專利名稱：鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸制劑，確切地說是一種鹽酸曲美他嗪 的緩控釋微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸曲美他嗪通過維持氧不足或局部缺血環(huán)境下細(xì)胞的能量代謝，阻止細(xì)胞內(nèi) ATP水平的下降，從而保證離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn) 定。目前鹽酸曲美他嗪已在臨床上廣泛用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療，以及眩暈和耳鳴的 輔助性對(duì)癥治療，具有療效顯著、可與其他藥物合用、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。市售的鹽酸曲美他嗪原料、片劑(20mg，商品名萬爽力、冠脈舒)藥物，經(jīng)口服后迅 速吸收，不到池即達(dá)到血漿峰值，消除半衰期大約是他，每天需服用至少3次，故體內(nèi)的血 藥濃度很容易出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象，這樣不但有效血藥濃度維持時(shí)間短，患者依從性差。尤其 是晚上服藥，到早上時(shí)間間隔長(zhǎng)，清晨時(shí)血藥濃度很低，因而藥效不能平穩(wěn)發(fā)揮。目前國(guó)內(nèi) 外已有日服2次的鹽酸曲美他嗪緩釋片上市。按照緩釋制劑要求，其給藥間隔時(shí)間較普通制劑應(yīng)有所延長(zhǎng)。通常情況下，延長(zhǎng)給 藥間隔可通過如下兩個(gè)途徑來解決。其一是通過修改藥物的分子結(jié)構(gòu)、降低藥物的消除速 度；其二是通過減小藥物從制劑中的釋放速度以減小藥物的吸收速度常數(shù)辦。這兩 種途徑均可顯著減小多劑量給藥中血藥濃度的波動(dòng)。但利用減小吸收速度延遲釋放將會(huì) 受到某些生理因素的制約，如在吸收部位的滯留時(shí)間，藥物在胃腸道的有效吸收時(shí)間約為 9-12h。如果吸收速度太慢，則一些藥物不能被完全吸收。如果某些藥物半衰期為他或者 更短，則設(shè)計(jì)24h給藥一次的制劑將是十分困難的。專利號(hào)為ZL95103558.4的中國(guó)發(fā)明專利，提供了一種口服延緩釋放的曲美他嗪 藥物組合物，為包有控釋膜的片或小顆粒。該組合物累計(jì)釋放，他只釋出了不到80%的藥 物，發(fā)明人的目的是每日單劑量服用，但是曲美他嗪T1/2僅為他，而且藥物在胃腸道的有效 吸收時(shí)間只有9-12h，所以說設(shè)計(jì)藥物持續(xù)釋放16h以上是無意義的。并且該工藝采用擠出 或球化技術(shù)，其中擠出工藝得到的微丸均勻度不一，真球度不高；而球化技術(shù)采用空白丸芯 噴灑含藥溶液的形式，采用該方式上藥容易造成藥物析晶，易出現(xiàn)毛刺，載藥量小，圓整度 不好，釋放度不好控制。專利號(hào)為ZL200610166205. 2的中國(guó)發(fā)明專利，公開了一種曲美他嗪緩釋微丸的 制備，該專利利用了很好的緩釋包衣材料，并且將釋放時(shí)間控制在8小時(shí)，這樣曲美他嗪藥 物濃度維持在一定的濃度水平，既提高了藥物的利用率，又降低了藥物對(duì)機(jī)體的毒副作用。 但是在制作工藝中仍有些不足之處一是使用擠出滾圓法制備微丸，該方法制備的顆粒會(huì) 出現(xiàn)大小不一現(xiàn)象，圓整度差；二是膠囊中含有速釋與緩釋兩種微丸，由于它們?cè)诙衙芏燃?體積大小存在差異。導(dǎo)致藥物含量均勻度不同，故服用后不易控制血藥濃度，不能達(dá)到預(yù)期 療效；三是該工藝操作時(shí)間長(zhǎng)、程序復(fù)雜、成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，是提供一種鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸，制備的微丸 大小均勻、真球度高、流動(dòng)性好，易于處理，緩控釋度好；制備微丸時(shí)批次間的差異性小，微 丸制備及包衣過程的重現(xiàn)性較好；個(gè)別微丸在制備上的缺陷不至于對(duì)整體制劑的釋藥行 為產(chǎn)生嚴(yán)重影響；在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性??；基本不受胃排空因素影 響，藥物的體內(nèi)吸收速度均勻且個(gè)體間生物利用度差異較小；微丸含藥百分率5— 40%;微 丸即使改變劑型如壓制成片也不會(huì)受到影響。本發(fā)明的另外一個(gè)目的，是提供上述微丸的制備方法，該方法工序簡(jiǎn)單，設(shè)備簡(jiǎn) 單，成本低廉，易于操作，且可以在一個(gè)密閉系統(tǒng)內(nèi)完成起母、上藥和上緩釋層等全過程，從 而提高生產(chǎn)效率。本發(fā)明要解決上述的技術(shù)問題，是通過以下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
一種鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸，丸徑為480— 1700um，微丸狀結(jié)構(gòu)由里至外包括空白 丸芯、鹽酸曲美他嗪藥物層、緩控釋包衣層，它們的重量份數(shù)關(guān)系為空白丸芯52-270份、鹽 酸曲美他嗪藥物20— 40份、緩控釋包衣層5. 5—120份；
制成所述空白丸芯有效成分的原料包括稀釋劑、粘合劑與潤(rùn)濕劑，其中所述稀釋劑重 量份數(shù)為50—240份，選自淀粉、蔗糖、微晶纖維素中的一種或至少兩種的混合物；
制成所述包衣層有效成分的原料包括阻滯劑、增塑劑與潤(rùn)濕劑，其中所述阻滯劑為乙 基纖維素或丙烯酸樹脂中的一種，它們的重量份數(shù)分別為6—60份、8—90份；所述增塑劑 選自癸二酸二丁酯、甘油三酯或檸檬酸三乙酯中的一種，用量為阻滯劑重量的1(Γ20% ； 所述粘合劑為羥丙甲基纖維素或聚維酮中的一種，重量份數(shù)分別為2 —15份、6 — 30
份；
所述潤(rùn)濕劑為95%乙醇，其重量份數(shù)為200—3000份。以上為本發(fā)明微丸產(chǎn)品的基本結(jié)構(gòu)與配方組成，其中的稀釋劑用于調(diào)和成藥中的 藥物含量，作為藥品輔料；所述粘合劑的使用利于稀釋劑成丸，也用于藥物成分與空白丸芯 間的結(jié)合；潤(rùn)濕劑的作用是作為溶劑用于溶解粘合劑、阻滯劑、增塑劑；阻滯劑的作用是阻 止藥物釋放，控制其釋放速度；增塑劑的作用是降低產(chǎn)品脆度，防止因受力與受熱發(fā)生崩 裂。本發(fā)明的配方及結(jié)構(gòu)科學(xué)合理，微丸大小均勻、真球度高、流動(dòng)性好，易于處理，緩控釋 度好；在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性?。换静皇芪概趴找蛩赜绊?，藥物的 體內(nèi)吸收速度均勻且個(gè)體間生物利用度差異較小；微丸含藥百分率高。本發(fā)明還提供了上述緩控釋微丸的制備方法，其基本步驟包括
①空白丸芯的制備制備丸徑400—800 μ m的空白丸芯；
②制備含藥微丸于空白丸芯上噴粘合劑與潤(rùn)濕劑的混合液至空白丸芯表面濕潤(rùn)，將 藥物均勻地粘附于空白丸芯外表面，制得含藥微丸；
③包衣制備目的產(chǎn)品于含藥微丸外包覆緩控釋材料，制得目標(biāo)微丸產(chǎn)品。作為本發(fā)明制備方法的一種限定，步驟①空白丸芯的制備，具體操作按照以下步 驟順序進(jìn)行
(11) 一級(jí)空白丸芯的制備
造粒取100目以上細(xì)度的粉狀稀釋劑，放于離心包衣造粒機(jī)轉(zhuǎn)盤上，啟動(dòng)設(shè)備，主機(jī) 轉(zhuǎn)速150— 250rpm，鼓風(fēng)流量6 — 20L/min，噴氣流量6 — 20L/min，噴氣壓0. IMPa,霧化狀態(tài)后噴入粘合劑與潤(rùn)濕劑的混合液，制得丸狀物；造粒過程應(yīng)合理掌握造粒時(shí)間，以防止丸粒 過大；
過篩過篩所得丸徑為400—800 μ m的丸狀物，可直接作為一級(jí)空白丸芯，備用；
(12)多級(jí)空白丸芯的制備
二級(jí)空白丸芯的制備過篩所得丸徑小于400 μ m的丸狀物作為一級(jí)母丸，放于離心 包衣造粒機(jī)轉(zhuǎn)盤上，剩余的稀釋劑放入供粉裝置；啟動(dòng)離心包衣造粒機(jī)，主機(jī)轉(zhuǎn)速150— 250rpm,鼓風(fēng)流量0 — 5L/min，噴氣流量6 — 8L/min，噴氣壓0. IMPa,霧化狀態(tài)后噴入粘合 劑與潤(rùn)濕劑的混合液，至一級(jí)母丸表面濕潤(rùn)后開啟供粉裝置供粉，使一級(jí)母丸不斷長(zhǎng)大，篩 取丸徑為400—800 μ m的丸狀物作為二級(jí)空白丸芯，備用；
三級(jí)空白丸芯的制備過篩所得丸徑小于400 μ m的丸狀物作為二級(jí)母丸，放于離心包 衣造粒機(jī)轉(zhuǎn)盤上，啟動(dòng)離心包衣造粒機(jī)，主機(jī)轉(zhuǎn)速150— 250rpm，鼓風(fēng)流量0 — 5L/min，噴氣 流量6 — 8L/min，噴氣壓0. IMPa,霧化狀態(tài)后噴入粘合劑與潤(rùn)濕劑的混合液，至二級(jí)母丸表 面濕潤(rùn)后開啟供粉裝置供粉，使二級(jí)母丸不斷長(zhǎng)大，篩取丸徑400—800 μ m的丸狀物作為 三級(jí)空白丸芯，備用；
四級(jí)空白丸的制備過篩所得丸徑小于400 μ m的丸狀物作為三級(jí)母丸，離心包衣造粒 機(jī)轉(zhuǎn)盤上，啟動(dòng)離心包衣造粒機(jī)，主機(jī)轉(zhuǎn)速150— 250rpm，鼓風(fēng)流量0 — 5L/min，噴氣流量 6—8L/min,噴氣壓0. IMPa,霧化狀態(tài)后噴入粘合劑與潤(rùn)濕劑的混合液，至三級(jí)母丸表面濕 潤(rùn)后開啟供粉裝置供粉，使三級(jí)母丸不斷長(zhǎng)大，篩取丸徑為400—800 μ m的丸狀物作為四 級(jí)空白丸芯，備用；
重復(fù)上述操作，直至所有稀釋劑都制備為丸徑400—800 μ m的空白丸芯。作為本發(fā)明制備方法的另一種限定，所述步驟②制備含藥微丸，具體操作按照以 下步驟順序進(jìn)行
(21)噴粘合劑
將空白丸芯置于離心包衣造粒機(jī)中，將鹽酸曲美他嗪放入供粉裝置中，啟動(dòng)離心包 衣造粒機(jī)，主機(jī)轉(zhuǎn)速200— 280rpm，鼓風(fēng)流量0 — 5L/min，噴氣流量6 — 8L/min，噴氣壓力 0. IMPa，霧化狀態(tài)后噴入粘合劑與潤(rùn)濕劑的混合液，至空白丸芯表面濕潤(rùn)；然后，
(22)上藥
開啟供粉裝置進(jìn)行供粉，等供粉完畢，干燥至含水量2— 3%，取出，篩取450—1000 μ m 的上藥后微丸，即為含藥微丸。本發(fā)明的制備方法還有一種限定，所述步驟③包衣制備目標(biāo)產(chǎn)品，具體操作按照 以下步驟順序進(jìn)行
(31)制備包衣液
將阻滯劑、增塑劑用潤(rùn)濕劑浸泡溶解，靜置10 — 12h，攪拌均勻，得到均勻穩(wěn)定的包衣
液；
(32)包衣
將含藥微丸置于離心包衣造粒機(jī)內(nèi)，主機(jī)轉(zhuǎn)速200— 300rpm，鼓風(fēng)流量10 — 20L/Min， 噴氣流量6 — 8L/min，噴氣壓力0. 1—0. 2MPa，進(jìn)風(fēng)溫度40— 50°C，霧化壓力為0· ΙΟ. 2MPa ；啟動(dòng)噴槍，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速為10—20rpm，噴入包衣液至完，得包衣后含藥微丸；注包衣時(shí)及時(shí)撒入滑石粉以去除靜電，防止粘連； (33)干燥
50—60°C條件下干燥10—15min，取出包衣后含藥微丸；于50°C，在干燥盤中硫化22— Mh，篩取粒度為480—1700 μ m的丸狀物即為目標(biāo)產(chǎn)品——鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸。本發(fā)明可用于制備藥物鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸，進(jìn)一步地可用于制備微丸膠 囊、片劑與顆粒劑。由于采用了上述的技術(shù)方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，所取得的技術(shù)進(jìn)步在于 ⑴離心造粒法制備出的微丸大小均勻、真球度高、流動(dòng)性好，易于處理；
⑵用該機(jī)制備微丸時(shí)，批次間的差異性小，微丸制備及包衣過程的重現(xiàn)性較好； ⑶微丸屬于多劑量劑型，生產(chǎn)過程中個(gè)別微丸在制備上的缺陷不至于對(duì)整體制劑的釋 藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響；
⑷在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性??；
ω基本不受胃排空因素影響，藥物的體內(nèi)吸收速度均勻且個(gè)體間生物利用度差異較
(6)微丸由緩釋層包裹，即使改變劑型如壓制成片也不會(huì)受到影響；
(7)離心制粒法可以在一個(gè)密閉系統(tǒng)內(nèi)完成起母、上藥和上緩釋層等全過程，從而提高
生產(chǎn)效率。本發(fā)明下面將結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1-權(quán)利要求
1.一種鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸，其特征在于該緩控釋微丸丸徑為480—1700um， 微丸狀結(jié)構(gòu)由里至外包括空白丸芯、鹽酸曲美他嗪藥物層、緩控釋包衣層，它們的重量份數(shù) 關(guān)系為空白丸芯52-270份、鹽酸曲美他嗪藥物20—40份、緩控釋包衣層5. 5-120份；制成所述空白丸芯有效成分的原料包括稀釋劑、粘合劑與潤(rùn)濕劑，其中所述稀釋劑重 量份數(shù)為50—240份，選自淀粉、蔗糖、微晶纖維素中的一種，或至少兩種的混合物；制成所述包衣層有效成分的原料包括阻滯劑、增塑劑與潤(rùn)濕劑，其中所述阻滯劑為乙 基纖維素或丙烯酸樹脂中的一種，它們的重量份數(shù)分別為6—60份、8—90份；所述增塑劑 選自癸二酸二丁酯、甘油三酯或檸檬酸三乙酯中的一種，用量為阻滯劑重量的10-20% ；所述粘合劑為羥丙甲基纖維素或聚維酮中的一種，所用重量份數(shù)分別為2—15份、6— 30份；所述潤(rùn)濕劑為95%乙醇，其重量份數(shù)為200—3000份。
2.一種如權(quán)利要求1所述的鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸的制備方法，其特征在于所 述制備方法按照以下步驟順序進(jìn)行①空白丸芯的制備制備丸徑400—800 μ m的空白丸芯；②制備含藥微丸于空白丸芯上噴粘合劑與潤(rùn)濕劑的混合液至空白丸芯表面濕潤(rùn)，將 藥物均勻地粘附于空白丸芯外表面，制得含藥微丸；③包衣制備目的產(chǎn)品于含藥微丸外包覆緩控釋材料，制得目標(biāo)微丸產(chǎn)品。
3.根據(jù)權(quán)利2所述的鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸的制備方法，其特征在于所述步驟 ①空白丸芯的制備，具體操作按照以下步驟順序進(jìn)行(11)一級(jí)空白丸芯的制備造粒取100目以上細(xì)度的粉狀稀釋劑，放于離心包衣造粒機(jī)轉(zhuǎn)盤上，啟動(dòng)設(shè)備，主機(jī) 轉(zhuǎn)速150— 250rpm，鼓風(fēng)流量6 — 20L/min，噴氣流量6 — 20L/min，噴氣壓0. IMPa,霧化狀態(tài) 后噴入粘合劑與潤(rùn)濕劑的混合液，制得丸狀物；過篩過篩所得丸徑為400—800 μ m的丸狀物，可直接作為一級(jí)空白丸芯，備用；(12)多級(jí)空白丸芯的制備二級(jí)空白丸芯的制備過篩所得丸徑小于400 μ m的丸狀物作為一級(jí)母丸，放于離心 包衣造粒機(jī)轉(zhuǎn)盤上，剩余的稀釋劑放入供粉裝置；啟動(dòng)離心包衣造粒機(jī)，主機(jī)轉(zhuǎn)速150— 250rpm，鼓風(fēng)流量0 — 5L/min，噴氣流量6—8L/min，噴氣壓0. IMPa,霧化狀態(tài)后噴入粘合劑 與潤(rùn)濕劑的混合液，至一級(jí)母丸表面濕潤(rùn)后開啟供粉裝置供粉，使一級(jí)母丸不斷長(zhǎng)大，篩取 丸徑為400—800 μ m的丸狀物作為二級(jí)空白丸芯，備用；三級(jí)空白丸芯的制備過篩所得丸徑小于400 μ m的丸狀物作為二級(jí)母丸，放于離心包 衣造粒機(jī)轉(zhuǎn)盤上，啟動(dòng)離心包衣造粒機(jī)，主機(jī)轉(zhuǎn)速150— 250rpm，鼓風(fēng)流量0 — 5L/min，噴氣 流量6 — 8L/min，噴氣壓0. IMPa,霧化狀態(tài)后噴入粘合劑與潤(rùn)濕劑的混合液，至二級(jí)母丸表 面濕潤(rùn)后開啟供粉裝置供粉，使二級(jí)母丸不斷長(zhǎng)大，篩取丸徑為400—800 μ m的丸狀物作 為三級(jí)空白丸芯，備用；四級(jí)空白丸的制備過篩所得丸徑小于400 μ m的丸狀物作為三級(jí)母丸，放于離心包衣 造粒機(jī)轉(zhuǎn)盤上，啟動(dòng)離心包衣造粒機(jī)，主機(jī)轉(zhuǎn)速150— 250rpm，鼓風(fēng)流量0 — 5L/min，噴氣流 量6 — 8L/min，噴氣壓0. IMPa,霧化狀態(tài)后噴入粘合劑與潤(rùn)濕劑的混合液，至三級(jí)母丸表面 濕潤(rùn)后開啟供粉裝置供粉，使三級(jí)母丸不斷長(zhǎng)大，篩取丸徑為400—800 μ m的丸狀物作為四級(jí)空白丸芯，備用；重復(fù)上述操作，直至所有稀釋劑都制備為丸徑400—800 μ m的空白丸芯。
4.根據(jù)權(quán)利2所述的鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸的制備方法，其特征在于所述步驟②制備含藥微丸，具體操作按照以下步驟順序進(jìn)行(21)噴粘合劑將空白丸芯置于離心包衣造粒機(jī)中，將鹽酸曲美他嗪放入供粉裝置中，啟動(dòng)離心包 衣造粒機(jī)，主機(jī)轉(zhuǎn)速200— 280rpm，鼓風(fēng)流量0 — 5L/min，噴氣流量6 — 8L/min，噴氣壓力 0. IMPa，霧化狀態(tài)后噴入粘合劑與潤(rùn)濕劑的混合液，至空白丸芯表面濕潤(rùn)；然后，(22)上藥開啟供粉裝置進(jìn)行供粉，等供粉完畢，干燥至含水量2— 3%，取出，篩取450—1000 μ m 的上藥后微丸，即為含藥微丸。
5.根據(jù)權(quán)利2所述的鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸的制備方法，其特征在于所述步驟③包衣制備目標(biāo)產(chǎn)品，具體操作按照以下步驟順序進(jìn)行(31)制備包衣液將阻滯劑、增塑劑用潤(rùn)濕劑浸泡溶解，靜置10 — 12h，攪拌均勻，得到均勻穩(wěn)定的包衣液；(32)包衣將含藥微丸置于離心包衣造粒機(jī)內(nèi)，主機(jī)轉(zhuǎn)速200— 300rpm，鼓風(fēng)流量10 — 20L/min， 噴氣流量6 — 8L/min，噴氣壓力0. 1—0. 2MPa，進(jìn)風(fēng)溫度為40— 50°C，霧化壓力為0. ΙΟ. 2MPa ；啟動(dòng)噴槍，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速為10—20rpm，噴入包衣液至完，得包衣后含藥微丸； 注包衣時(shí)及時(shí)撒入滑石粉以去除靜電，防止粘連；(33)干燥50—60°C條件下干燥10—15min，取出包衣后含藥微丸，于50°C，在干燥盤中硫化22— Μι，篩取粒度為480—1700 μ m的丸狀物，即為目標(biāo)產(chǎn)品——鹽酸曲美他嗪緩的控釋微丸。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或6所述的鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸的制備方法，其特征在于 所述制備方法還于步驟③包衣制備目標(biāo)產(chǎn)品后設(shè)有制劑步驟，即④制劑將步驟③所得目標(biāo)產(chǎn)品鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸，制成膠囊劑、顆粒劑或片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸及其制備方法。該緩控釋微丸結(jié)構(gòu)上由里至外包括空白丸芯、鹽酸曲美他嗪藥物層、緩控釋包衣層；其制備方法是通過離心包衣造粒機(jī)制得空白丸芯，置之于離心包衣造粒機(jī)中處于運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的同時(shí)，以噴槍對(duì)其噴射粘合劑與潤(rùn)濕劑的混合液至空白丸芯濕潤(rùn)，通過供粉裝置將鹽酸曲美他嗪原料均勻地撒在潤(rùn)濕后的空白丸芯上，得含藥微丸，然后在含藥微丸外進(jìn)行緩控釋包衣即得。本發(fā)明適于制備藥物鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸，其制備工藝簡(jiǎn)單，制得的微丸產(chǎn)品結(jié)構(gòu)科學(xué)合理，粒度均勻，釋放度好。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102133195SQ20111006430
公開日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月17日
發(fā)明者姜建國(guó), 王國(guó)振, 王翠敏, 程彥發(fā), 陳品英 申請(qǐng)人:王國(guó)棟