專利名稱：：鹽酸曲美他嗪分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別是涉及一種鹽酸曲美他嗪分散片及其制備方法。鹽酸曲美他嗪(TrimetazidineDihydrochloride)是一種抗心絞痛藥物，化學(xué)名稱1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式鹽酸曲美他嗪由法國(guó)施維雅公司開發(fā)，1968年由日本Kyoto制藥公司在日本首先上市，商品名為Vastarel、迄今，已在90多個(gè)國(guó)家廣泛使用。鹽酸曲美他嗪具有對(duì)抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，能降低血管阻力，增加冠脈及循環(huán)血流量，促進(jìn)心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生。同時(shí)，能降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧的供需平衡。亦能增加患者對(duì)強(qiáng)心甙的耐受性。目前用于心絞痛、缺血性心肌病等的治療中，具有臨床療效顯著、可與其他藥物合用、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)鹽酸曲美他嗪制劑皆為普通片劑，但心絞痛常發(fā)病突然，患者急性發(fā)病時(shí)有可能會(huì)吞服藥物困難，因此需要研發(fā)易于服用、可通過咀嚼、含吮或用水分散成均勻的口感良好的混懸液服用，尤其是適合吞服困難患者或者特殊環(huán)境下患者服用的鹽酸曲美他嗪藥物。
背景技術(shù)：
：.2HC
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種治療心絞痛的藥物鹽酸曲美他嗪分散片。本發(fā)明還要提供該治療心絞痛的藥物鹽酸曲美他嗪分散片的制備方法。一種鹽酸曲美他嗪分散片，包括鹽酸曲美他嗪與藥學(xué)其他可接受的其他輔料混合制成，其可允許的重量百分比為鹽酸曲美他嗪1%-15%填充劑/稀釋劑60%-85%崩解劑10%-20%矯味劑1%-5%潤(rùn)滑劑0.2%-2%。一種鹽酸曲美他嗪分散片，其特征是由下述重量百分比組份組成鹽酸曲美他嗪10%-15。/:填充劑/稀釋劑65%-75%崩解劑12%-18%矯味劑1%-5%潤(rùn)滑劑0.2%-2%。其中填充劑/稀釋劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、磷酸氫f丐、乳糖、糊精或者甘露醇的一種或幾種；崩解劑為內(nèi)加或者外加羥丙纖維素(L-HPC)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CC-Na)，交聯(lián)聚維酮(PVPP)的一種或幾種；矯味劑為甜菊素、阿斯帕坦、枸櫞酸、蘋果酸、食用香精的一種或幾種；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、氫化植物油的一種或幾種。上述鹽酸曲美他嗪分散片的制備方法，其特征采用如下步驟制備將鹽酸曲美他嗪過100目篩，其余輔料過80目篩，取配方量的鹽酸曲美他嗪與填充劑、矯味劑和內(nèi)加部分的崩解劑充分混合均勻；用2%(w/v)羥丙甲纖維素的乙醇溶液濕法制粒，過24目篩制得濕顆粒，烘干，制得干顆粒；將干顆粒以24目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑和外加部分的崩解劑，混合均勻，壓片，得鹽酸曲美他嗪分散片。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明所述的鹽酸曲美他嗪分散片是一種新劑型，既具有普通片劑的生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，便于包裝、儲(chǔ)存及運(yùn)輸和攜帶等優(yōu)點(diǎn)，又有口服液和顆粒劑的服用方便的長(zhǎng)處。鹽酸曲美他嗪分散片崩解迅速，可吞服、咀嚼含吮或用水分散成均勻的口感良好的混懸液服用，尤其適合老人兒童及吞服困難者或者特殊環(huán)境下的患者服用。而且本發(fā)明口服分散片達(dá)峰時(shí)間較普通片劑明顯提前，充分顯示分散片起效迅速的特點(diǎn)，生物利用度提高。具體實(shí)施方式-通過下面給出的本發(fā)明的實(shí)施例可以進(jìn)一步了解本發(fā)明，但本發(fā)明并不受實(shí)施例的限實(shí)施例l:鹽酸曲美他嗪分散片鹽酸曲美他嗪微晶纖維素預(yù)膠化淀粉羥丙纖維素(內(nèi)加)甜菊素<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備工藝將鹽酸曲美他嗪原料過100目篩，其余輔料過80目篩，取配方量的鹽酸曲美他嗪與填充劑微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉、矯味劑甜菊素和內(nèi)加部分的崩解劑羥丙纖維素充分混合均勻；用2%羥丙甲纖維素乙醇(50%)溶液濕法制粒，過24目篩制得濕顆粒，烘干，制得干顆粒；將干顆粒以24目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂和外加部分的崩解劑交聯(lián)聚維酮，混合均勻，壓片，得鹽酸曲美他嗪分散片。實(shí)施例2:鹽酸曲美他嗪分散片鹽酸曲美他嗪微晶纖維素20gU5g淀粉30g羥丙纖維素(內(nèi)加)15g阿斯帕坦2.0g2。/。(w/v)羥丙甲纖維素溶液(以50%乙醇配制)適量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(外加)15g硬脂酸鎂2g共制成鹽酸曲美他嗪分散片1000片將鹽酸曲美他嗪原料過100目篩，其余輔料過80目篩，采用濕法制粒，壓制成分散片，具體制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例3:鹽酸曲美他嗪分散片鹽酸曲美他嗪20g微晶纖維素100g乳糖35g羥丙纖維素(內(nèi)加)12g甜菊素000000006.0g2。/。(w/v)羥丙甲纖維素溶液(以50%乙醇配制)適量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(外加)15g硬脂酸鎂1.5g共制成鹽酸曲美他嗪分散片1000片將鹽酸曲美他嗪原料過IOO目篩，其余輔料過80目篩，采用濕法制粒，壓制成分散片，具體制備工藝同實(shí)施例1實(shí)施例4:鹽酸曲美他嗪分散片鹽酸曲美他嗪3g微晶纖維素100g磷酸氫鈣50g交聯(lián)聚維酮(內(nèi)加)15g甜菊素6.0g2y。(w/v)羥丙甲纖維素溶液(以50%乙醇配制)適量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(外加)15g十二垸基硫酸鈉1.5g共制成鹽酸曲美他嗪分散片1000片將鹽酸曲美他嗪原料過100目篩，其余輔料過80目篩，采用濕法制粒，壓制成分散片,具體制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例5:鹽酸曲美他嗪分散片鹽酸曲美他嗪3g糊精120g淀粉30g羥丙纖維素(內(nèi)加)15g阿斯帕坦6.0g2。/。(w/v)羥丙甲纖維素溶液(以50%乙醇配制)適量交聯(lián)聚維酮(外加)15g微粉硅膠2g滑石粉lg共制成鹽酸曲美他嗪分散片1000片將鹽酸曲美他嗪原料過100目篩，其余輔料過80目篩，采用濕法制粒，壓制成分散片，具體制備工藝同實(shí)施例1。下面通過分散均勻性試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)說明本發(fā)明的有益效果:1、分散均勻性試驗(yàn)試驗(yàn)條件分別取實(shí)施例1-5中的鹽酸曲美他嗪分散片2片，按照分散均勻性檢查法(中國(guó)藥典2005版二部附錄IA)在2(TC土rC的100ml水中，輕輕振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并能通過2號(hào)篩，試驗(yàn)結(jié)果見表l。結(jié)果表明各實(shí)施例均符合中國(guó)藥典(2005年版二部附錄IA)中對(duì)于分散片的分散均勻性要求。表1分散均勻性試驗(yàn)結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>2、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)20名健康男性受試者，采用單盲、單劑量、隨機(jī)、2x2交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。受試者按隨機(jī)原則分成2組，兩周期交叉的間隔為l周。分別于清晨口服鹽酸曲美他嗪分散片或鹽酸曲美他嗪普通片20mg，分別于服藥后24h內(nèi)多點(diǎn)抽取靜脈血，用高效液相色譜法測(cè)定血槳中曲美他嗪的濃度。受試制劑和參比制劑的血漿藥物濃度經(jīng)DAS程序處理，用非房室模型估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果健康志愿者單劑量口服鹽酸曲美他嗪普通片后，在2.2h左右約達(dá)到50士8ugL—1的濃度，而口服分散片后的達(dá)峰時(shí)間縮短到1.4h，較普通片劑明顯提前，充分顯示分散片起效迅速的特點(diǎn)，見表2。同時(shí)2種制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax,AUC024經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析及雙單側(cè)t檢驗(yàn)，并計(jì)算90%置信區(qū)間后，表明2種制劑符合生物等效。表2主要藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求1.一種鹽酸曲美他嗪分散片，其特征由下述重量百分比組份組成鹽酸曲美他嗪1％-15％填充劑/稀釋劑60％-85％崩解劑10％-20％矯味劑1％-5％潤(rùn)滑劑0.2％-2％。2、根據(jù)權(quán)利要求l鹽酸曲美他嗪分散片，其特征是由下述重量百分比組份組成鹽酸曲美他嗪10%-15%填充劑/稀釋劑65%-75%崩解劑12%-18%矯味劑1%-5%潤(rùn)滑劑0.2%-2%。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸曲美他嗪分散片，其特征是填充劑/稀釋劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、乳糖、糊精或者甘露醇的一種或幾種。4、根據(jù)權(quán)利要求]或2所述的鹽酸曲美他嗪分散片，其特征是崩解劑為羥丙纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮的一種或幾種。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸曲美他嗪分散片，其特征是矯味劑為甜菊素、阿斯帕坦、枸櫞酸、蘋果酸、食用香精的一種或幾種。6、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸曲美他嗪分散片，其特征是潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠、氫化植物油的一種或幾種。7、一種權(quán)利要求1或2所述的鹽酸曲美他嗪分散片的制備方法，其特征包括如下步驟(1)將鹽酸曲美他嗪過100目篩，其余輔料過80目篩，取配方量的鹽酸曲美他嗪與填充劑、矯味劑和內(nèi)加部分的崩解劑充分混合均勻；(2)用2%羥丙甲纖維素的乙醇溶液濕法制粒，過24目篩制得濕顆粒，烘干，制得干顆粒；(3)將干顆粒以24目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑和外加部分的崩解劑，混合均勻，壓片，得鹽酸曲美他嗪分散片。全文摘要本發(fā)明涉及一種鹽酸曲美他嗪分散片及其制備方法，本發(fā)明分散片崩解迅速，可吞服、咀嚼含吮或用水分散成均勻的口感良好的混懸液服用，尤其適合老人及吞服困難者或者特殊環(huán)境下的患者服用，增加了患者的順應(yīng)性。而且本發(fā)明口服分散片達(dá)峰時(shí)間較普通片劑明顯提前，充分顯示本發(fā)明起效迅速的特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61P9/10GK101283992SQ200810123669公開日2008年10月15日申請(qǐng)日期2008年5月29日優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日發(fā)明者周自桂,成徐,瑞景,勇秦,胡傳良,春金申請(qǐng)人:胡傳良