專利名稱：曲美他嗪緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說它設(shè)計口服給藥曲美他嗪或其鹽的能夠長時間釋放的緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
曲美他嗪為1- ，3，4_三甲氧基芐基)哌嗪，是一種通過維持氧不足或局部缺血環(huán)境下細(xì)胞的能量代謝，從而避免細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)水平降低的物質(zhì)。這樣就確保了離子泵的功能和鈉-鉀通過膜的流動及保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。曲美他嗪鹽中主要是二鹽酸鹽，該鹽用于心絞痛危險期的預(yù)防性治療，脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜的損傷和用于血管根源的眩暈(美尼爾眩暈，耳鳴)的治療。曲美他嗪二鹽酸鹽，一直以40-60毫克/天的劑量經(jīng)口服用藥。目前市場的口服劑型都是速釋型的。曲美他嗪二鹽酸鹽被人體快速吸收并消除，其血漿半衰期不到6小時。為了確保足夠的藥物血漿濃度，必須每天服用2-3次，在治療期間最常需要的給藥方案每天3 次，每次1片。每天多次服用藥物病人有忘記的危險。另外由于吸收快和近6小時的半衰期，這種速釋的劑型導(dǎo)致服用后短時間內(nèi)達(dá)到很高血漿峰濃度，而在下次服藥時的血藥濃度又很低，大家都知道，重要的是整個M小時的期間保持有效的心肌保護(hù)，尤其是局部缺血最嚴(yán)重的清晨。由于速釋劑型不能達(dá)到全天完全的覆蓋，本申請人開發(fā)了一種能夠全天 M小時覆蓋的長時間釋放的劑型，確保在兩次服藥期間足夠的血濃度同時保持每次服藥后高的血漿峰值，以保持曲美他嗪的療效。專利CN95103558. 4提供了一種口服延緩釋放的曲美他嗪藥物組合物，其為包有乙基纖維素和聚甲基丙烯酸聚合物控釋膜的片和小顆粒。其增塑劑為乙酰基檸檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯，其小顆粒的制備工藝采用了擠出法制備工藝。專利200610166205. 2曲美他嗪緩釋微丸及其制備方法，微丸采用離心造粒法或擠出滾圓法，包衣材料采用 Kollicoat SR 30D 或 Eudragit NE 30D。Kollicoat SR 30D 為聚醋酸乙烯酯(PVA)的水分散體，其由27% PVA,2. 7%的聚維酮(PVPK30)和十二烷基硫酸鈉組成的，其中PVPK30為水溶性材料；Eudragit NE 30D為丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，為中等滲透性的包衣材料；用這兩種包衣材料對在水中的溶解度大于IOOOmg/ ml的曲美他嗪二鹽酸鹽包衣控制其釋放，其包衣量比較大，包衣周期比較長，在實際應(yīng)用中不經(jīng)濟(jì)，不是理想的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸曲美他嗪緩釋膠囊及其制備方法，該緩釋膠囊具有較好的緩釋功能，在體外試驗中能有效維持12小時，該藥緩慢釋放維持較平穩(wěn)的血藥濃度和更長的釋放時間，具有毒副作用小和使用方便等優(yōu)點。本發(fā)明提供的鹽酸曲美他嗪緩釋制劑，由活性成分鹽酸曲美他嗪和具有緩釋作用的相關(guān)輔料組成。該制劑為12小時緩釋，在1小時釋放不低于40%，在2小時的累積釋放量為55 80% ；6小時的累積釋放量不少為80%，最優(yōu)釋放量不少為90%。本發(fā)明通過如下技術(shù)方案實施曲美他嗪5%-50%起緩釋作用的輔料5%-30%其他輔料45%-85%本發(fā)明所指的曲美他嗪緩釋膠囊為膜控型制劑主要指膠囊內(nèi)容物為膜控型小丸而起到緩釋作用。起緩釋作用的輔料有纖維素酯類、纖維素醚類、纖維素醚的酯類、聚乳酸、聚丙烯酸樹脂以及天然藥用高分子材料。其中所述的纖維素酯類為醋酸纖維素或醋酸纖維素丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚類的脂類為羥丙基甲基纖維素鈦酸酯；所述聚丙烯酸樹脂類材料為Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、 Eudragit L、EUdragitS中的一種或幾種。優(yōu)選聚丙烯酸樹脂，聚丙烯酸樹脂可以是其水分散體、其有機(jī)溶液和其他形式。常用的包衣方法有包衣鍋滾轉(zhuǎn)包衣發(fā)、空氣懸浮流化床包衣法、壓制包衣法及輻射交聯(lián)包衣法。本發(fā)明的曲美他嗪緩釋膠囊所需的其他輔料包括粘合劑、稀釋劑、抗粘劑、增塑劑；其稀釋劑采用微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇或糊精中的一種或幾種；增塑劑采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、檸檬酸三定制、三醋酸甘油酯、精制椰子油、油酸中的一種或幾種的混合物；粘合劑采用水，和/或羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿及50% -90%的乙醇溶液中的一種；抗粘劑采用硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠的一種或幾種。本發(fā)明采用3步法制備緩釋膠囊，第一步在蔗糖淀粉或微晶纖維素小丸用活性成分的水溶液包衣，該溶液中可含有粘合劑，該包衣可在包衣鍋或流化床裝置中進(jìn)行。第二步將第一步得到的含活性成分的小丸在包衣鍋或流化床中用聚合物的有機(jī)溶液或水分散體進(jìn)行包衣，該溶液含有增塑劑和抗粘劑。第三步將包好的小丸放入膠囊中。本發(fā)明采用體外釋放度測定法(中國藥典2010版二部附錄》)第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄)(C第二法)的裝置測定本發(fā)明制劑的藥物釋放特征。本發(fā)明選擇了 PHl. 2、PH6. 8和水作為溶出介質(zhì)模擬體內(nèi)的胃腸道環(huán)境，以評價本制劑藥物釋放特征受胃腸PH值影響情況，得到溶出結(jié)果為
權(quán)利要求
1.一種曲美他嗪或其鹽緩釋膠囊，其特征在于由含有活性成分曲美他嗪的含藥小丸和控釋膜組成，該制劑按重量百分比包括下列組分曲美他嗪5% -50%起緩釋作用的輔料其他輔料45% -85%
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋膠囊，其中的曲美他嗪為二鹽酸鹽的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于此緩釋膠囊為膜控型小丸裝入膠囊獲得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋膠囊，其特征在于所述的膜控型小丸由內(nèi)至外組成為空白丸心、含藥層、封閉層、緩釋衣層。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于起緩釋作用的輔料有纖維素酯類、纖維素醚類、纖維素醚的酯類、聚乳酸、聚丙烯酸樹脂以及天然藥用高分子材料中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的緩釋膠囊，所述的纖維素酯類為醋酸纖維素或醋酸纖維素丁酸酯；所述纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素；所述纖維素醚類的脂類為羥丙基甲基纖維素鈦酸酯；所述聚丙烯酸樹脂類材料為Eudragit RL,Eudragit RS,Eudragit E,Eudragit L、 EudragitS中的一種或幾種。優(yōu)選聚丙烯酸樹脂類材料。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋膠囊，其特征在于所述的其他輔料包括粘合劑、稀釋劑、抗粘劑、增塑劑；其稀釋劑采用微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇或糊精中的一種或幾種；增塑劑采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、醋酸單甘油酯、檸檬酸三定制、三醋酸甘油酯、精制椰子油、油酸中的一種或幾種的混合物；粘合劑采用水，和/或羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿及 50% -90%的乙醇溶液中的一種；抗粘劑采用硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及曲美他嗪或其鹽的緩釋膠囊及其制備方法，其重量百分比為曲美他嗪5％-50％，起緩釋作用的輔料5％-30％，及其他輔料45％-85％。其特征在于(1)膠囊內(nèi)容物為小丸；(2)先制成含藥小丸，再制成緩釋制劑；(3)通過小丸所由包裹的控釋膜來控制藥物的釋放。
文檔編號A61P27/16GK102552217SQ201010596400
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月20日
發(fā)明者王浩, 董堅強(qiáng) 申請人:天津市凱文生物科技有限公司