專利名稱：吡唑并[3,4-d]嘧啶酮類化合物及其在制備磷酸二酯酶Ⅸ抑制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類磷酸二酯酶IX抑制劑(PDEIX hhibitors)，具體涉及一類新型的6位N-取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮類化合物及其在制備磷酸二酯酶IX抑制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
磷酸二酯酶是生物體中廣泛存在的一個超家族酶系，是細(xì)胞信號通路的重要組成部分，能選擇性地降解細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，從而發(fā)揮重要的生理作用。磷酸二酯酶IX是磷酸二酯酶家族的第九個成員，對cGMP有高度的親和性，能專一性的水解cGMP。在人體中廣泛分布，尤其是在結(jié)腸、腎、小腸、脾、腦中有高的表達(dá)。它的信使核糖核酸在腦部的前腦底部、嗅覺神經(jīng)的起點、海馬和小腦都有高度的表達(dá)，而這些區(qū)域又與行為、嗅覺、運動、和學(xué)習(xí)有關(guān)。已有研究表明，cGMP對人的認(rèn)知能力的提高起到重要的作用，而PDEIX又能高特異性的水解cGMP。這些特點都顯示PDEIX的表達(dá)與認(rèn)知、注意力、 記憶力和學(xué)習(xí)有關(guān)。目前的研究表明，選擇性磷酸二酯酶9抑制劑可以用于治療糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)、泌尿系統(tǒng)疾病、心血管疾病以及肥胖癥等多種疾病(W0 2010084438、WO 2003037899、W02009068617、WO 2011018495、WO 2008139293) 盡管目前已有作為老年性癡呆癥(AD)治療藥物的PDE9抑制劑進入III期臨床，但是這些抑制劑仍然存在諸多不足之處，如分子含有手形，需要不對稱合成，生物利用度低等。因此尋找具有高活性、高選擇性的PDEIX抑制劑仍然具有十分重要的意義。本發(fā)明是在國家863基金資助下，為設(shè)計合成一類新型的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的磷酸二酯酶IX抑制劑而進行的研究。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的是提供一類具有磷酸二酯酶IX抑制活性的吡唑并[3，4_d] 嘧啶酮類化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)如式(1)所示。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為具有磷酸二酯酶IX抑制活性的吡唑并[3，4_d]嘧啶酮類化合物，其結(jié)構(gòu)如式⑴
所示
式(3)其中R4為氫、甲基、甲氧基、3，4-亞甲二氧基、乙氧基或嗎啉基。優(yōu)選所述的具有磷酸二酯酶IX抑制活性的吡唑并[3，4_d]嘧啶酮類化合物的結(jié)
構(gòu)如式⑷所示
權(quán)利要求
1.下述式(1)所示的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮類化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮類化合物，其特征在于，所述的吡唑并 [3,4-d]嘧啶酮類化合物的結(jié)構(gòu)如式(2)所示
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮類化合物，其特征在于，所述的吡唑并 [3,4-d]嘧啶酮類化合物的結(jié)構(gòu)如式(3)所示
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮類化合物，其特征在于，所述的吡唑并 [3,4-d]嘧啶酮類化合物的結(jié)構(gòu)如式(4)所示
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮類化合物，其特征在于，所述的吡唑并 [3,4-d]嘧啶酮類化合物的結(jié)構(gòu)如式(5)所示
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮類化合物，其特征在于，所述的吡唑并 [3,4-d]嘧啶酮類化合物的結(jié)構(gòu)如式(18)所示
7.權(quán)利要求1所述的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮類化合物在制備磷酸二酯酶IX抑制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種吡唑并[3，4-d]嘧啶酮類化合物及其在制備磷酸二酯酶IX抑制劑中的應(yīng)用。該化合物的結(jié)構(gòu)如式(1)所示，其中當(dāng)R’為2-氯苯基時，R代表苯基，被取代的苯基，芐基，被取代的芐基，3-甲基吡啶，1-苯基乙基，二苯基甲基或CHCH3CONHR1，其中R1代表苯基或被甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、NHCOCH3、NCH3CH3取代的苯基；其中當(dāng)R’為苯基時，R代表CHCH3CONHR2，其中R2代表被甲氧基或乙氧基取代的苯基；其中當(dāng)R’為甲基時，R代表4-甲氧基芐基、二苯基甲基或N-(2-氨基環(huán)己基)-4-甲氧基苯磺酰胺。本發(fā)明的吡唑并[3，4-d]嘧啶酮類化合物對磷酸二酯酶IX具有抑制活性，可以用作磷酸二酯酶IX的抑制劑，可用于制備磷酸二酯酶IX抑制劑，具有廣闊的應(yīng)用前景。式(1)
文檔編號A61P25/28GK102260266SQ20111011288
公開日2011年11月30日 申請日期2011年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月3日
發(fā)明者萬一千, 劉培慶, 孟飛, 張淳, 文丹, 朱新海, 羅海彬, 邵詠賢, 黃杰輝 申請人:中山大學(xué)