一種治療腦水腫的藥物組合物及其制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療腦水腫的藥物組合物及其制劑，具體涉及一 種含有吡拉西坦和乙醇的藥物組合物及其注射液。
【背景技術(shù)】
[0002] 腦水腫是指腦內(nèi)水分增加、導(dǎo)致腦容積增大的病理現(xiàn)象，是腦組織對(duì)各種致病因 素的反應(yīng)?？芍嘛B內(nèi)高壓，損傷腦組織，臨床上常見(jiàn)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如顱腦外傷，顱內(nèi)感染 (腦炎，腦膜炎等），腦血管疾病，顱內(nèi)占位性疾?。ㄈ缒[瘤），癲癇發(fā)作以及全身性疾病如中 毒性痢疾、重型肺炎。腦水腫的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，相關(guān)因素很多，血腦屏障、微循環(huán)障礙、 腦缺血與缺氧，腦內(nèi)自由基增加，血栓素 A2及前列環(huán)素的變化，神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)肽類(lèi)的變 化。神經(jīng)細(xì)胞鈣超載等均可影響腦水腫的發(fā)生與發(fā)展。腦水腫使腦積水，腦積水又可加重 腦水腫，發(fā)展至一定程度，即可使腦組織發(fā)生功能與結(jié)構(gòu)上的損害。如果不能及時(shí)診斷和處 理，腦水腫加重，或由局限性發(fā)展為彌漫性，將對(duì)腦產(chǎn)生嚴(yán)重危害，形成不可逆性的繼發(fā)性 病理改變，發(fā)生腦死亡。這種結(jié)局，是腦組織普遍性受損害及腦疝繼發(fā)腦干嚴(yán)重?fù)p害所致。
[0003] 腦水腫與顱內(nèi)高壓的治療：
[0004] 1)脫水治療，根據(jù)病情，選用脫水藥物，目前常用20%甘露醇、速尿?？奢o以濃縮 血清白蛋白，脫水降壓效果好。
[0005] 2)梗阻性腦積水導(dǎo)致腦積水性腦水腫，行側(cè)腦室持續(xù)引流，減少腦脊液量，達(dá)到減 壓和清除腦水腫的目的。
[0006] 3)對(duì)腦細(xì)胞損害應(yīng)用激素等藥物，大劑量應(yīng)用激素尚缺乏統(tǒng)一意見(jiàn)。自由基清除 劑有一定治療作用。
[0007] 4)促進(jìn)腦血流灌注，改善微循環(huán)，降低血腦屏障通透性，可應(yīng)用鈣離子通道拮抗劑 如尼莫地平。
[0008] 在腦外傷、腦出血、腦梗塞、腦膜炎、腦腫瘤等傷病，以及腦外科手術(shù)后，患者由于 實(shí)質(zhì)性水腫或占位性病變而出現(xiàn)不同程度的顱內(nèi)壓升高。腦水腫的程度和持續(xù)時(shí)間，對(duì)疾 病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后具有重大的影響，應(yīng)當(dāng)作及時(shí)有效的治療處理。傳統(tǒng)上用于治療腦水腫的 藥物通常為甘露醇等滲透性利尿藥。但是這類(lèi)藥物不但用量大，需要快速靜脈點(diǎn)滴，而且由 于增加循環(huán)血量而使心臟負(fù)荷增大，對(duì)心功能不良的病人極為不利。另外，臨床使用的甘露 醇為過(guò)飽和溶液，常溫下即可析出結(jié)晶，進(jìn)入人體后會(huì)在腎臟內(nèi)形成微晶，堵塞腎小管造成 腎功能損害。因此，使用甘露醇時(shí)必須要溶解結(jié)晶，從而增大了醫(yī)護(hù)人員的勞動(dòng)強(qiáng)度。由 于上述缺陷使得了甘露醇的臨床應(yīng)用受到了極大的限制，需要尋求替代甘露醇的顱內(nèi)壓藥 物。
[0009] 吡拉西坦（化學(xué)名稱(chēng)：1_乙酰胺基-2-酮-吡咯烷）為腦代謝改善藥，能促進(jìn)腦 內(nèi)ATP，可促進(jìn)乙酰膽堿合成并能增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，可以對(duì)抗由物理因素、化學(xué)因素所 致的腦功能損傷，對(duì)缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用，可以增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力。
[0010] CN1111405C中已經(jīng)公開(kāi)單獨(dú)以吡拉西坦為有效成分使用時(shí)，吡拉西坦的用量為 15wt% -40wt%時(shí)，能夠有效治療腦外傷、腦腫瘤、腦血管疾病等引起的急性顱內(nèi)壓升高，而 且能夠顯著改善腦缺血，缺氧，神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征。然而當(dāng)吡拉西坦的用量較高時(shí)會(huì)導(dǎo) 致注射部位局部刺激和疼痛。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 基于現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，發(fā)明人決定開(kāi)發(fā)治療腦水腫的藥物組合物。本 發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物，該藥物組合物在腦外傷、腦出血、腦梗塞、腦膜炎、腦 腫瘤等傷病以及腦外科手術(shù)后使用，對(duì)于腦水腫具有良好的治療效果，而且與現(xiàn)有技術(shù)相 比，本發(fā)明的藥物組合物具有見(jiàn)效快、效果明顯、使用方便等優(yōu)點(diǎn)。
[0012] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，發(fā)明人采取如下技術(shù)方案：
[0013] 本發(fā)明提供一種藥物組合物，該藥物組合物由如下活性成分組成：
[0014] (1)吡拉西坦；和
[0015] (2)乙醇。
[0016] 其中，所述藥物組合物中吡拉西坦與乙醇的質(zhì)量體積比為Ig :0. 25-lml。
[0017] 本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種治療腦水腫的藥物制劑，它是由有效量的吡拉 西坦、有效量的乙醇和藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成。因吡拉西坦容易水解， 導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量降低；而本發(fā)明中所用輔助性成分如緩沖劑可有效抑制產(chǎn)品的水解，顯著提 高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。本發(fā)明中所述的藥物制劑是注射制劑，優(yōu)選為注射液，更優(yōu)選為小容量注 射液。
[0018] 本發(fā)明的小容量注射液易于攜帶、使用方便、成本低，同時(shí)含有有效量的吡拉西坦 和乙醇。
[0019] 為了達(dá)到本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過(guò)一系列科學(xué)的處方設(shè)計(jì)，通過(guò)大量試驗(yàn)，篩選 出吡拉西坦和乙醇的配比，最終得到了解決本發(fā)明技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案，如下：
[0020] 本發(fā)明組合物注射液，由有效量的吡拉西坦、乙醇、緩沖劑和注射用水組成，且各 組分占注射液的百分比為：
[0021] 口比拉西坦 10~20?( (w/v) 乙醇 5~10% (v/v) 緩沖劑 0. 05~0. 5% (w/v) 注射用水加至 配制總量。
[0022] 優(yōu)選地，本發(fā)明的注射液的pH值為4. 0~7. 0 ;進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明的注射液的 pH值為4. 5~5. 5。
[0023] 本發(fā)明注射液的緩沖劑為磷酸二氫鈉、枸櫞酸、酒石酸、甘氨酸、蘋(píng)果酸、精氨酸及 富馬酸中的一種或多種。
[0024] 本發(fā)明注射液的制備工藝如下：
[0025] (1)將處方量的乙醇加入到配制總量50%的注射用水（50~60°C )中，混勻。
[0026] (2)加入緩沖劑至上述溶液中攪拌溶解，加入處方量的吡拉西坦至其中，邊加邊攪 拌至全溶，調(diào)pH值至4. 0~7. 0,加注射用水至配制總量。
[0027] (3)加入0· 01~0· 03% (w/v)活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾除炭。
[0028] (4)用0· 22um微孔濾U旲精濾。
[0029] (5)灌封于玻璃安瓿中，封口。
[0030] (6) 121°C，熱壓滅菌15分鐘。
[0031] (7)燈檢，包裝即可。
[0032] 本發(fā)明還請(qǐng)求保護(hù)上述藥物組合物在制備治療或預(yù)防腦水腫藥物中的用途。本發(fā) 明試驗(yàn)例1研宄了本發(fā)明藥物組合物對(duì)大鼠結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈伴低血壓模型腦缺血的保 護(hù)作用，研宄結(jié)果顯示，吡拉西坦和乙醇兩種藥物在降低大鼠結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈伴低血壓 模型腦組織含水量、降低MDA含量和升高SOD含量方面具有顯著的協(xié)同作用，可減輕腦水腫 對(duì)大腦組織的損傷，且其效果顯著優(yōu)于現(xiàn)有的吡拉西坦和呋塞米藥物組合。
[0033] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0034] 1)本發(fā)明的藥物組合物以吡拉西坦和乙醇為主要活性成分，其對(duì)于腦外傷、腦出 血、腦梗塞、腦膜炎、腦腫瘤等傷病以及腦外科手術(shù)引起的腦水腫均具有良好的治療效果。 具體地，本發(fā)明試驗(yàn)例1研宄了本發(fā)明藥物組合物對(duì)大鼠結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈伴低血壓模型 腦缺血的保護(hù)作用，研宄結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物組合物在治療腦水腫方面具有顯著的協(xié)同 作用，并且能夠降低大腦組織中的MDA含量和升高SOD含量，減少腦水腫對(duì)大腦組織的損 害，更有利于腦水腫后大腦組織的保護(hù)。
[0035] 2)本發(fā)明藥物組合物加入乙醇未產(chǎn)生溶血風(fēng)險(xiǎn)，保證了用藥安全。具體地，試驗(yàn) 例2研宄了不同濃度本發(fā)明組合物溶液與乙醇溶液對(duì)Beagle犬紅細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示， 本發(fā)明組合物特定比例吡拉西坦和乙醇聯(lián)用，未出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。
[0036] 3)本發(fā)明藥物組合物中兩種藥物聯(lián)合使用在提高藥效的同時(shí)可以降低兩種藥物 的單獨(dú)使用量，其藥物副作用更低，因而具有更高的用藥依從性，鞏固了藥物的治療效果。
[0037] 4)本發(fā)明創(chuàng)造性地加入了乙醇，取得了意想不到的技術(shù)效果，其組方合理，工藝 簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性好。具體地，經(jīng)高溫、高濕及強(qiáng)光照射條件下的影響因素考察10天及40°c加速 試驗(yàn)6個(gè)月，樣品外觀性狀、pH、有效成分含量及有關(guān)物質(zhì)等均無(wú)明顯變化，與對(duì)照例相比， 穩(wěn)定性顯著增加。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。
[0039] 實(shí)施例1 :
[0040] 處方：
[0041] 吡拉西坦 100g 乙醇 50ml 磷酸二氫鈉 0. 5g 注射用水加至 1000 ml 調(diào)pH值至 4.5
[0042] 制備工藝：
[0043] (1)將處方量的乙醇加入到配制總量50%的注射用水（50~60°C )中，混勻。
[0044] (2)加入緩沖劑至上述溶液中攪拌溶解，加入處方量的吡拉西坦至其中，邊加邊攪 拌至全溶，調(diào)pH值至4. 5,加注射用水至配制總量。
[0045] (3)加入0· 01~0· 03% (w/v)活性炭，保溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾除炭。
[0046] (4)用0· 22um微孔濾膜精濾。
[0047] (5)灌封于玻璃安瓿中，封口。
[0048] (6) 121 °C，熱壓滅菌15分鐘。
[0049] (7)燈檢，包裝即可。
[0050] 實(shí)施例2 :
[0051] 處方：
[0052] 批拉西坦 150g 乙醇 75ml 磷酸二氫鈉 5g 注射用水加至 1000 ml 調(diào)PH值至 4. 0
[0053] 制備工藝：同實(shí)施例1，采用玻璃安瓿進(jìn)行分裝。
[0054] 實(shí)施例3 :
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