一種治療腦水腫的藥物組合物及其制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療腦水腫的藥物組合物及其制劑，具體涉及一 種含有奧拉西坦和乙醇的藥物組合物及其注射液。
【背景技術(shù)】
[0002] 腦水腫是指腦內(nèi)水分增加、導(dǎo)致腦容積增大的病理現(xiàn)象，是腦組織對各種致病因 素的反應(yīng)?？芍嘛B內(nèi)高壓，損傷腦組織，臨床上常見于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如顱腦外傷，顱內(nèi)感染 (腦炎，腦膜炎等），腦血管疾病，顱內(nèi)占位性疾病（如腫瘤），癲癇發(fā)作以及全身性疾病如中 毒性痢疾、重型肺炎。腦水腫的發(fā)病機理非常復(fù)雜，相關(guān)因素很多，血腦屏障、微循環(huán)障礙、 腦缺血與缺氧，腦內(nèi)自由基增加，血栓素A2及前列環(huán)素的變化，神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)肽類的變 化。神經(jīng)細(xì)胞鈣超載等均可影響腦水腫的發(fā)生與發(fā)展。腦水腫使腦積水，腦積水又可加重 腦水腫，發(fā)展至一定程度，即可使腦組織發(fā)生功能與結(jié)構(gòu)上的損害。如果不能及時診斷和處 理，腦水腫加重，或由局限性發(fā)展為彌漫性，將對腦產(chǎn)生嚴(yán)重危害，形成不可逆性的繼發(fā)性 病理改變，發(fā)生腦死亡。這種結(jié)局，是腦組織普遍性受損害及腦疝繼發(fā)腦干嚴(yán)重?fù)p害所致。
[0003] 腦水腫與顱內(nèi)高壓的治療：
[0004] 1)脫水治療，根據(jù)病情，選用脫水藥物，目前常用20%甘露醇、速尿?？奢o以濃縮 血清白蛋白，脫水降壓效果好。
[0005] 2)梗阻性腦積水導(dǎo)致腦積水性腦水腫，行側(cè)腦室持續(xù)引流，減少腦脊液量，達到減 壓和清除腦水腫的目的。
[0006] 3)對腦細(xì)胞損害應(yīng)用激素等藥物，大劑量應(yīng)用激素尚缺乏統(tǒng)一意見。自由基清除 劑有一定治療作用。
[0007] 4)促進腦血流灌注，改善微循環(huán)，降低血腦屏障通透性，可應(yīng)用鈣離子通道拮抗劑 如尼莫地平。
[0008] 在腦外傷、腦出血、腦梗塞、腦膜炎、腦腫瘤等傷病，以及腦外科手術(shù)后，患者由于 實質(zhì)性水腫或占位性病變而出現(xiàn)不同程度的顱內(nèi)壓升高。腦水腫的程度和持續(xù)時間，對疾 病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后具有重大的影響，應(yīng)當(dāng)作及時有效的治療處理。傳統(tǒng)上用于治療腦水腫的 藥物通常為甘露醇等滲透性利尿藥。但是這類藥物不但用量大，需要快速靜脈點滴，而且由 于增加循環(huán)血量而使心臟負(fù)荷增大，對心功能不良的病人極為不利。另外，臨床使用的甘露 醇為過飽和溶液，常溫下即可析出結(jié)晶，進入人體后會在腎臟內(nèi)形成微晶，堵塞腎小管造成 腎功能損害。因此，使用甘露醇時必須要溶解結(jié)晶，從而增大了醫(yī)護人員的勞動強度。由 于上述缺陷使得了甘露醇的臨床應(yīng)用受到了極大的限制，需要尋求替代甘露醇的顱內(nèi)壓藥 物。
[0009] 奧拉西坦（oxiracetam)由意大利史克比切姆公司（ISF)于1974年合成，化學(xué)名 為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由（R)-奧拉西坦與（S)-奧拉西坦組成的外消旋 體，該藥是吡拉西坦的羥基衍生物，是一種羥基氨基丁酸（GABOB)的環(huán)狀衍生物。奧拉 西坦為一種促智藥物，可改善老年性癡呆和記憶障礙癥患者的記憶和學(xué)習(xí)功能。研宄結(jié)果 顯示，奧拉西坦可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中 蛋白質(zhì)和核酸的合成增加，臨床上用于腦損傷及引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙的 治療。
[0010] CN1111405C中已經(jīng)公開單獨以吡拉西坦為有效成分使用時，吡拉西坦的用量為 15wt% -40wt%時，能夠有效治療腦外傷、腦腫瘤、腦血管疾病等引起的急性顱內(nèi)壓升高，而 且能夠顯著改善腦缺血，缺氧，神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征。然而當(dāng)吡拉西坦的用量較高時會導(dǎo) 致注射部位局部刺激和疼痛。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 基于現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，發(fā)明人決定開發(fā)治療腦水腫的藥物組合物。本 發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物，該藥物組合物在腦外傷、腦出血、腦梗塞、腦膜炎、腦 腫瘤等傷病以及腦外科手術(shù)后使用，對于腦水腫具有良好的治療效果，而且與現(xiàn)有技術(shù)相 比，本發(fā)明的藥物組合物具有見效快、效果明顯、使用方便等優(yōu)點。
[0012] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，發(fā)明人采取如下技術(shù)方案：
[0013] 本發(fā)明提供一種藥物組合物，該藥物組合物由如下活性成分組成：
[0014] (1)奧拉西坦；和
[0015] (2)乙醇。
[0016] 其中，所述藥物組合物中奧拉西坦與乙醇的質(zhì)量體積比為Ig :0. 25-lml。
[0017] 本發(fā)明的第二個目的在于提供一種治療腦水腫的藥物制劑，它是由有效量的奧拉 西坦、有效量的乙醇和藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成。因奧拉西坦容易水解， 導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量降低；而本發(fā)明中所用輔助性成分如緩沖劑可有效抑制產(chǎn)品的水解，顯著提 高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。本發(fā)明中所述的藥物制劑是注射制劑，優(yōu)選為注射液，更優(yōu)選為小容量注 射液。
[0018] 本發(fā)明的小容量注射液易于攜帶、使用方便、成本低，同時含有有效量的奧拉西坦 和乙醇。
[0019] 為了達到本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過一系列科學(xué)的處方設(shè)計，通過大量試驗，篩選 出奧拉西坦和乙醇的配比，最終得到了解決本發(fā)明技術(shù)問題的技術(shù)方案，如下：
[0020] 本發(fā)明組合物注射液，由有效量的奧拉西坦、乙醇、緩沖劑和注射用水組成，且各 組分占注射液的百分比為：
【主權(quán)項】
1. 一種治療腦水腫的藥物組合物，其特征在于含有如下活性成分： (1) 奧拉西坦，和 (2) 乙醇； 其中，奧拉西坦和乙醇的質(zhì)量體積比為Ig :〇. 25-lml。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為注射液。
3. 如權(quán)利要求2所述的注射液，其特征在于，其由有效量的奧拉西坦、乙醇、緩沖劑和 注射用水組成。
4. 如權(quán)利要求3所述的注射液，其特征在于，各組分占注射液的百分比為： 奧拉西坦 10~20% (w/v) 乙醇 5~10% (v/v) 緩沖劑 0.05~0.5% (w/v) 注射用水加至 配制總量。
5. 如權(quán)利要求4所述的注射液，其特征在于，注射液的pH值為4. 0~7. 0。
6. 如權(quán)利要求5所述的注射液，其特征在于，注射液的pH值為4. 5~5. 5。
7. 如權(quán)利要求4所述的注射液，其特征在于，所述的緩沖劑為磷酸二氫鈉、枸櫞酸、酒 石酸、甘氨酸、蘋果酸、精氨酸及富馬酸中的一種或多種。
8. 如權(quán)利要求5所述的注射液，其特征在于，所述注射液的制備工藝如下： (1) 將處方量的乙醇加入到配制總量50%的注射用水（50~60°C )中，混勻。 (2) 加入緩沖劑至上述溶液中攪拌溶解，加入處方量的奧拉西坦至其中，邊加邊攪拌至 全溶，調(diào)pH值至4. 0~7. 0,加注射用水至配制總量。 (3) 加入0. 01~0. 03% (w/v)活性炭，保溫攪拌20分鐘，過濾除炭。 (4) 用0. 22um微孔濾膜精濾。 (5) 灌封于玻璃安瓿中，封口。 (6) 121 °C，熱壓滅菌15分鐘。 (7) 燈檢，包裝即可。
9. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療或預(yù)防腦水腫藥物中的用途。
10. 如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述藥物組合物能降低腦組織含水量、降 低大腦組織中的MDA含量和升高SOD含量。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種治療腦水腫的藥物組合物及其制劑，具體涉及一種含有奧拉西坦和乙醇的藥物組合物及其注射液。該藥物組合物在腦外傷、腦出血、腦梗塞、腦膜炎、腦腫瘤等傷病以及腦外科手術(shù)后使用，對于腦水腫具有良好的治療效果，而且與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的藥物組合物具有見效快、效果明顯、使用方便等優(yōu)點。
【IPC分類】A61P25-00, A61P7-10, A61K31-4015, A61P35-00, A61K9-08, A61P9-10, A61K31-045
【公開號】CN104739760
【申請?zhí)枴緾N201510166608
【發(fā)明人】李明杰, 劉明霞, 朱全明, 楊磊祥
【申請人】山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年4月9日