專利名稱：具有抗腫瘤活性的酰胺類Au(III)配合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種酰胺類金(III)配合物及其抗腫瘤活性。
背景技術(shù)：
癌癥(即惡性腫瘤)已成為當(dāng)今世界上死亡率最高的常見多發(fā)病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)最新報(bào)告稱“全球癌癥患者在上世紀(jì)最后30年里翻了一番，估計(jì)這一數(shù)字在2020年前將再翻一番，2030年前將增至上世紀(jì)最后30年的3倍”。因此，抗腫瘤藥物的研究一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。然而，現(xiàn)有抗腫瘤藥物存在著毒副作用大、耐藥性等缺點(diǎn)，因此，深入系統(tǒng)研究高效低毒且與現(xiàn)有抗腫瘤藥物沒有耐藥性的新型抗腫瘤藥物已成為非常重要且急迫的課題。順鉬已成為用于治療癌癥最為廣泛的3種藥物之一。盡管順鉬的應(yīng)用是成功的， 但同時(shí)也存在許多缺點(diǎn)，使用它會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的腎、神經(jīng)和惡心嘔吐等毒副反應(yīng)；抗癌譜有限；有些癌種對(duì)順鉬耐受，有的癌種首次使用順鉬后即對(duì)順鉬產(chǎn)生耐藥性。這些缺點(diǎn)限制了順鉬的應(yīng)用。除順鉬外，人們先后合成了數(shù)千種鉬的配合物，并進(jìn)行抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，已有約30余個(gè)配合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但僅有卡鉬和奧沙利鉬獲批準(zhǔn)廣泛地應(yīng)用于臨床。另有幾個(gè)鉬配合物在少數(shù)國家獲批準(zhǔn)上市，如奈達(dá)鉬在日本獲批準(zhǔn)用于治療頭頸部腫瘤等；樂鉬在德國獲批準(zhǔn)用于治療食道癌等。鑒于Au(III)與Pt (II)為等電子體，且配位時(shí)都采取平面四方構(gòu)型，Au(III)配合物的細(xì)胞毒性已經(jīng)成為金屬藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，有望開發(fā)成為治療對(duì)順鉬耐藥的抗腫瘤藥物。許多Au(III)配合物表現(xiàn)出良好的體外抗腫瘤活性，但在近生理?xiàng)l件下不夠穩(wěn)定是一嚴(yán)重缺陷，這主要由于=Au(III)的還原電位比較高，易被還原；Au(III)化合物的水解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)比Pt(II)快，在生理環(huán)境下易被快速水解。解決上述問題的關(guān)鍵在于選擇合適的配體來穩(wěn)定Au(III)中心，從而得到較為穩(wěn)定的Au(III)配合物，主要有有機(jī)多胺及氮雜大環(huán)、吡啶及咪唑衍生物、小肽及縮氨基酸衍生物類氮原子配位的Au(III)配合物，鹵代苯以及乙烯衍生物為配體含C-Au鍵的Au(III)配合物，苯基吡啶、芐胺、和偶氮苯衍生物為配體的N，C混配Au(III)配合物，以及氧、硫、磷、硒、碲原子配位的Au(III)配合物。本發(fā)明提供具有抗腫瘤活性的酰胺類Au(III)配合物，其體外抗腫瘤活性高于現(xiàn)有技術(shù)，如順鉬。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供具有抗腫瘤活性的酰胺類Au(III)配合物；本發(fā)明目的之二是提供酰胺及其衍生物為配體的N，N- 二齒和N，N, N-三齒 Au(III)配合物；本發(fā)明目的之三是提供目的一、二所述金(III)配合物的制備方法。本發(fā)明的具有抗腫瘤活性的酰胺類金(III)配合物結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種具有抗腫瘤活性的酰胺類Au (III)配合物，包括以下結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，I式中隊(duì)獨(dú)立選自3-，4-，5_取代的氫、取代或未取代的直鏈、支鏈或者環(huán)狀脂肪族烴基、芳基、非芳族或芳族取代雜環(huán)和鹵素、 硝基、氰基、羰基、氨基、烴基取代氨基、二烴基取代氨基、羧基、酯基、磺酸基、羥基、羥甲基、 烷氧基；R2獨(dú)立選自氫、取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)和商素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、烴基取代氨基、二烴基取代氨基、磺酸基、羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，II式中札獨(dú)立選自3_，4_，5-取代的氫、取代或未取代的直鏈、支鏈或者環(huán)狀脂肪族烴基、芳基、非芳族或芳族取代雜環(huán)和鹵素、 硝基、氰基、羰基、氨基、烴基取代氨基、二烴基取代氨基、羧基、酯基、磺酸基、羥基、羥甲基、 烷氧基氓獨(dú)立選自2-，3-，4-，5_取代的氫、取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)和商素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、烴基取代氨基、二烴基取代氨基、磺酸基、羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，III式中札獨(dú)立選自3_，4_，5-取代的氫、取代或未取代的直鏈、支鏈或者環(huán)狀脂肪族烴基、芳基、非芳族或芳族取代雜環(huán)和鹵素、 硝基、氰基、羰基、氨基、烴基取代氨基、二烴基取代氨基、羧基、酯基、磺酸基、羥基、羥甲基、 烷氧基氓獨(dú)立選自3-，4-，5-，6_取代的氫、取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)和商素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、烴基取代氨基、二烴基取代氨基、磺酸基、羥基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，I式中，II式中，III式中的1^ 獨(dú)立選自氫、苯基、羥甲基、N，N-二甲氨甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，選自以下化合物 二氯化N-芐基皮考林酰胺合金(III)；二氯化N-(2-羥乙基)皮考林酰胺合金(III)； 二氯化N-(2-吡啶甲基)苯甲酰胺合金(III)； 四氯化雙皮考林酰己二胺合金(III)； 四氯金酸合N，N-二甲基皮考林酰乙二胺合金(III)； 四氯金酸合N-(2-吡啶甲基)_皮考林酰胺合金(III)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的任一配合物，其特征在于，還包括溶劑化物、取代產(chǎn)物和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)。
8.權(quán)利要求1-6所述的任一配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-6中任一所述配合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟
10.權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 稱取I’，II’，III’的皮考林酰胺類配體(Immol)溶于15mL乙醇，另取氯金酸鉀 (390mg, lmmol)溶于15mL三蒸水，攪拌下將二者混合，加熱回流，有紅色固體析出。反應(yīng)4h 后靜置，待完全冷卻后離心。固體用乙醇水=1 1洗滌，乙腈重結(jié)晶得I，II與III配合物。
全文摘要
本發(fā)明屬藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種酰胺類金(III)配合物及其抗腫瘤活性。本發(fā)明的所述的金配合物及其藥物組合物在治療腫瘤方面具有顯著的效果。另外，本發(fā)明的制備工藝簡單，便于操作，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/555GK102268027SQ201110157868
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月13日
發(fā)明者宋常英, 張金超, 李勝輝, 王書香, 秦新英, 邵文慶 申請(qǐng)人:河北大學(xué)