專利名稱：一種抑制炎癥反應(yīng)的小分子多肽及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地，涉及ー種新的預(yù)防和治療炎癥疾病的小分子多肽，所述小肽是源自C型凝集素的多肽。本發(fā)明還涉及所述多肽的制法和應(yīng)用以及含所述多肽的藥物組合物。
背景技術(shù)：
炎癥(inflammation)是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)。炎癥反應(yīng)使血液中產(chǎn)生大量的促炎性細(xì)胞因子(proinflammatory cytokines),如IL-1，TNF-α，IFN-gamma, IL-6等，刺激內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等活化，合成和分泌蛋白及細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)的各個階段，如血管擴張，血管通透性增高，炎癥細(xì)胞粘 附、遷移及趨化，新生血管形成等過程。在此過程中，白細(xì)胞也通過釋放蛋白水解酶、大量炎癥介質(zhì)和氧自由基等促進(jìn)炎癥反應(yīng)，使病情加重，造成組織損傷。眼部葡萄膜炎是ー類臨床常見、治療棘手的免疫原性疾病，可破壞血眼屏障，引起眼內(nèi)鄰近組織的增生，從而導(dǎo)致白內(nèi)障、黃斑水腫、繼發(fā)性青光眼以及最終眼內(nèi)組織損傷，致盲率高，嚴(yán)重影響患者的視覺質(zhì)量和生活質(zhì)量。在歐美國家，約有35%的葡萄膜炎患者出現(xiàn)不同程度的視カ損害；國內(nèi)葡萄膜炎致盲率為18.76%。目前，葡萄膜炎的治療方法主要是局部或全身使用非留體類消炎藥、激素和免疫抑制劑。然而，激素或免疫抑制劑不可避免存在一些嚴(yán)重的毒副作用，如白內(nèi)障、高眼壓、感染以及腎毒性等；而非留體類消炎藥局部刺激性強，且藥物分子量大，因而眼部屏障的低通透性在一定程度上限制了藥物在眼組織局部的有效濃度。C型凝集素(C-type lectins)代表了一類依賴鈣離子的凝集素大家族，包括許多細(xì)胞內(nèi)吞受體、蛋白聚糖、所有的膠原凝集素和選擇蛋白等。其糖識別域(carbohydrate-recognition domains, CRD)結(jié)構(gòu)，即 C 型凝集素結(jié)構(gòu)域(C-type lectindomain, CTLD)具有高度同源性，由約115-130個氨基酸組成，是C型凝集素的主要功能區(qū)域，參與介導(dǎo)各種生物學(xué)反應(yīng)，如細(xì)胞間的黏附，凋亡，以及免疫反應(yīng)等，其中免疫反應(yīng)包括炎癥、腫瘤免疫以及病毒感染的細(xì)胞等。研究表明，許多C型凝集素蛋白具有抑制炎癥的作用，如血栓調(diào)節(jié)蛋白(Thrombomodulin, TM)、甘露糖結(jié)合蛋白(Mannose-binding protein,MBP)等。在C型凝集素家族中，PAP是ー個分子量為16. 6kDa的胰腺分泌蛋白，由ー個CTLD結(jié)構(gòu)域與氨基末端序列相連接構(gòu)成。研究證明，PAP在胰腺炎以及胰腺外炎癥情況下均具有抑制炎癥損傷的作用，通過減少TNF-α和PGE2的合成來抑制巨噬細(xì)胞的激活從而達(dá)到抑制炎癥的作用。在大鼠急性胰腺炎模型中予以抗PAP抗體可加重胰腺的炎癥反應(yīng)；ΡΑΡ對fMLP誘導(dǎo)的肺水腫和血管收縮有抑制作用，并且對中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的肺損傷具有保護(hù)作用。近年來，越來越多的生物制劑通過實驗室或臨床證實具有抑制眼部炎癥的作用，然而，這些生物制劑分子量大，體外合成方法復(fù)雜，存在制備過程中重組表達(dá)純化工藝繁瑣和內(nèi)毒素殘留等不足；且容易因蛋白構(gòu)象以及修飾改變而導(dǎo)致生物學(xué)活性喪失；由于其分子量大，難以通過血眼屏障，需要經(jīng)過反復(fù)玻璃體腔注射或者轉(zhuǎn)基因等方法發(fā)揮抗炎的作用，存在組織損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險。 在開發(fā)有效的眼部炎癥抑制劑時，應(yīng)充分考慮到眼科用藥的特殊性第一，眼部存在多個解剖性和功能性的屏障。全身給藥常常由于血-房水屏障和血-視網(wǎng)膜屏障而無法在眼組織局部達(dá)到足夠的藥物濃度；局部給藥，如玻璃體腔注射，大于76. 5kD的大分子在理論上很難穿透視網(wǎng)膜作用于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜新生血管。第二，藥物在親水的淚液、房水、玻璃體液中溶解的程度與其有效性呈正相關(guān)。第三，基于上述主要原因，眼科用藥的生物利用度很低；要使之提高，需加大給藥的濃度。但高濃度藥物的毒副作用較為明顯，全身和局部均無法高劑量給藥。第四，目前雖然已經(jīng)有一系列相對安全的內(nèi)源性炎癥抑制劑被先后證實，如血栓調(diào)節(jié)蛋白(Thrombomodulin, TM)、膜腺炎相關(guān)蛋白(Pancreatitis-associated protein,PAP)、甘露糖結(jié)合蛋白(Mannose-binding protein,MBP)等,但由于其分子量較大且空間構(gòu)象復(fù)雜，故在制備過程中存在重組表達(dá)純化工藝繁瑣和內(nèi)毒素殘留等不足。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)一種適于眼球組織的安全有效的小分子炎癥抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種適于眼球組織的安全有效的可抑制眼部炎癥的小分子多肽——PAP-16多肽以及其片段、類似物和衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供含所述多肽的制法和應(yīng)用。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式I表示的多肽，或其藥學(xué)上可接受的鹽[XaaO]-[Xaal]-[Xaa2]-[Xaa3]-[Xaa4]-[Xaa5]-[Xaa6]-[Xaa7]-[Xaa8]-[Xaa9]-[XaalO]-[XaalI]-[Xaal2]-[Xaal3]-[Xaal4]-[Xaal5]-[Xaal6]-[Xaal7](I)式中，XaaO是無，或1_3個氨基酸構(gòu)成肽段；Xaal是選自下組的氨基酸Tyr、Phe、lie、Asn、Asp或無；Xaa2是選自下組的氨基酸Val、Leu、Thr或Ile ;Xaa3是選自下組的氨基酸Tyr、Trp或Ile ;Xaa4是選自下組的氨基酸IIe、Leu或Trp ;Xaa5是選自下組的氨基酸Ala或Gly ;Xaa6是選自下組的氨基酸Leu或Ile ;Xaa7是選自下組的氨基酸Arg或His ;Xaa8是選自下組的氨基酸Asp或Glu ；Xaa9是選自下組的氨基酸Ala或Pro ；XaalO是選自下組的氨基酸Thr或Ser ；Xaall是選自下組的氨基酸Asn、Gin、Lue或Met ；Xaal2是選自下組的氨基酸Ala或Gly ;Xaal3 是選自下組的氨基酸Ser、Thr、Gl y、Tyr、Ala 或 Gln ;Xaal4是選自下組的氨基酸Glu、Asp、Asn或Gln ；
Xaal5是選自下組的氨基酸Pro或Ala ;Xaa16 是選自下組的氨基酸Asn、Gin、His、Lys 或 Arg ；Xaa17是無，或1-3個氨基酸構(gòu)成肽段；并且所述的多肽具有抑制炎癥的活性，且所述多肽的長度為15-22個氨基酸。在另一優(yōu)選例中，所述多肽的長度為16-22個氨基酸。在另一優(yōu)選例中，XaaO和Xaal7為無。
在另一優(yōu)選例中，XaaO是1_3個氨基酸構(gòu)成肽段。在另一優(yōu)選例中，XaaO選自下組S、Y、Q、YS、YQ、SYS、和SYQ ;更佳地，XaaO選自下組S、SY、SYS。在另一優(yōu)選例中，Xaal7是1_3個氨基酸構(gòu)成的肽段。在另一優(yōu)選例中，Xaal7選自下組G、E、R、GG、EG、RG、GEG, GGG、或RGG ;更佳地，Xaal7 選自下組G、GE、GEG。在另一優(yōu)選例中，所述多肽選自下組(a)具有SEQ ID NO 1所示氨基酸序列的多肽；(b)將SEQ ID NO 1所示氨基酸序列經(jīng)過1_5個氨基酸殘基的取代、缺失或添加而形成的，且具有抑制炎癥功能的由(a)衍生的多肽。在另一優(yōu)選例中，所述的衍生多肽保留了 > 70%的SEQ ID NO : I的所示多肽的抑制炎癥免疫反應(yīng)的活性。在另一優(yōu)選例中，所述的衍生多肽與SEQ ID NO : I的相同性彡80 %，較佳地^ 90% ;更佳地彡95%。本發(fā)明還提供了抑制炎癥免疫反應(yīng)的、式I化合物的二聚體和多聚體形式。在本發(fā)明的第二方面，提供了一種分離的核酸分子，所述核酸分子編碼本發(fā)明第二方面所述的多肽。在本發(fā)明的第三方面，提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有(a)本發(fā)明第三方面所述多肽或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物還包括(C)藥學(xué)上可接受的抗炎藥物。在另一優(yōu)選例中，抗炎藥物選自下組地塞米松、甲強龍等留體類抗炎藥；阿司匹林、吲哚美辛、水楊酸鈉等非留體類抗炎藥；環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等免疫抑制劑。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物的劑型為眼藥水、針劑、眼用凝膠或眼藥膏。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物為緩釋劑型。在本發(fā)明的第四方面，提供了一種本發(fā)明第一方面所述的多肽或藥學(xué)上可接受的鹽的用途，所述多肽或藥學(xué)上可接受的鹽用于制備抑制炎癥或治療與炎癥相關(guān)疾病的藥物。在另一優(yōu)選例中，所述的與炎癥相關(guān)疾病選自下組眼部炎性疾病、胰腺炎、炎癥性腸病、肺部炎癥、接觸性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等。在本發(fā)明的第五方面，提供了一種抑制哺乳動物炎癥的方法，包括步驟給需要的對象施用本發(fā)明所述的多肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一優(yōu)選例中，所述的對象是人。
在另一優(yōu)選例中，所述的炎癥免疫反應(yīng)是與葡萄膜炎相關(guān)的炎癥反應(yīng)。應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。


圖I顯示了 PAP-16多肽的HPLC分析結(jié)果，PAP-16多肽洗脫峰位于11. 637分鐘，純度為96. 65%。圖2顯示了 PAP-16多肽的質(zhì)譜分析結(jié)果，PAP-16多肽分子量1827，純度大于95%。圖3顯示了大鼠EIU臨床觀察結(jié)果。 圖3A顯示正常對照組大鼠無明顯炎癥表現(xiàn)。圖3B顯示LPS組大鼠在LPS注射24小時后出現(xiàn)虹膜血管迂曲擴張、前房閃輝、瞳孔區(qū)膜狀物、瞳孔膜閉等炎癥表現(xiàn)。圖3C顯示20 μ gPAP-16干預(yù)組炎癥表現(xiàn)明顯減輕，僅見虹膜血管輕度充血，未見滲出。圖3D顯示大鼠EIU臨床評分結(jié)果。圖4顯示大鼠房水炎性細(xì)胞浸潤定量計數(shù)結(jié)果。正常對照組大鼠房水無明顯炎性細(xì)胞浸潤；LPS組大鼠房水炎性細(xì)胞對照組相比顯著增多(P <0.01) JOyg和20 μ gPAP-16干預(yù)組與LPS組相比，炎性細(xì)胞明顯減少(P < O. 01)。圖5顯示大鼠房水蛋白定量結(jié)果。正常對照組大鼠房水僅含有少量蛋白；LPS組大鼠房水蛋白濃度與對照組相比有顯著統(tǒng)計學(xué)差異；10 μ g和20 μ gPAP-16干預(yù)組與LPS組相比，蛋白濃度逐步減少。其中20 μ gPAP-16干預(yù)組蛋白濃度與LPS組相比具有統(tǒng)計學(xué)差
巳升。圖6顯示了大鼠眼球組織病理學(xué)觀察結(jié)果。圖6A顯示正常大鼠眼球組織。圖6B顯示LPS組可見前房大量噬伊紅樣無定形物質(zhì)和炎癥細(xì)胞浸潤，大量白細(xì)胞分布于虹膜、睫狀體基質(zhì)內(nèi)和前、后房；玻璃體腔近視網(wǎng)膜內(nèi)表面有大量炎癥細(xì)胞；視網(wǎng)膜增厚，可見炎癥細(xì)胞浸潤。圖6C顯示20 μ gPAP-16干預(yù)組，虹膜及睫狀體表面、基質(zhì)內(nèi)和玻璃體腔內(nèi)細(xì)胞滲出明顯減少，視網(wǎng)膜僅見少量炎癥細(xì)胞浸潤。圖7顯示了 PAP-16對LPS誘導(dǎo)RAW264. 7細(xì)胞促炎癥細(xì)胞因子和蛋白表達(dá)的影響結(jié)果。圖7A顯示各處理組RAW264. 7細(xì)胞TNF- α濃度測定結(jié)果。空白對照組細(xì)胞上清液中僅含有少量的TNF-α (191.00±21.97pg/ml);而LPS組細(xì)胞上清液中TNF-a的濃度約為空白對照組的20倍；PAP-16的干預(yù)(O. I、I、10 μ M)明顯抑制了細(xì)胞上清液中TNF-a的表達(dá)水平，且抑制作用呈劑量依賴性，10 μ M和I μ M PAP-16干預(yù)組與LPS相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P1 < O. 01，P2 < O. 05);而O. I μ M PAP-16干預(yù)組與LPS組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > O. 05)。
圖7B顯示各處理組RAW264. 7細(xì)胞PGE2濃度測定結(jié)果?？瞻讓φ战M細(xì)胞上清液中幾乎未測出PGE2 ；LPS組細(xì)胞上清液中PGE2的水平明顯升高；10 μ MPAP-16的干預(yù)明顯抑制了細(xì)胞上清液中PGE2的表達(dá)水平，與LPS相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P <0.01);而0.111皿和I μ M PAP-16干預(yù)組與LPS組相比，PGE2的濃度稍有降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > O. 05)。圖7C顯示各處理組RAW264. 7細(xì)胞C0X_2mRNA表達(dá)水平檢測結(jié)果。細(xì)胞經(jīng)藥物干預(yù)6小時后，LPS組C0X-2mRNA表達(dá)水平高于正常對照組，其相對量為10. 68± I. 58，10 μ MPAP-16干預(yù)組C0X-2mRNA表達(dá)水平明顯低于LPS組，其相對量為7. 47±0. 23，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.01)。圖7D顯示各處理組RAW264. 7細(xì)胞iNOS mRNA表達(dá)水平檢測結(jié)果。細(xì)胞經(jīng)藥物干預(yù)6小時后，LPS組iNOS的mRNA表達(dá)水平高于正常對照組，其相對量為10. 23±0. 34，10 μ MPAP-16干預(yù)組iNOS的mRNA表達(dá)水平明顯低于LPS組，其相對量為和3. 72±0. 70，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < O. 01)o圖8顯示了 PAP-16細(xì)胞安全性試驗結(jié)果。各濃度組PAP-16對細(xì)胞相對 增殖率分別為 100. 05±1· 64 %, 101. 66±1· 79 %, 100. 78±1· 55 %,99. 7±1· 20 % 和91. 94±1· 72%。不同濃度組之間兩兩比較顯示PAP-160. I、I、10 μ Μ、100 μ M組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > O. 05)，ImM組細(xì)胞相對增殖率均低于其他各組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P < O. 01)。圖9顯示了多個候選序列PAP-16、ΡΑΡ_1、ΡΑΡ-2抑制炎癥效果。圖9Α顯示多個候選序列PAP-16、ΡΑΡ-1、PAP-2EIU臨床評分結(jié)果。圖9Β顯示多個候選序列ΡΑΡ-16、ΡΑΡ_1、ΡΑΡ-2房水炎性細(xì)胞計數(shù)結(jié)果。圖9C顯示多個候選序列PAP-16、PAP-I、ΡΑΡ_2房水蛋白定量結(jié)果。圖10 顯示了多個衍生多肽 ΡΑΡ-3、ΡΑΡ-4、ΡΑΡ-5、ΡΑΡ-6、ΡΑΡ-7、ΡΑΡ-8 抑制炎癥的效果。圖IOA 顯示了多個衍生多肽 PAP-3、PAP-4、PAP-5、PAP-6、PAP-7、PAP-8EIU 臨床評
分結(jié)果。圖IOB 顯示了多個衍生多肽 PAP-3、PAP-4、PAP-5、PAP-6、PAP-7、PAP-8 房水炎性細(xì)胞計數(shù)結(jié)果。圖IOC 顯示了多個衍生多肽 PAP-3、PAP-4、PAP-5、PAP-6、PAP-7、PAP-8 房水蛋白
定量結(jié)果。
具體實施例方式本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，首次制備了一種源自C型凝集素的具有抑制炎癥功能的，分子量僅I. 827KDa的小分子多肽。具體而言，本發(fā)明人應(yīng)用生物信息學(xué)的方法，基于同源性分析和生物學(xué)特性等分析，選定了數(shù)個候選序列，采用固相法將其合成后，再經(jīng)內(nèi)毒素誘導(dǎo)大鼠葡萄膜炎模型篩選，獲得了一類新型的、具有預(yù)防和治療眼部炎癥功能的小分子多妝，即PAP-16。本發(fā)明的小肽PAP-16的分子量小，可透過各種眼組織屏障；水溶性好，能在中性淚液、房水和玻璃體液中保持較高的濃度；安全性高，對生物組織毒副作用??；眼局部用藥生物利用度高，可減少劑量，從而減小全身副作用。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
活性多肽在本發(fā)明中，術(shù)語“本發(fā)明多肽”、“PAP-16多肽”、“PAP-16小肽”或“肽PAP-16”可互換使用，都指具有炎癥抑制活性的肽PAP-16氨基酸序列YVWIGLHDPTQGTEPN(SEQ ID NO I)的蛋白或多肽。此外，所述術(shù)語還包括具有抑制炎癥功能的、SEQ ID NO :1序列的變異形式。這些變異形式包括(但并不限于)1_5個(通常為1-4個，較佳地1-3個，更佳地1-2個，最佳地I個)氨基酸的缺失、插入和/或取代，以及在C末端和/或N末端添加一個或數(shù)個(通常為5個以內(nèi)，較佳地為3個以內(nèi)，更佳地為2個以內(nèi))氨基酸。例如，在本領(lǐng)域中，用性能相近或相似的氨基酸進(jìn)行取代時，通常不會改變蛋白質(zhì)的功能。又比如，在C末端和/或N末端添加一個或數(shù)個氨基酸通常也不會改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。例如，C型凝集素中SEQ ID NO. 1的相鄰上游殘基為SYS(人)和SYQ(哺乳動物)，相鄰下游殘基為GEG (人)，或GGG和RGG (哺乳動物)。本發(fā)明還包括PAP-16蛋白的活性片段、衍生物和類似物。如本文所用，術(shù)語“片 段”、“衍生物”和“類似物”是指基本上保持抑制炎癥功能或活性的多肽。本發(fā)明的多肽片段、衍生物或類似物可以是(i)有一個或多個保守或非保守性氨基酸殘基(優(yōu)選保守性氨基酸殘基)被取代的多肽，或(ii)在一個或多個氨基酸殘基中具有取代基團(tuán)的多肽，或
(iii)PAP-16多肽與另一個化合物(比如延長多肽半衰期的化合物，例如聚乙二醇)融合所形成的多肽，或(iv)附加的氨基酸序列融合于此多肽序列而形成的多肽(與前導(dǎo)序列、分泌序列或6His等標(biāo)簽序列融合而形成的然后蛋白)。根據(jù)本文的教導(dǎo)，這些片段、衍生物和類似物屬于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的范圍。一類優(yōu)選的活性衍生物指與式I的氨基酸序列相比，有至多5個，較佳地至多3個，更佳地至多2個，最佳地I個氨基酸被性質(zhì)相似或相近的氨基酸所替換而形成多肽。這些保守性變異多肽最好根據(jù)表I進(jìn)行氨基酸替換而產(chǎn)生。表I
權(quán)利要求
1.一種下式I表示的多肽，或其藥學(xué)上可接受的鹽[XaaO]-[Xaal]-[Xaa2]-[Xaa3]-[Xaa4]-[Xaa5]-[Xaa6]-[Xaa7]-[Xaa8]-[Xaa9]-[XaalO]-[XaalI]-[Xaal2]-[Xaal3]-[Xaal4]-[Xaal5]-[Xaal6]-[Xaal7](I) 式中， XaaO是無，或1-3個氨基酸構(gòu)成肽段； Xaal是選自下組的氨基酸Tyr、Phe、Ile、Asn、Asp或無； Xaa2是選自下組的氨基酸Val、Leu、Thr或lie ; Xaa3是選自下組的氨基酸Tyr、Trp或Ile ; Xaa4是選自下組的氨基酸Ile、Leu或Trp ； Xaa5是選自下組的氨基酸Ala或Gly ； Xaa6是選自下組的氨基酸Leu或Ile ; Xaa7是選自下組的氨基酸Arg或His ； Xaa8是選自下組的氨基酸Asp或Glu ； Xaa9是選自下組的氨基酸Ala或Pro ； XaalO是選自下組的氨基酸Thr或Ser ； Xaall是選自下組的氨基酸Asn、Gin、Lue或Met ； Xaa12是選自下組的氨基酸Ala或Gly ； Xaa13是選自下組的氨基酸Ser、Thr> Gly、Tyr> Ala或Gln ； Xaa14是選自下組的氨基酸Glu、Asp、Asn或Gln ； Xaa15是選自下組的氨基酸Pro或Ala ； Xaa16是選自下組的氨基酸Asn、Gin、His、Lys或Arg ； Xaa17是無，或1-3個氨基酸構(gòu)成肽段； 并且所述的多肽具有抑制炎癥的活性，且所述多肽的長度為15-22個氨基酸。
2.如權(quán)利要求I所述的多肽，其特征在于，Xaal7是1_3個氨基酸構(gòu)成的肽段。
3.如權(quán)利要求I所述的多肽，其特征在于，XaaO是1_3個氨基酸構(gòu)成肽段。
4.如權(quán)利要求I所述的多肽，其特征在于，所述多肽選自下組 (a)具有SEQID NO : I所示氨基酸序列的多肽； (b)將SEQID NO: I所示氨基酸序列經(jīng)過1-5個氨基酸殘基的取代、缺失或添加而形成的，且具有抑制炎癥功能的由(a)衍生的多肽。
5.一種分離的核酸分子，其特征在于，它編碼權(quán)利要求I所述的多肽。
6.一種藥物組合物，其特征在于，它含有 (a)如權(quán)利要求I所述多肽或其藥學(xué)上可接受的鹽； (b)藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的劑型為眼藥水、針劑、眼用凝膠或眼藥膏。
8.權(quán)利要求I所述的多肽或藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備抑制炎癥或治療與炎癥相關(guān)疾病的藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述的與炎癥相關(guān)疾病的選自下組眼部炎性疾病、胰腺炎、炎癥性腸病、肺部炎癥、接觸性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等。
10.一種抑制哺乳動物炎癥的方法，其特征在于，給需要的對象施用本發(fā)明所述的多肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抑制炎癥反應(yīng)的小分子多肽及其應(yīng)用。具體地，本發(fā)明還涉及所述小分子多肽的制法和應(yīng)用以及含所述多肽的藥物組合物。本發(fā)明多肽具有多種優(yōu)點，例如分子量小，可透過各種眼組織屏障；水溶性好，能在中性淚液、房水和玻璃體中保持較高的濃度；合成簡單、制備成本低等。
文檔編號A61K38/16GK102827253SQ20111016520
公開日2012年12月19日 申請日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月17日
發(fā)明者許迅, 楊曉璐 申請人:上海市第一人民醫(yī)院