專利名稱：葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑。
背景技術：
姜黃素(Curcumin，Cur)是一種天然有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗人類免疫缺陷病毒、保護肝臟和腎臟、防癌抗癌等作用，美國國立腫瘤研究所已將其列為第三代癌化學預防藥，并于2000年列入美國藥典。Cur屬難溶性藥物，口服吸收少，口服絕對生物利用度約1%，臨床試驗表明對人體結腸癌有良好的治療作用，但其日口服用量為3600-8000mg。 因此，尋求一種能夠有效提高姜黃素溶解度、促進姜黃素口服吸收、提高對結腸疾病療效的藥物新劑型，是急需解決的問題。葉酸受體是一種糖基化磷脂酰肌醇連接的膜糖蛋白，分子量為38 40kD。研究表明人體正常結腸粘膜或結腸癌(細胞)粘膜均存在能與葉酸分子高親和力結合的葉酸受體，這為通過葉酸受體的介導作用促進藥物在結腸內(nèi)的吸收或結腸癌細胞靶向給藥提供了生理基礎。以受體介導的主動識別和內(nèi)吞作用，能提高藥物的吸收和其在靶部位的濃集，提高藥物的生物利用度和治療效果。目前以葉酸受體介導的藥物制劑均是注射給藥，通過血液循環(huán)達到靶部位。而通過口服給藥，利用葉酸受體介導作用促進藥物吸收或靶向給藥，尚未見國內(nèi)外文獻有報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術，本發(fā)明提供了一種葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，及其制備方法。本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的一種葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，原料藥為姜黃素，輔料包括油相、表面活性劑、助表面活性劑和葉酸脂質(zhì)材料，其中，各組分的重量份數(shù)如下所示 姜黃素0. 05 7. 5份；油相10 40份；表面活性劑30 60份；助表面活性劑30 60份；葉酸脂質(zhì)材料占表面活性劑重量的0. 01% 3%。所述油相選自油酸乙酯、蓖麻油、肉豆蔻酸異丙酯、Capryol 90或Labrafil M1944 CS0所述表面活性劑選自Labraso 1、Cremophor EL、乳化劑OP或Tween80。所述助表面活性劑選自1，2_丙二醇、乙醇、PEG400或Plurol Oleique CC497。所述葉酸脂質(zhì)材料選自葉酸-聚乙二醇-膽固醇半琥珀酸酯(FA-PEG-CHEMS)、 葉酸-聚乙二醇-膽固醇(FA-PEG-Chol)或葉酸-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺
(fa-peg-dspe)。所述結腸定位釋藥制劑的劑型為膠囊劑。所述葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑的制備方法為將油相、表面活性劑、助表面活性劑和葉酸脂質(zhì)材料用電磁攪拌、渦旋振蕩或者超聲方式混勻，形成空白自微乳濃液，然后加入姜黃素，充分攪拌溶解后，得姜黃素微乳濃縮液，將其裝入結腸溶膠囊中即為葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑。本發(fā)明中，考慮到姜黃素在水中的溶解度很低，小于0. 7μ g/mL，故本發(fā)明將其制成自微乳制劑，由藥劑學中常用的油相、表面活性劑和助表面活性劑組成，三者均可以提高姜黃素的溶解度。當三者以適當?shù)谋壤旌蠒r，在水中能夠自微乳化形成0/W型微乳，使得姜黃素的溶解度達到30 70mg/mL，使得溶解度增大40000倍以上。將自微乳制劑裝入結腸溶膠囊中，該膠囊在上消化道不被破壞，到達結腸后，膠囊被破壞，自微乳在結腸的蠕動下與結腸中的水形成IOOnm以下的微乳粒子，利用與結腸粘膜葉酸受體的結合作用，將藥物通過內(nèi)吞作用進入體內(nèi)，以促進藥物口服吸收。又由于結腸癌粘膜被破壞，癌變細胞暴露于結腸壁，通過癌變細胞表面過度表達的葉酸受體介導，使藥物從腸道中濃集并直接進入癌細胞，從而達到口服結腸癌細胞的靶向治療作用。本發(fā)明的葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，可有效提高姜黃的溶解度，提高其口服吸收利用度，且具有較強的靶向性，其具有制備方法簡單、成本低等優(yōu)點。 本發(fā)明合成了三種葉酸脂質(zhì)材料FA-PEG-CHEMS、FA-PEG-Chol、FA-PEG-DSPE并將其加入到自微乳處方中以達到靶向葉酸受體的作用。本發(fā)明首次提出利用與結腸粘膜或結腸癌細胞葉酸受體的特異性親和力，制備口服結腸釋藥葉酸靶向的藥物載體并且首次將固體自微乳化制劑用于結腸給藥，促進難溶性藥物的結腸吸收。


圖1 姜黃素自微乳的透射電鏡圖片(120，000X)。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。實施例1:稱取Labrafil M19944 CS 1. 5g, Cremophor EL 4. 455g，F(xiàn)A-PEG-CHEMS 45mg, TranscutolHP 4g，電磁攪拌均勻后，加入500mg姜黃素，攪拌均勻后，得到姜黃素自微乳濃縮液。最后將濃縮液加入結腸溶膠囊中，即得。實施例2:稱取 Capryol 90 1. 5g, Cremophor EL 7. 4625g, FA-PEG-Chol 37. 5mg, PEG400 lg，電磁攪拌均勻后，加入480mg姜黃素，攪拌均勻后，得到姜黃素自微乳濃縮液。最后將濃縮液加入結腸溶膠囊中，即得。實施例3:稱取Capryol 90 3g,Cremophor EL 2. 91g，F(xiàn)A-PEG-DSPE 90mg，無水乙醇4g，電磁攪拌均勻后，加入600mg姜黃素，攪拌均勻后，得到姜黃素自微乳濃縮液。最后將濃縮液加入結腸溶膠囊中，即得。實施例4 稱取 Capryol 90 1. 5g, Cremophor EL 2. 9lg, FA-PEG-DSPE 90mg, Transcutol HP 5. 5g，電磁攪拌均勻后，加入550mg姜黃素，攪拌均勻后，得到姜黃素自微乳濃縮液。最后將濃縮液加入結腸溶膠囊中，即得。
實施例5 稱取Labrafil M19944 CS 3g, Cremophor EL5. 94g, FA-PEG-Chol 60mg, Transcutol HP lg，電磁攪拌均勻后，加入350mg姜黃素，攪拌均勻后，得到姜黃素自微乳濃縮液。最后將濃縮液加入結腸溶膠囊中，即得。實施例6 稱取 Capryol 90 lg, Cremophor EL 5. 6925g，F(xiàn)A-PEG-CHEMS 57. 5mg, Transcutol HP 3. 25g，電磁攪拌均勻后，加入680mg姜黃素，攪拌均勻后，得到姜黃素自微乳濃縮液。最后將濃縮液加入結腸溶膠囊中，即得。取上述自微乳適量，用蒸餾水稀釋500倍，輕微震蕩使其自微乳化形成澄清透明的微乳液。將姜黃素微乳滴在銅網(wǎng)上，用2 %的磷鎢酸染色干燥后，在透射電鏡下觀察，如圖 1所示。在電鏡下微乳呈圓球形，粒徑在10 50nm范圍內(nèi)，分散良好。試驗例1 按照實施例6制備姜黃素自微乳濃縮液，進行大鼠在體結腸循環(huán)試驗雄性大鼠禁食12h，可自由飲水。腹腔注射戊巴比妥鈉(％ig/100g)麻醉并固定，腹部用紅外燈維持體溫(37 士0. 5) °C，沿腹中線打開腹腔約3cm，盲腸至結腸取IOcm為結腸段，在兩段剪切后插管，結扎，用37°C生理鹽水洗凈腸內(nèi)容物。將插管接蠕動泵，取供試液25mL在結腸段回流他，灌流速度為2.5mL/min。結束后，用空氣排除藥液，將所得的回流液移入50mL容量瓶中，另用K-R營養(yǎng)液沖洗腸道，沖洗液并入容量瓶，用K-R營養(yǎng)液定容，混勻。另取未經(jīng)回流的藥液，按樣品處理方法處理后測定原藥液濃度及回流后藥物濃度，計算回流前后回流液中藥物減少的百分率，每組實驗采用四只大鼠，計算的百分率取其平均值。結果 后，四只大鼠結腸粘膜對加葉酸脂質(zhì)材料的姜黃素自微乳的吸收率分別 % 75. 8%,69. 64%, 76. 11%, 71. 97%,平均值為73. 38% 士3. 12 ；四只大鼠結腸粘膜對未加葉酸脂質(zhì)材料的姜黃素自微乳的吸收率分別為58. 25%,65. 60%,57. 34%,63. 8%，平均值為60. 39士4. 53。結果表明，加入葉酸脂質(zhì)材料的自微乳制劑姜黃素在大鼠結腸處的吸收顯者提尚。
權利要求
1.一種葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，其特征在于原料藥為姜黃素，輔料包括油相、表面活性劑、助表面活性劑和葉酸脂質(zhì)材料，其中，各組分的重量份數(shù)如下所示姜黃素0. 05 7. 5份；油相10 40份；表面活性劑30 60份；助表面活性劑30 60份；葉酸脂質(zhì)材料占表面活性劑重量的0. 01% 3%。
2.根據(jù)權利要求1所述的葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，其特征在于所述制劑分散于水中形成的微乳粒徑在10 IOOnm范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權利要求1所述的葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，其特征在于所述油相選自油酸乙酯、蓖麻油、肉豆蔻酸異丙酯、Capryol 90或Labrafil M1944 CS。
4.根據(jù)權利要求1所述的葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，其特征在于所述表面活性劑選自Labraso 1、Cremophor EL、乳化劑OP或Tween80。
5.根據(jù)權利要求1所述的葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，其特征在于所述助表面活性劑選自:1，2_丙二醇、乙醇、PEG400或Plurol Oleique CC497。
6.根據(jù)權利要求1所述的葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，其特征在于所述葉酸脂質(zhì)材料選自葉酸-聚乙二醇-膽固醇半琥珀酸酯、葉酸-聚乙二醇-膽固醇或葉酸-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
7.根據(jù)權利要求1所述的葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，其特征在于所述結腸定位釋藥制劑的劑型為膠囊劑。
8.權利要求1 7中任一項所述的葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑的制備方法，其特征在于將油相、表面活性劑、助表面活性劑和葉酸脂質(zhì)材料用電磁攪拌、渦旋振蕩或者超聲方式混勻，形成空白自微乳濃縮液，然后加入姜黃素，充分攪拌溶解后，得姜黃素微乳濃縮液，裝入結腸溶膠囊中即為葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種葉酸受體介導的姜黃素自微乳結腸定位釋藥制劑，是由以下重量份的組分組成的姜黃素0.05～7.5份；油相10～40份；表面活性劑30～60份；助表面活性劑30～60份；葉酸脂質(zhì)材料占表面活性劑重量的0.01％～3％。本發(fā)明將姜黃素制成自微乳制劑，由藥劑學中常用的油相、表面活性劑和助表面活性劑組成，三者均可以提高姜黃素的溶解度，當三者以適當?shù)谋壤旌蠒r，在水中能夠自微乳化形成O/W型微乳，使得姜黃素的溶解度達到30～70mg/mL，使得溶解度增大40000倍以上。本發(fā)明可有效提高姜黃的溶解度，提高其口服吸收利用度，且具有較強的靶向性，具有制備方法簡單、成本低等優(yōu)點。
文檔編號A61P1/16GK102266287SQ20111021838
公開日2011年12月7日 申請日期2011年8月1日 優(yōu)先權日2011年8月1日
發(fā)明者張 林, 翟光喜 申請人:山東大學