專利名稱：一種右旋布洛芬顆粒及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造領域，涉及右旋布洛芬的一種新劑型，具體涉及一種右旋布洛芬顆粒及其制備方法。
背景技術：
右旋布洛芬是已被廣泛應用的非留體抗炎藥布洛芬(外消旋體)的S_(+)_異構體，1994年在奧地利上市，用于治療類風濕性關節(jié)炎，在臨床上被廣泛應用的外消旋化合物，其抗炎作用就是由S-異構體抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生的?，F(xiàn)已闡明R-異構體在體內(nèi)經(jīng)過一種輔酶A硫酯中間體轉化成其S-異構體，R-布洛芬輔酶A的生成競爭性的抑制了許多依賴于輔酶A的反應，從而對肝細胞中間代謝和線粒體功能產(chǎn)生干擾。因此，應用純的S-布洛芬的優(yōu)點主要是可以降低劑量和減少副作用。1.藥理學90年代初Needleman等發(fā)現(xiàn)人體有2種不同的環(huán)氧化酶(COX)異構體，即C0X-1 和C0X-2。C0X-1是體內(nèi)正常的、結構性的成份，它調(diào)節(jié)組織器官內(nèi)生理性前列腺素。C0X-2 存在于炎癥部位，如滑膜細胞、內(nèi)皮細胞和巨噬細胞。在外界刺激因子GniL-I)的作用下， C0X-2促使炎癥介質前列腺素的合成并誘發(fā)炎癥反應。右旋布洛芬在臨床有效劑量下有抑制COX的作用，而左旋布洛芬沒有此作用。因此這兩種空間對應化合物在藥理學上完全不同，可以看作兩種不同的藥物。人們已經(jīng)在動物試驗中，用分離的C0X-1和C0X-2同工酶證實了目前所了解的右旋布洛芬相比于左旋布洛芬的高效性。左旋布洛芬對C0X-2幾乎沒有活性。在小鼠體內(nèi)，混旋布洛芬和右旋布洛芬的吸收沒有差別。但純右旋布洛芬和混旋布洛芬人體生物利用度比較，右旋布洛芬相對于混旋布洛芬生物利用度平均為0. 66?；煨悸宸疫M入人體時，50% -60%的左旋布洛芬通過“代謝性反轉”成為右旋布洛芬。因此有人提出，要獲得某一劑量混旋布洛芬相同的臨床療效，右旋布洛芬的給藥劑量應該是混旋布洛芬的75%。但是，在2001年，Evans指出， 這種根據(jù)藥代動力學的推理忽視了上述“反轉”不是即刻發(fā)生這樣一個事實。而且個體間反轉發(fā)生的程度有可變性，以及反轉的動力學依劑量飽和度而有不同。新近的研究表明，只需要混旋布洛芬一半劑量的右旋布洛芬就可以得到與前者相同的臨床療效。雙層糖衣的 200mg和400mg的右旋布洛芬片，口服后在人體內(nèi)可迅速吸收(TmaX2. 1 2. 2小時)達到峰值濃度 12. 4mg/ml (200mg)、12. Omg/ml (400mg)。右旋布洛芬和左旋布洛芬的代謝特點也不同，左旋布洛芬與脂肪代謝通路有關， 并且同內(nèi)源性脂肪酸一起被結合到甘油三酸酯上，而右旋布洛芬與這些特殊代謝反應無關，因此，右旋布洛芬比混旋布洛芬從體內(nèi)清除得更徹底。2.鎮(zhèn)痛作用Diorme等人曾評價了右旋布洛芬對口腔外科導致的急性疼痛和血漿內(nèi)非肽水平的作用。發(fā)現(xiàn)在最初的60分鐘內(nèi)，200mg和400mg右旋布洛芬的鎮(zhèn)痛效果明顯強于400mg 的混旋布洛芬和安慰劑。第2和第3小時400mg右旋布洛芬的鎮(zhèn)痛效果依然較強。所有患者血漿內(nèi)非肽下降的時間與鎮(zhèn)痛效果出現(xiàn)相符。與混旋布洛芬相比，給予混旋布洛芬一半劑量的右旋布洛芬，就可得到與前者相同甚至更好的臨床療效，能產(chǎn)生更快的鎮(zhèn)痛效果、更高的鎮(zhèn)痛峰值、相似的作用時限以及更低的副反應發(fā)生率。其作用機制除了通過抑制前列腺素的合成以外，同時能抑制垂體-腎上腺軸的致疼痛活性。3.抗炎、抗風濕作用8組根據(jù)GCP設計的包括了 1463例患者的臨床研究表明，在劑量比為0. 5 1時， 右旋布洛芬至少與混旋布洛芬等效。相當于日最高劑量75%的右旋布洛芬與100%日最高劑量的雙氯酸酚等效。未發(fā)現(xiàn)飲食對生物利用度和量效關系產(chǎn)生明顯影響。右旋布洛芬對類風濕性關節(jié)炎、強直性脊椎炎、髖關節(jié)炎膝關節(jié)炎、腰椎綜合癥、踝關節(jié)變形有效。Rahlfs 等用新的綜合分析標準對有關右旋布洛芬療效的研究重新進行了評估。在治療類風濕性關節(jié)炎、強直性脊椎炎、髖關節(jié)炎、膝關節(jié)炎、腰椎綜合征、踝關節(jié)變形的6項研究中，結果同樣為有效。對178例髖關節(jié)炎患者的療效研究中，通過評價WOM-ACOA指數(shù)提高發(fā)現(xiàn)，右旋布洛芬400mg每天3次與混旋布洛芬SOOmg每天3次的療效相等。右旋布洛芬有明顯的量效關系，而且具有臨界優(yōu)勢(P = 0. 055)。對110例膝關節(jié)炎患者的雙盲對比實驗中顯示， 每日3次300mg右旋布洛芬的療效優(yōu)于每日3次50mg雙氯酸酚。4.安全性與其他NSAID相比，右旋布洛芬有良好的耐受性混旋布洛芬副反應發(fā)生率為 30%，雙氯酸酚則高達90%r。長期安全性實驗表明，右旋布洛芬的副反應發(fā)生率僅為 15. 2%，其中消化適反應11. 7 %、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應1. 3%、皮膚反應1. 3%、其他0. 9%，耐受性良好。開放式應用后，較大樣本量的調(diào)查則顯示副反應發(fā)生率為2. 3% 2.7%。它結合了雙氯酸酚的高效性和布洛芬的安全性，應用價值不低于新一代的C0X-2抑制劑。5、不良反應消化道癥狀包括消化不良、胃燒灼感、胃痛、惡心、嘔吐，出現(xiàn)于16%長期服用者， 停藥上述癥狀消失，不停藥者大部分亦可耐受。少數(shù)1%)出現(xiàn)胃潰瘍和消化道出血， 亦有因潰瘍穿孔者；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡、暈眩、耳鳴少見，出現(xiàn)在 3%患者；腎功能不全很少見，多發(fā)生在有潛在性腎病變者；但少數(shù)服用者可出現(xiàn)下肢浮腫；其它少見癥狀有皮疹，支氣管哮喘發(fā)作、肝酶升高、白細胞減少等；用藥期間如出現(xiàn)胃腸出血，肝、腎功能損害，視力障礙、血象異常以及過敏反應等情況，即應停藥。根據(jù)不同作者的研究，大鼠可作為合適的動物模型來研究消旋布洛芬及其對映體的反轉過程研究，因為代謝手性反轉的基本機制在人體與大鼠中是一致的。然而，在反轉速率方面是存在著不同。在人體組織及大鼠中，小腸部分可作為合適條件下體內(nèi)及體外的代謝反轉及非代謝反轉研究。對關鍵酶(乙酰輔酶A合成酶)的反轉效率和對映體偏好好像具有種類依賴性。與人類相反，大鼠可能會反轉少量的S(+)布洛芬。然而，本研究中，給予純S(+)布洛芬后的S(+)布洛芬反轉得到的R(_)布洛芬含量不容忽視，接近了定量限。而給予重結晶后的R (“)布洛芬?guī)缀跬耆崔D，進一步證明了大鼠的高反轉能力。一些研究者發(fā)現(xiàn)人體及大鼠的凈反轉量在50-60%之間，由于反轉-獨立(消除) 因素(葡萄糖醛酸酐)。然而，人體組織在體外對R(_)布洛芬的差向異構比大鼠肝組織勻漿要慢。本研究中，單純及不經(jīng)過代謝的對映體在大鼠的血漿濃度提示，大鼠能將給予量的 R(-)布洛芬在22-25min內(nèi)幾乎全部轉變?yōu)镾(+)布洛芬。
在前系統(tǒng)反轉發(fā)生時，每個消旋晶體種類量與總反轉的R(_)布洛芬一致，也與消旋晶體種類類似，也許是由于在腸道中有相似的停留時間。大鼠體內(nèi)，大量肝腸循環(huán)后布洛芬對映體及其反轉及非反轉代謝物優(yōu)先于膽汁排泄。這可以解釋非禁食大鼠的布洛芬對映體的血漿濃度Cmax和tmax的擴散，也可以解釋與已發(fā)表文獻的不同。Mttari和Jamali應用比較試驗，給予大鼠消旋布洛芬20mg/kg，結果對映體有更高的AUC和血漿tmax。實驗設計期望得到隨后亞慢性毒性研究的血樣采集條件。為了使大鼠血在麻醉高風險的損失最小化，測定了 4個大鼠各自的血藥濃度而不是記錄各自血漿濃度曲線。為了保護動物盡量限制大鼠使用個數(shù)。數(shù)據(jù)分析評價方法要根據(jù)具體檢測情況而調(diào)整。根據(jù)本研究結果可得出結論醫(yī)師性質的布洛芬品種改變晶體性質不會引起口服制劑結果行為的不同。含有修飾S(+)布洛芬片劑的臨床試驗顯示更好的療效和安全性。6、藥物相互作用(1)與其他非甾體類抗炎藥同時應用時增加胃腸道副作用，并有致潰瘍的危險。長期與對乙酰氨基酚同用時可增加對腎臟的毒副作用；(2)與阿司匹林和其他水楊酸類藥物同用時，藥效不增強，而胃腸道不良反應及出身傾向發(fā)生率增高；(3)與肝素、雙香豆素等抗凝藥及血小板聚焦抑制藥同用時有增加出血的危險；(4)與呋噻米同用時，后者的排鈉和降壓作用減弱；(5)與維拉帕米、硝苯啶同用時，本品的血藥濃度增高；(6)本品可提高地高辛的血濃度，事用時必須注意調(diào)整地高辛的劑量；(7)本品可增強抗糖尿病藥(包括口服降糖藥)的作用；(8)本品與抗高血壓同用時可影響后者的降壓作用；(9)丙磺舒可降低本品的排泄，增加其血藥濃度，從而增加毒性，故同時宜減少本品的劑量；(10)本品可降低甲氨蝶呤的排泄，增高其血濃度，甚至可達到中毒水平，故本品不應與中或大劑量甲氨蝶呤同用。7、不良反應右旋布洛芬與其他NSAID相比，有良好的耐受性布洛芬副反應發(fā)生率為30%，雙氯酸酚則高達90%。右旋布洛芬的副反應發(fā)生率僅為15.2%，其中消化道反應11.7%、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應1. 3 %、皮膚反應1. 3 %、其他0. 9 %，耐受性良好。它結合了雙氯酸酚的高效性和布洛芬的安全性，應用價值不低于新一代的C0X2抑制劑。主要不良反應如下(1)消化道癥狀包括消化不良、胃燒灼感、胃痛、惡心、嘔吐、出現(xiàn)于16%長期服用者，停藥上述癥狀消失，不停藥者大部分也可耐受。少數(shù)1%)出現(xiàn)胃潰瘍和消化道出血，亦有因胃潰瘍穿孔者；(2)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡、耳鳴少見，出現(xiàn) 3%患者；(3)腎功能不全很少見，多發(fā)生在有潛在性腎病變者；但少數(shù)服用者出現(xiàn)下肢浮腫；(4)其他少見癥狀有皮疹，支氣管哮喘發(fā)作、肝酶升高、白細胞減少等；(5)用藥期間如出現(xiàn)胃腸出身、肝、腎功能損害，視力障礙、血象異常以及過敏反應等情況，應立即停藥。8、注意事項(1)用于晚期妊娠婦女可使孕期延長，引起難產(chǎn)及產(chǎn)程延長。孕婦及哺乳期婦女不宜使用；(2)對血小板聚集有抑制作用，可使出血時間延長，但停藥Mh即可消失；(3)可使血尿素氮及血清肌肝升高，肌肝清除率下降；(4)本品為對癥治療藥，用于解熱連續(xù)應用不得超過3天，用于止痛不得超過5天， 癥狀未緩解請咨詢醫(yī)師或藥師；(5)有下列情況者應慎用①原有支氣管哮喘者，用藥后可加重；②心功能不全、高血壓，用藥后可致水潴留、水腫；③血友病或其他出血性疾病(包括凝血障礙及血小板功能異常)，用藥后出血時間延長，出血傾向加重；④有消化道潰瘍病史者，應用本品時易出現(xiàn)胃腸道副作用，包括產(chǎn)生新的潰瘍；⑤腎功能不全者用藥后腎臟不良反應增多，甚至導致腎功能衰竭；⑥長期用藥時應定期檢查血象及肝、腎功能。右旋布洛芬為布洛芬的右旋體，本品為白色或類白色結晶性粉末，稍有特異臭，幾乎無味。英文名為Dexibuprofen,通用名為(2s)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ropionic acid。溶點為49-53°C。極易溶解于乙醇，丙酮，氯仿和乙醚及氫氧化鈉水溶液，幾乎不溶于水。結構式為貯存條件密封陰涼保存。右旋布洛芬雖然解決了布洛芬在試用藥效學和藥動學方面的幅作用大、劑量大等缺點。但其在水中的溶解性基本不變，不易制成能溶解的液體劑型，現(xiàn)在劑型仍為片劑、膠囊等普通制劑，和其他非留體抗炎藥(NSAIDQ —樣，吸收差、生物利用度低、起效相對慢。 針對上述問題，本發(fā)明提供的右旋布洛芬顆粒研究尚在國內(nèi)外未見相關報道。本發(fā)明的目的是提供一種右旋布洛芬顆粒，采用了自乳化釋藥系統(tǒng)，解決現(xiàn)有右旋布洛芬制劑溶出性能不佳的特性，從而促進人體對右旋布洛芬的吸收和利用。自乳化釋藥系統(tǒng)(SEDDQ 是由油相、表面活性劑(SA)、助表面活性劑(CoSA)組成的固體或液體制劑，其基本特征是可在胃腸道內(nèi)或環(huán)境溫度適宜(通常指37°C )及溫和攪拌的情況下，自發(fā)乳化成粒徑為5微米左右的乳劑。當含親水性SA(親水親油平衡值>
發(fā)明內(nèi)容12)較高(> 400% )或同時使用CoSA時，在輕微攪動下可制得精細的乳劑(粒徑< 100 納米)，這種精細的乳劑被稱為自微乳化釋藥系統(tǒng)MEDDS。SEDDS制劑可提高難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，促進藥物的吸收速度和程度，提高藥物的生物利用度，同時可以避免水不穩(wěn)定性藥物的水解及藥物對胃腸的不良刺激。SEDDS還具有服用方便、制備簡單、適合大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點。自乳化釋藥系統(tǒng)一般采用高HLB的乳化劑。自乳化釋藥系統(tǒng)要在胃腸道內(nèi)自乳化并維持乳劑狀態(tài)，處方中需要有乳化劑，但大量的乳化劑可能會刺激胃腸道，所以應充分考慮乳化劑的安全性。高HLB乳化劑的強親水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水環(huán)境中擴散所必要的，它能使自乳化過程更快。乳化劑是雙親性的，其本身也能溶解相對大量的疏水性藥物，可以防止藥物在胃腸道內(nèi)沉積和延長藥物分子的溶解狀態(tài)，這對有效吸收非常重要。乳化劑包括卵磷脂，大豆磷脂、土耳其紅油、甘油脂肪酸酯、聚油脂肪酸酯、蔗糖酯、 吐溫、司盤、西吐馬哥、平平加、乳白靈、聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氫化蓖麻油，辛葵酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇15羥硬脂酸酯及其混合物。自乳化釋藥系統(tǒng)要求稀釋劑能以較少的用量溶解處方量的藥物，即使在低溫貯藏條件下，也不會有藥物析出而容易被處方中的乳化劑乳化。稀釋劑包括油酸、亞油酸、大豆油、玉米油、花生油、橄欖油、聚甘油脂肪酸脂，辛葵酸甘油單酯或雙酯，辛葵酸甘油丙二醇雙酯，辛葵酸甘油三酯，乙?；瘑胃视王ィ退岣视王?，亞油酸甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，油酸乙酯、肉豆寇酸異丙酯及其混合物。助乳化劑既有親水性又有親油性，加入助乳化劑有助于降低界面張力；增加界面膜的流動性；調(diào)節(jié)HLB值。同時又減少乳化劑的用量，降低其潛在毒性。一般使用長鏈醇或長鏈酸，乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400、十六醇、十八醇、二乙二醇單乙基醚及其混合物均可用作口服的自乳化釋藥系統(tǒng)助溶劑。本發(fā)明用到的環(huán)糊精為吸附劑，吸附劑是指輔料利用自身密集的細孔構造來吸納液體，從而實現(xiàn)液體固化。包括微粉硅膠、微晶纖維素、環(huán)糊精、糊精、磷酸氫鈣、白陶土、氧化鎂、碳酸鈣、氫氧化鋁、甘露醇、蔗糖、阿拉伯膠、果膠、淀粉、交聯(lián)聚維酮及其混合物。本發(fā)明用到的泊洛沙姆為固凝劑，固凝劑是指輔料利用自身固液二重性，在高溫時與液態(tài)藥物共熔，冷卻后形成蠟狀固體分散物，從而實現(xiàn)液體固化。包括聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、氫化植物油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、卡泊姆、泊洛沙姆、單硬脂酸甘油酯、 聚甘油硬脂酸酯、可可脂、香果脂及其混合物。上述右旋布洛芬顆粒的制備方法制備工藝(1)將肉豆蔻酸異丙酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和二乙二醇乙基醚按照處方比例加入，混合均勻得自乳化油基質；( 稱取處方量的右旋布洛芬，加入自乳化油基質中，超聲至透明的溶液，得到右旋布洛芬自乳化液，超聲時間為20 30min ； (3)在右旋布洛芬自乳化液中加入環(huán)糊精、泊洛沙姆做載體，置濕法混合制粒機中，混合600s，加乙醇制備軟材，24目篩制粒，45 55°C干燥，14目篩整粒，混勻，分裝即得。本發(fā)明的有益效果采用自乳化口服釋藥系統(tǒng)后，進入體內(nèi)后右旋布洛芬形成了納米顆粒。迅速均勻地分布于消化系統(tǒng)，使人體有效吸收，從而提高了人體生物利用度，具有良好的經(jīng)濟和社會效益。一、右旋布洛芬原料研究
右旋布洛芬為白色或類白色結晶性粉未；稍有特異臭。幾乎無味，在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在氫氧化鈉試液中溶解，在水中幾乎不溶。右旋布洛芬的熔點為48 52°C。 水溶性幾乎不溶是影響右旋布洛芬吸收利用的關鍵因素。二、右旋布洛芬顆粒處方篩選與工藝研究國內(nèi)顆粒劑的體外溶出行為普遍采用磷酸鹽緩沖液進行測定，掩蓋了不同廠家顆粒劑的體外溶出行為不佳的狀況，而其他劑型如片劑等則采用高堿性介質測定本品的體外溶出行為(PH = 1.2),與正常人體生理環(huán)境不相符合，間接地掩蓋了不同劑型的體外溶出行為不佳的現(xiàn)狀。現(xiàn)有上市銷售的制劑，在水中和鹽酸溶液體外溶出度均很低。為此通過固體自乳化技術，使右旋布洛芬溶解在液體介質中后用吸附劑進行吸附，從而使右旋布洛芬形成分子溶液，右旋布洛芬自乳化顆粒加水后，形成直徑在100 500nm液滴，右旋布洛芬則溶于液滴中，形成膠束溶液。因此以固體自乳化技術制成的右旋布洛芬顆粒，可使在任何PH值的介質中都可以溶解，改變了右旋布洛芬的體外溶出行為，提高了右旋布洛芬體內(nèi)的吸收率，提高了右旋布洛芬生物利用度。


圖1為實施例右旋布洛芬顆粒、市售膠囊和片劑在水(pH = 5. 0)中溶出曲線圖。圖2為實施例右旋布洛芬顆粒、市售膠囊和片劑在鹽酸(pH = 1. 0)中溶出曲線圖。圖3為實施例右旋布洛芬顆粒、市售膠囊和片劑在磷酸緩沖液(pH = 7. 2)中溶出曲線圖。圖4為實施例右旋布洛芬顆粒、市售膠囊和片劑在醋酸鹽緩沖液(pH = 4. 5)中溶出曲線圖。
具體實施例方式實施例處方
權利要求
1.一種右旋布洛芬顆粒及其制備方法，其特征是該顆粒是以右旋布洛芬為主要成分制成的制劑。該制劑使得右旋布洛芬在胃腸道內(nèi)自乳化并維持乳劑狀態(tài)，與普通右旋布洛芬制劑相比，具有溶出度好，吸收快且制備工藝質量可控性和穩(wěn)定性好等優(yōu)點。
2.根據(jù)權利要求1所述的右旋布洛芬顆粒及其制備方法，其特征是該右旋布洛芬顆粒包含下述組分組成右旋布洛芬150份 250份肉豆蔻酸異丙酯180份 220份聚氧乙烯氫化蓖麻油250份 280份ニ乙ニ醇乙基醚45份~55份 環(huán)糊精 1000份 泊洛沙姆 400份
3.根據(jù)權利要求2所述的右旋布洛芬顆粒及其制備方法，其特征是該右旋布洛芬顆粒組方之一為右旋布洛芬150g肉豆蔻酸異丙酯200g聚氧乙烯氫化蓖麻油260gニ乙ニ醇乙基醚60g環(huán)糊精IOOOg泊洛沙姆400g
4.根據(jù)權利要求3所述的右旋布洛芬顆粒及其制備方法，其特征是該右旋布洛芬顆粒制備方法包括以下步驟(1)將肉豆蔻酸異丙酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和二乙二醇乙基醚按照處方比例加入，混合均勻得自乳化油基質；( 稱取處方量的右旋布洛芬，加入自乳化油基質中，超聲至透明的溶液，得到右旋布洛芬自乳化液，超聲時間為20 30min ； (3)在右旋布洛芬自乳化液中加入環(huán)糊精、泊洛沙姆做載體，置濕法混合制粒機中，混合600s，加乙醇制備軟材，24目篩制粒，45 55°C干燥，14目篩整粒，混勻，分裝即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種右旋布洛芬顆粒及其制備方法。本發(fā)明利用適當?shù)妮o料與右旋布洛芬組合，使得右旋布洛芬在胃腸道內(nèi)自乳化并維持乳劑狀態(tài)，與普通右旋布洛芬制劑相比，具有溶出度好，吸收快且制備工藝質量可控性和穩(wěn)定性好等優(yōu)點。本發(fā)明提供一種更安全且療效更好的右旋布洛芬制劑，且制備工藝簡單和穩(wěn)定性好。
文檔編號A61P29/00GK102389401SQ201110373149
公開日2012年3月28日 申請日期2011年11月22日 優(yōu)先權日2011年11月22日
發(fā)明者徐卓業(yè), 文意芬, 陸榮政 申請人:陸榮政