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      水溶性非聚集烷氧基取代酞菁-二氧化硅納米顆粒的制作方法

      文檔序號:870042閱讀:418來源:國知局
      專利名稱:水溶性非聚集烷氧基取代酞菁-二氧化硅納米顆粒的制作方法
      技術領域
      本發(fā)明屬于光動力療法領域,涉及一種用于光動力學療法的光敏劑,更具體地說是一種水溶性非聚集烷氧基取代酞菁-二氧化硅納米顆粒的制備方法。
      背景技術
      光動力學療法(PDT)是一種可用于治療各種腫瘤、心血管、皮膚以及眼科疾病的方法;光動力診斷(PDD)是基于熒光,利用光動力反應進行疾病診斷的技術。癌癥的光動力學療法的原理是光敏劑(PQ在給藥一定時間后可相對富集于腫瘤組織,此時用合適波長的可見光或者近紅外光(NIR)照射腫瘤組織,腫瘤組織中富集的光敏劑分子被激活,并將能量傳導給周圍的氧分子,導致活性氧物質(zhì)(ROS),比如單態(tài)氧(1O2)或者自由基的產(chǎn)生。 ROS的壽命短,其對組織的破壞作用可以局限在很小的范圍,因此PDT可以有效地、有選擇性地破壞患病組織,而不損傷周圍健康組織。酞菁類光敏劑性質(zhì)穩(wěn)定,且最大吸收位于人體組織透過率高的紅光區(qū),已成為PDT 光敏劑的研究熱點,也有望用于PDD技術。但是,由于酞菁本身水溶性差,不易給藥、易聚集引起熒光淬滅及ROS產(chǎn)率下降等特點大大影響了其在臨床中的應用。在納米藥物載體領域,二氧化硅納米顆粒是重要研究對象。二氧化硅納米顆粒是一種無毒、無味、無污染的無機材料,具有良好的親水性和穩(wěn)定性;同時還具有透光性、化學惰性、生物兼容性等優(yōu)異的性質(zhì),這些特性都使其在細胞標記、藥物運輸、DNA轉(zhuǎn)染和選擇性分離等方面具有廣闊的應用前景。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的在于提供一種可用于光動力治療的水溶性非聚集烷氧基取代酞菁-二氧化硅納米顆粒的制備方法。為實現(xiàn)上述目的,本發(fā)明采用如下技術方案
      一種水溶性非聚集烷氧基取代酞菁-二氧化硅納米顆粒的制備方法包括以下步驟
      (1)室溫下,在10mL 二次蒸餾水中邊攪拌邊加入0. 18克四丁基溴化銨和0. 4mL正丁醇,反應5-30 min后,得到穩(wěn)定均勻的微乳液;
      (2)繼續(xù)攪拌,在步驟(1)的微乳液中,依次加入四-α- (2,2,4-三甲基_3_戊氧基) 酞菁金屬配合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液、氨水、乙烯基三乙氧基硅烷和3-氨丙基三乙氧基硅烷,反應15-40 h后得到澄清的綠色溶液;
      (3)透析步驟(2)的綠色溶液,即得所述的水溶性非聚集烷氧基取代酞菁-二氧化硅納米顆粒的水溶液。步驟(2)所述的四- α-(2,2,4-三甲基-3-戊氧基)酞菁金屬配合物的中心金屬是Al。所述的四-α - (2,2,4-三甲基_3_戊氧基)酞菁金屬配合物的N,N- 二甲基甲酰胺溶液、氨水、乙烯基三乙氧基硅烷和3-氨丙基三乙氧基硅烷的體積比是200:500:100 250 30 ;所述的四-α - (2,2,4-三甲基_3_戊氧基)酞菁金屬配合物的N,N- 二甲基甲酰胺溶液的濃度是4X10_3mol/L。步驟(3)所述的透析時間為48_80h。本發(fā)明的顯著優(yōu)點在于
      將非聚集性烷氧基取代酞菁用二氧化硅納米顆粒包裹,有效地解決了使用局限。首先, 將酞菁包埋進SiO2納米結構中,能避免復雜的體內(nèi)環(huán)境因素的影響,提高酞菁的穩(wěn)定性。其次,單個SW2納米微粒中能包埋大量高活性的非聚集酞菁分子。S^2納米微粒不僅成為疏水性光敏劑的親水性載體,也是光敏劑保持非聚集狀態(tài)的介質(zhì),使得納米粒子具有較強熒光及產(chǎn)生單態(tài)氧的能力,適合于高靈敏度熒光診斷分析。本發(fā)明所述的制備方法,使用了具有較大空間位阻效應的取代酞菁,這類酞菁在普通的有機溶劑中有很好的抗聚集能力,但缺點是不溶于水,通過采用兩種硅烷共同作用, 形成酞菁-二氧化硅納米顆粒后,得到的體系不但溶于水,而且酞菁在其中為非聚集態(tài),有良好的產(chǎn)生單態(tài)氧和發(fā)射熒光的能力。這非常有利于這類酞菁在PDT和PDD中的應用。


      圖1是本發(fā)明提供的方法制備出的AlCipc(OR)4-SiO2納米顆粒的透射電鏡圖片。圖2是本發(fā)明提供的方法制備出的AlClPc(OR)4-SiO2納米顆粒在水中的電子吸收光譜圖。圖3是本發(fā)明提供的方法制備出的AlClPc(OR)4-SiO2納米顆粒以及未包埋二氧化硅的AlClPc (OR)4在水或DMF中的熒光光譜圖激發(fā)波長645 nm, (a) AICIPc(OR)4/ DMF ; (b) AlClPc(OR)4-SiO2 水分散液;(c)A1C1Pc(0R)4/DMF 溶液分散在水中(C
      AiCiPc(OE)4=4. 54 X IO"5 mol/L ;VDMF/VH20=l/99)o圖4是本發(fā)明提供的方法制備出的AlClPc (OR) 4-Si02納米顆粒對海螢熒光素類似物(Cypridina Luciferin methoxy-analogue,簡稱MCLA,結構如圖5所示)的光誘導化學發(fā)光的增強效果對比圖。其中使用的是708nm光照。圖5是MCLA的結構圖。MCLA的中文化學名2_甲基-6-(4-甲氧苯基)_3,7_ 二氫咪唑并[1,2-A]吡嗪-3-酮鹽酸鹽。圖6是四-α- (2,2,4-三甲基-3-戊氧基)酞菁鋁的結構示意圖。
      具體實施例方式本發(fā)明的水溶性非聚集酞菁-二氧化硅納米顆粒的制備方法,包括下列步驟
      (1)制備水、四丁基溴化銨(CTAB)、正丁醇的微乳液;
      (2)在上述微乳液中,加入四-α-(2,2,4_三甲基-3-戊氧基)酞菁金屬配合物 (MPc(OR) 4)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液、氨水、乙烯基三乙氧基硅烷(TEVS)、3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES),反應得到澄清的綠色溶液;
      (3)用透析袋透析上述澄清的綠色溶液除去鹽,得到酞菁-二氧化硅(MPc(OR) 4-Si02)納米顆粒的水溶液。所述透析袋為14 kd-44 mm的規(guī)格;
      所述步驟(1)中的一段時間大約為5-30 min ;
      所述步驟⑵中反應時間約為15-40 h ;TEVS與APTES用量的體積比約為10 :3至25 3 ;
      所述步驟(3)中一段時間約為48-80 h。所述的非聚集烷氧基取代酞菁是四-α - (2,2,4-三甲基_3_戊氧基)酞菁金屬配合物(MPc (OR) 4),中心金屬是鋁。實施例1
      室溫不斷攪拌條件下,在10 ml 二次蒸餾水中加入0. 18克CTAB、400y 1正丁醇,混合20 min后,得到穩(wěn)定均勻的微乳液。繼續(xù)攪拌,加入依次200 μ 1 4Χ 10_3mol/L的AlClPc (OR) 4/DMF,500y 1氨水、250μ 1 TEVS、30yl APTES,繼續(xù)反應20 h,得到澄清的綠色溶液。用透析袋透析得到的溶液72 h后,得到AlClPc(OR) 4_Si02納米顆粒水溶液。實施例2
      室溫不斷攪拌條件下,在10 ml 二次蒸餾水中加入0. 18克CTAB、400 μ 1正丁醇,混合 5min后,得到穩(wěn)定均勻的微乳液。繼續(xù)攪拌,加入依次200 μ 1 4Χ 10_3mol/L的AlClPc (OR) 4/DMF, 500 ul氨水、250μ1 TEVS、30yl APTES,繼續(xù)反應30 h,得到澄清的綠色溶液。用透析袋透析得到的溶液48 h后,得到AlClPc (0 4_Si02納米顆粒水溶液。實施例3
      室溫不斷攪拌條件下,在10 ml 二次蒸餾水中加入0. 18克CTAB、400y 1正丁醇,混合30 min后,得到穩(wěn)定均勻的微乳液。繼續(xù)攪拌,加入依次200 μ 1 4Χ 10_3mol/L的AlClPc (OR) 4/DMF,500y 1氨水、100μ 1 TEVS、30yl APTES,繼續(xù)反應40 h,得到澄清的綠色溶液。用透析袋透析得到的溶液56 h后,得到AlClPc(OR) 4_Si02納米顆粒水溶液。實施例4
      本發(fā)明提供的方法制備出的AlClPc (OR)4-S^2納米顆粒在水中的電子吸收光譜圖如圖2,AlClPc(OR)4-SiO2納米顆粒溶液的濃度是4. 54X IO"5 mol/L,圖中近紅外區(qū)708nm處的單體吸收峰說明其處于非聚集狀態(tài)。實施例5
      本發(fā)明提供的方法制備出的AlClPc(OR)4-SiA納米顆粒以及未包埋二氧化硅的 AlClPc (OR)4在水或DMF中的熒光光譜圖如圖3。AlClPc(OR)4在水中不溶解,所以無熒光(曲線C);而AlClPc (OR) 4_Si02納米顆粒在水中熒光較強(曲線B),接近于相同濃度的AlClPc (OR)4在DMF中的熒光強度(曲線A)。 該圖說明本發(fā)明提供的方法所制備的AlClPc(OR)4-SiA納米顆粒具有水溶性,且其中的酞菁與在有機溶劑(如DMF)中有相似的存在形式,為非聚集態(tài),因此熒光發(fā)射能力較強。實施例6
      本發(fā)明提供的方法制備出的AlClPc (OR)4-SiO2納米顆粒對海螢熒光素類似物MCLA的光誘導化學發(fā)光的增強效果對比圖如圖4。單態(tài)氧能誘導MCLA的化學發(fā)光,圖4中,當有AlClPc (OR) 納米顆粒共存的時候,MCLA的化學發(fā)光的強度和發(fā)光速率都顯著提高,說明本發(fā)明制備出的AlClPc (OR)4-SiO2納米顆粒具有較強的產(chǎn)生單態(tài)氧的能力。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例,凡依本發(fā)明申請專利范圍所做的均等變化與修飾,皆應屬本發(fā)明的涵蓋范圍。
      權利要求
      1.一種水溶性非聚集烷氧基取代酞菁-二氧化硅納米顆粒的制備方法,其特征在于 所述的制備方法包括以下步驟(1)室溫下,在10mL 二次蒸餾水中邊攪拌邊加入0. 18克四丁基溴化銨和0. 4mL正丁醇,反應5-30 min后,得到穩(wěn)定均勻的微乳液;(2)繼續(xù)攪拌,在步驟(1)的微乳液中,依次加入四_α- (2,2,4-三甲基_3_戊氧基) 酞菁金屬配合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液、氨水、乙烯基三乙氧基硅烷和3-氨丙基三乙氧基硅烷,反應15-40 h后得到澄清的綠色溶液;(3)透析步驟(2)的綠色溶液,即得所述的水溶性非聚集烷氧基取代酞菁-二氧化硅納米顆粒的水溶液。
      2.根據(jù)權利要求1所述的水溶性非聚集烷氧基取代酞菁-二氧化硅納米顆粒的制備方法,其特征在于步驟(2)所述的四-α -(2,2,4-三甲基-3-戊氧基)酞菁金屬配合物的中心金屬是Al。
      3.根據(jù)權利要求1所述的水溶性非聚集烷氧基取代酞菁-二氧化硅納米顆粒的制備方法,其特征在于步驟(2)所述的四-α _(2,2,4-三甲基-3-戊氧基)酞菁金屬配合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液、氨水、乙烯基三乙氧基硅烷和3-氨丙基三乙氧基硅烷的體積比是200 500 100 250 30 ;所述的四-α - (2,2,4-三甲基-3-戊氧基)酞菁金屬配合物的 N, N- 二甲基甲酰胺溶液的濃度是4Χ 10_3mol/L。
      4.根據(jù)權利要求1所述的水溶性非聚集烷氧基取代酞菁-二氧化硅納米顆粒的制備方法,其特征在于步驟(3)所述的透析時間為48-80h。
      全文摘要
      本發(fā)明提供了一種可以用作光動力治療(PDT)和光動力診斷(PDD)的光敏劑納米顆粒的制備方法。普通的酞菁由于水溶性差、易聚集等特點大大影響了它在PDT和PDD中的應用,本發(fā)明將非聚集烷氧基取代酞菁(MPc(OR)4)用二氧化硅(SiO2)納米顆粒包裹,通過微乳液透析法制備出MPc(OR)4-SiO2納米顆粒,在一定程度上解決了上述問題,有助于酞菁作為光動力診療試劑的開發(fā)。
      文檔編號A61P35/00GK102416178SQ20111037352
      公開日2012年4月18日 申請日期2011年11月22日 優(yōu)先權日2011年11月22日
      發(fā)明者江舟, 王建, 胡艷麗, 韓璐 申請人:福州大學
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