專利名稱：：一種治療腸易激綜合征的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療腸易激綜合征的藥物組合物及其制備方法和用途。屬于藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：腸易激綜合征(IrritableBowelSyndrome,IBS)最早于1820年由Powell報道，屬于胃腸功能紊亂性疾病，指一組包括腹痛、腹脹、排便習(xí)慣和大便性狀異常，持續(xù)存在或間歇發(fā)作，而無形態(tài)學(xué)和生化異常改變的癥候群，是臨床上最為常見的功能性胃腸病之一。目前IBS診斷主要以癥狀學(xué)為依據(jù)并建立在排除器質(zhì)性疾病的基礎(chǔ)上。近年來許多研究顯示胃腸動力障礙和內(nèi)臟感覺異常是本病癥狀的主要病理生理基礎(chǔ)，而其發(fā)病明顯受到心理社會因素的影響。各地研究報道顯示IBS是一種世界范圍內(nèi)的常見病、多發(fā)病，其發(fā)病率相當(dāng)高。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，西方國家的人群患病率約9%_22%，以女性較男性多見，比例約21-31。在我國所進行的調(diào)查顯示，北京地區(qū)IBS的人群患病率是(羅馬標(biāo)準(zhǔn))-7%(Manning標(biāo)準(zhǔn))，廣東地區(qū)用羅馬Π標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查的IBS人群患病率為5.67%，中國人群患病率估計在20%。IBS的病因與發(fā)病機制尚未完全清楚，盡管人們不斷提出各種假說試圖闡明其發(fā)病機制及病理生理，但都不能以一種單一的發(fā)病機制來完全解釋所有IBS的臨床表現(xiàn)，而且各種可能的發(fā)病機制間又有著相互的聯(lián)系。其發(fā)病機制包括動力異常、內(nèi)臟感覺異常、腦-腸軸異常、炎癥、內(nèi)分泌異常、神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控異常及心理社會因素等。由于臨床上IBS的病因病機以肝郁脾虛型最為常見，因此多數(shù)醫(yī)家在治療腹瀉型IBS時均采用疏肝健脾法為基礎(chǔ)隨證加減。常用的基礎(chǔ)方主要有四逆散、痛瀉要方、柴胡疏肝散、參苓白術(shù)散、逍遙散、芍藥苷草湯等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，四逆散有促進胃腸運動、抗胃粘膜損傷、抑制胃酸分泌、解痙、抗肝損傷、抗肝纖維化、抗抑郁、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗病毒和誘生干擾素、抗缺氧、抗疲勞、強心、升壓、抗休克、抗心律失常、改善微循環(huán)、改善動脈硬化、增加腦血流量、降低膽固醇、纖維蛋白原和血液粘度、抗心肌損害等作用。通過對四逆散的全方和拆方研究表明，四逆散能有效的調(diào)節(jié)胃腸的運動功能。四逆散全方通過調(diào)整血漿中紊亂的胃腸激素水平、失衡的外周和中樞神經(jīng)遞質(zhì)而改善肝郁證和肝郁脾虛證大鼠的胃腸運動功能。四逆散拆方研究表明，方中白芍、甘草可抑制胃排空；柴胡、枳實合煎及分煎合用均有明顯增強胃排空及腸推進功能的作用。專利申請?zhí)?00610144333.7，發(fā)明名稱芍藥甘草提取物及其制劑在制備治療腸易激綜合征藥物中的應(yīng)用，該發(fā)明通過藥理學(xué)試驗證明，芍藥甘草提取物中含白芍總苷、甘草總黃酮、甘草三萜酸三個有效部位以及其組合物，對胃腸平滑肌運動功能的紊亂有調(diào)節(jié)作用，可用于制備治療腸易激綜合征的藥物
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種治療腸易激綜合征的藥物組合物及其制備方法和用途。本發(fā)明提供了一種治療腸易激綜合征的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑白芍總苷1.6-487份、白芍多糖3.3-965份、柴胡皂苷1.1-323份、柴胡多糖4.5-1320份、枳實提取物8.1-2393份、枳實揮發(fā)油0.4-137份、甘草多糖3.2-949份、甘草總皂苷2.2-650份。進一步地，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑白芍總苷144-145份、白芍多糖642-643份、柴胡皂苷觀-四份、柴胡多糖15-16份、枳實提取物62-63份、枳實揮發(fā)油0.4-0.5份、甘草多糖948-949份、甘草總皂苷85-86份。進一步地，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑白芍總苷2-3份、白芍多糖56-57份、柴胡皂苷42_43份、柴胡多糖390-391份、枳實提取物8-9份、枳實揮發(fā)油1-2份、甘草多糖187-188份、甘草總皂苷288-289份。其中，所述白芍總苷中，單萜苷類成分含量不得低于50%W/W;白芍多糖、甘草多糖中，多糖的含量不得低于50%;柴胡皂苷、甘草總皂苷中，皂苷的含量不得低于50%;枳實提取物中，總黃酮含量不得低于50%。進一步地，所述白芍總苷是由如下方法制備得到的⑴、取白茍，以60-80%V/V乙醇提取，濾液濃縮至無醇味后，加水溶解，取上清液備用；(、將步驟A所得上清液通過大孔吸附樹脂柱，先以水洗至無molish反應(yīng)，再用50-70%V/V乙醇洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，干燥，即得白芍總苷；所述白芍多糖是由如下方法制備得到的取白芍，用水提取后，合并水提液，濃縮，再加入乙醇至含醇量不低于70%V/V，醇沉，沉淀用丙酮洗滌后，干燥，即得白芍多糖；所述柴胡皂苷是由如下方法制備得到的取柴胡，用含3-4%V/V吡啶的甲醇提取，得甲醇提取液，回收甲醇后，加水溶解，再用正丁醇萃取，萃取液回收正丁醇后，再加入乙醚，過濾，取沉淀，干燥，即得柴胡皂苷；所述柴胡多糖是由如下方法制備得到的取柴胡，先用水提取后，合并提取液，過濾，取上清液濃縮后，再加入乙醇至含醇量不低于70%V/V，醇沉，沉淀用丙酮洗滌后，干燥，即得柴胡多糖；所述枳實提取物是由如下方法制備得到的(1)、取枳實，加水煎煮后，水提液和濾渣備用；O)、取步驟(1)所得濾渣，用60-80%V/V乙醇提取，提取液回收乙醇后，得醇提液；03)、將步驟(1)的水提液和步驟O)的醇提液合并，濃縮后，加入乙醇至含醇量不低于50%V/V，醇沉后，過濾，沉淀干燥后備用，將上清液濃縮、干燥后，與沉淀混合，即得枳實提取物；所述枳實揮發(fā)油是由如下方法制備得到的取枳實，采用水蒸氣蒸餾法提取；所述甘草多糖是由如下方法制備得到的取白芍，用水提取后，合并水提液，濃縮，再加入乙醇至含醇量不低于70%V/V，醇沉，沉淀用丙酮洗滌后，干燥，即得白芍多糖；所述甘草總皂苷是由如下方法制備得到的(1)、取甘草，先用80-95%V/V乙醇提取，提取液回收乙醇后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，正丁醇萃取液備用A2)、步驟(1)的藥渣再用10-30%V/V乙醇提取，所得的提取液回收乙醇后，用正丁醇萃取，所得萃取液與步驟(1)所得正丁醇萃取液合并，回收正丁醇后，加水溶解，將上清液過大孔吸附樹脂柱，先用水洗至無molish反應(yīng)后，再用30-50%V/V乙醇洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，干燥，即得甘草總皂苷。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法，它包括如下操作步驟(1)按下述配比稱取原料藥白芍總苷1.6-487份、白芍多糖3.3-965份、柴胡皂苷1.1-323份、柴胡多糖4.5-1320份、枳實提取物8.1-2393份、枳實揮發(fā)油0.4-137份、甘草多糖3.2-949份、甘草總皂苷2.2-650份；(2)將上述原料藥混合均勻后，加上藥學(xué)上常用的輔料制備成制劑。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備治療腸易激綜合征的藥物中的用途。進一步地，所述藥物是治療內(nèi)臟高敏感性腸易激綜合征的藥物。進一步地，所述藥物是治療腹痛、結(jié)腸功能紊亂的藥物。本發(fā)明藥物組合物，將白芍多糖、白芍總苷等8種原料藥經(jīng)過特定的配比組合使用后，發(fā)揮了協(xié)同增效作用，能夠有效治療腸易激綜合征，可以使患者胃腸功能快速恢復(fù)至正常狀態(tài)，為臨床用藥提供了一種新的選擇。具體實施例方式實施例1各有效部位的制備柴胡多糖的制備采用水提醇沉法，第一次加入12倍水，煎煮2小時；第二次、第三次加8倍水，各煎煮1小時；過濾，濃縮，加4倍乙醇，冷藏，過夜，抽濾，丙酮洗滌數(shù)次，干燥，即得。經(jīng)測定，柴胡多糖的收率為6.7766%，其中，多糖的含量為52.四％。柴胡皂苷的制備將柴胡細(xì)粉，用含5%V/V吡啶的甲醇提取，得甲醇提取液。回收甲醇得濃縮物，加水后用水飽和的正丁醇提取，回收正丁醇，加入乙醚使沉淀，過濾即得。經(jīng)測定，柴胡皂苷的收率為1.6571%,總皂苷含量為52.30%。枳實提取物(1)、取枳實粗粉，加水煎煮8小時，加水12倍量，水提取液和濾渣備用；⑵、取步驟⑴所得濾渣，加10倍量70%V/V乙醇回流提取2次，每次1小時，回收乙醇后，得醇提液；(3)、將步驟(1)的水提取液和步驟(2)的醇提液合并，濃縮后，加入95%V/V乙醇至含醇量60%V/V，醇沉后，過濾，沉淀備用，將上清液濃縮、干燥后，與沉淀混合，即得枳實提取物。經(jīng)測定，枳實醇提物的收率為12.287%，其中，總黃酮含量為52.89%。枳實揮發(fā)油采用水蒸汽蒸餾法。取枳實飲片浸泡池，水蒸氣蒸餾提取他，收集合并蒸餾液，加NaCl攪拌至飽和，無水乙醚萃取3次，合并萃取液，加無水Na2S04過夜脫水后將萃取液水浴回收乙醚即得。經(jīng)測定，枳實揮發(fā)油的收率為0.703%。白芍多糖采用水提醇沉法，第一次加入14倍水，煎煮3小時；第二次、第三次加10倍水，各煎煮，1.5小時；過濾，濃縮，加4倍乙醇，冷藏，過夜，抽濾，沉淀用丙酮洗滌數(shù)次，干燥，即得。經(jīng)測定，白芍多糖的收率為4.9495%，其中，多糖的含量為53.06%。白芍總苷取白芍粗粉，以70%V/V乙醇為提取溶媒，溶媒用量為8倍量w/v，回流提取1.證，共提取3次。過濾，合并濾液，減壓濃縮至無醇味，加適量水溶解，離心，取上清液，調(diào)節(jié)其濃度至lg/ml(每Iml藥液中含白芍藥材lg)，藥液通過徑高比為120的AB-8大孔吸附樹脂柱(藥液與大孔吸附樹脂體積比為12)，藥液在樹脂柱上吸附30min后，以4BV蒸餾水洗去雜質(zhì)，收集6BV60%V/V乙醇洗脫液，流速為!3BV/h，減壓回收乙醇，濃縮液干燥后即得白芍總苷。經(jīng)測定，白芍總苷的收率為2.5%，其中，單萜苷類成分的含量為50.12%。甘草多糖采用水提醇沉法，第一次加入12倍水，煎煮3小時；第二次、第三次加10倍水，各煎煮，1小時；過濾，濃縮，加4倍乙醇，冷藏，過夜，抽濾，丙酮洗滌數(shù)次，干燥，即得。經(jīng)測定，甘草多糖的收率為4.8686%，其中，多糖的含量為54.42%。甘草總皂苷(1)、取甘草粗粉，用20倍量95%乙醇滲漉，滲漉液過濾后，70°C減壓濃縮成稠膏狀，加熱水?dāng)嚢枞芙夂?，依次用石油醚、乙酸乙酯、水飽和正丁醇萃取，乙酸乙酯所得部分為總黃酮，正丁醇萃取液部分備用。O)、取步驟(1)所得濾渣，用20倍量20%V/V乙醇滲漉，滲漉液過濾后，提取液在60-70°C減壓濃縮至無醇味，再用水飽和正丁醇萃取，所得萃取液與步驟(1)所得正丁醇萃取液合并，減壓回收正丁醇后，殘渣加水溶解，離心，取上清液，調(diào)節(jié)至一定濃度后，通過徑高比為120的DlOl大孔吸附樹脂柱，吸附流速1.5ml/min,以3BV蒸餾水洗去雜質(zhì)，收集5BV40%V/V乙醇洗脫液，流速為1.5ml/min，減壓回收乙醇，濃縮液干燥后即得甘草總皂苷。經(jīng)測定，甘草總皂苷收率為3.33%，其中，皂苷的含量為50.20%實施例2本發(fā)明藥物組合物的制備取實施例1制備得到的各種提取物白芍總苷144.2g、白芍多糖642.5g、柴胡皂苷洲.3g、柴胡多糖15.3g、枳實提取物62.2g、枳實揮發(fā)油0.5g、甘草多糖948g、甘草總皂苷85.5g；再加入適量微晶纖維素，混勻后，裝膠囊，即得。實施例3本發(fā)明藥物組合物的制備取實施例1制備得到的各種提取物白芍總苷2.5g、白芍多糖56.4g、柴胡皂苷42.5g、柴胡多糖391g、枳實提取物8.2g、枳實揮發(fā)油1.lg、甘草多糖187.3g、甘草總皂苷288.5g；再加入適當(dāng)糊精和可溶性淀粉，以70%乙醇為粘合劑，制備軟材，制粒，即得。以下通過藥效學(xué)試驗進一步證明本發(fā)明的有益效果。試驗例1本發(fā)明藥物組合物對腸易激綜合征的影響1大鼠肝郁脾虛證IBS動物模型的建立1.1實驗材料1.1.1實驗動物SD大鼠，雌雄均有，體重250士20g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物研究中心提供，生產(chǎn)許可證號04-11，檢疫后備用。1.1.2實驗藥物1.1.2.1造模用藥山西白醋，由山西東湖醋業(yè)有限公司生產(chǎn)，總酸度彡3.5g/100ml，批號2000606。1.1.2.2治療用藥按實施例1制備各種提取物，并按生藥量配制濃度如下柴胡多糖(3.5g/ml)、柴胡皂苷(1.6g/ml)、枳實提取物(2g/ml)、枳實揮發(fā)油(2.47ml/100g)、白芍多糖(1.2g/ml)、白芍總苷(6g/ml)、甘草多糖(10g/ml)、甘草皂苷(3.33g/ml)。1.1.3實驗儀器CB3201數(shù)字描記式小動物活動觀測儀(中國川北電子工業(yè)公司)；電子天平PA2003(上海天平儀器廠)；鐵桶(直徑5cm，長12cm)(成都中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心)；XH-6010型液閃儀(西安262廠生產(chǎn))；8F導(dǎo)尿管(湛江市事達(dá)實業(yè)有限公司)；離心機、分光光度計、透明玻璃盒(20CmX7CmX8Cm)、秒表、溫度計、3mm的玻璃小球、卷尺等。1.1.4實驗試劑乙醚、液體石蠟、生理鹽水、甲醛、墨汁1.2實驗方法1.2.1實驗給藥配比設(shè)置按照均勻?qū)嶒炘O(shè)計安排各給藥組。1.2.1.1均勻設(shè)計表中因素及水平各組分的濃度如下表所示表權(quán)利要求1.一種治療腸易激綜合征的藥物組合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑白芍總苷1.6-487份、白芍多糖3.3-965份、柴胡皂苷1.1-323份、柴胡多糖4.5-1320份、枳實提取物8.1-2393份、枳實揮發(fā)油0.4-137份、甘草多糖3.2-949份、甘草總皂苷2.2-650份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑白芍總苷144-145份、白芍多糖642-643份、柴胡皂苷觀-四份、柴胡多糖15-16份、枳實提取物62-63份、枳實揮發(fā)油0.4-0.5份、甘草多糖948-949份、甘草總皂苷85-86份。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑白芍總苷2-3份、白芍多糖56-57份、柴胡皂苷42-43份、柴胡多糖390-391份、枳實提取物8-9份、枳實揮發(fā)油1-2份、甘草多糖187-188份、甘草總皂苷288-289份。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的藥物組合物，其特征在于所述白芍總苷中，單萜苷類成分含量不得低于50%W/W;白芍多糖、甘草多糖中，多糖的含量不得低于50%;柴胡皂苷、甘草總皂苷中，皂苷的含量不得低于50%;枳實提取物中，總黃酮含量不得低于50%。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述白芍總苷是由如下方法制備得到的(1)、取白芍，以60-80%V/V乙醇提取，濾液濃縮至無醇味后，加水溶解，取上清液備用；(、將步驟A所得上清液通過大孔吸附樹脂柱，先以水洗至無molish反應(yīng)，再用50-70%V/V乙醇洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，干燥，即得白芍總苷；所述白芍多糖是由如下方法制備得到的取白芍，用水提取后，合并水提液，濃縮，再加入乙醇至含醇量不低于70%V/V，醇沉，沉淀用丙酮洗滌后，干燥，即得白芍多糖；所述柴胡皂苷是由如下方法制備得到的取柴胡，用含3-4%V/V吡啶的甲醇提取，得甲醇提取液，回收甲醇后，加水溶解，再用正丁醇萃取，萃取液回收正丁醇后，再加入乙醚，過濾，取沉淀，干燥，即得柴胡皂苷；所述柴胡多糖是由如下方法制備得到的取柴胡，先用水提取后，合并提取液，過濾，取上清液濃縮后，再加入乙醇至含醇量不低于70%V/V，醇沉，沉淀用丙酮洗滌后，干燥，即得柴胡多糖；所述枳實提取物是由如下方法制備得到的(1)、取枳實，加水煎煮后，水提液和濾渣備用；O)、取步驟(1)所得濾渣，用60-80%V/V乙醇提取，提取液回收乙醇后，得醇提液；(3)、將步驟(1)的水提液和步驟(的醇提液合并，濃縮后，加入乙醇至含醇量不低于50%V/V，醇沉后，過濾，沉淀干燥后備用，將上清液濃縮、干燥后，與沉淀混合，即得枳實提取物；所述枳實揮發(fā)油是由如下方法制備得到的取枳實，采用水蒸氣蒸餾法提取；所述甘草多糖是由如下方法制備得到的取白芍，用水提取后，合并水提液，濃縮，再加入乙醇至含醇量不低于70%V/V，醇沉，沉淀用丙酮洗滌后，干燥，即得白芍多糖；所述甘草總皂苷是由如下方法制備得到的(1)、取甘草，先用80-95%V/V乙醇提取，提取液回收乙醇后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，正丁醇萃取液備用；O)、步驟(1)的藥渣再用10-30%V/V乙醇提取，所得的提取液回收乙醇后，用正丁醇萃取，所得萃取液與步驟(1)所得正丁醇萃取液合并，回收正丁醇后，加水溶解，將上清液過大孔吸附樹脂柱，先用水洗至無molish反應(yīng)后，再用30-50%V/V乙醇洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，干燥，即得甘草總皂苷。6.權(quán)利要求1所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于它包括如下操作步驟(1)按下述配比稱取原料藥白芍總苷1.6-487份、白芍多糖3.3-965份、柴胡皂苷1.1-323份、柴胡多糖4.5-1320份、枳實提取物8.1-2393份、枳實揮發(fā)油0.4-137份、甘草多糖3.2-949份、甘草總皂苷2.2-650份；(2)將上述原料藥混合均勻后，加上藥學(xué)上常用的輔料制備成制劑。7.權(quán)利要求1-5任意一項所述的藥物組合物在制備治療腸易激綜合征的藥物中的用途。8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的用途，其特征在于所述藥物是治療內(nèi)臟高敏感性腸易激綜合征的藥物。9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的用途，其特征在于所述藥物是治療腹痛、結(jié)腸功能紊亂的藥物。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療腸易激綜合征的藥物組合物及其制備方法和用途。本發(fā)明藥物組合物，將白芍多糖、白芍總苷等8種原料藥經(jīng)過特定的配比組合使用后，發(fā)揮了協(xié)同增效作用，能夠有效治療腸易激綜合征，可以使患者胃腸功能快速恢復(fù)至正常狀態(tài)，為臨床用藥提供了一種新的選擇。文檔編號A61P1/00GK102416063SQ20111040086公開日2012年4月18日申請日期2011年12月6日優(yōu)先權(quán)日2010年12月6日發(fā)明者余蔥蔥,彭延娟,彭成申請人:成都中醫(yī)藥大學(xué)