專利名稱：一種以奧美拉唑鈉為活性成分的凍干粉針劑及其制備方法
一種以奧美拉唑鈉為活性成分的凍干粉針劑及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種以奧美拉唑鈉為活性成分的凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
消化系統(tǒng)疾病是常見、多發(fā)病，同時也是一種極易復(fù)發(fā)的慢性病，迄今尚未有徹底根治的有效手段，這已成為藥學(xué)領(lǐng)域研究的重點課題之一。統(tǒng)計分析表明全球消化系統(tǒng)的發(fā)病率占人類的10 12%，我國城鎮(zhèn)消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病率為11. 43%，與歐美許多發(fā)達國家基本相似。由于飲食結(jié)構(gòu)的特點，南方城市和西南地區(qū)居民的患病率比較偏高，而中老年人消化性潰瘍的發(fā)生率較多，已是消化系統(tǒng)藥物的主要消費者。
質(zhì)子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors，簡稱為PPIs)的問世開辟了抗消化性潰瘍藥物新的作用途徑，它崛起于20世紀(jì)80年代。第一代產(chǎn)品奧美拉唑于1979年合成， 1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻斷各種受體，而是進入胃壁細(xì)胞分泌小管的高酸環(huán)境中與H+結(jié)合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，與H+/K+-ATP酶的巰基脫水偶聯(lián)，導(dǎo)致體內(nèi)H+/K+-ATP酶活性永久被抑制。該藥具有高度選擇性，可抑制胃酸形成的最后步驟。所以無論是對基礎(chǔ)胃酸分泌還是對各種形式的應(yīng)激性胃酸分泌。都可有效地抑制。該藥抑酸完全，作用強，持續(xù)時間長久。對消化性潰瘍的療效較高，療程也較短，潰瘍愈合的時間比H2 受體拮抗劑快。
奧美拉唑鈉是首個上市的質(zhì)子泵抑制劑，由瑞典阿斯特拉制藥公司(阿斯利康制藥前身)研發(fā)成功，于1988年在瑞士首先上市，商品名為“Antra”。1989年進入美國市場， 用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及hllinger-Ellison綜合征，商品名為 “洛賽克”。從此，洛賽克便風(fēng)靡全球，成為美國處方量最大的藥物之一，在1998 2000年間，連續(xù)3年排名全球暢銷藥物之首。2000年洛賽克全球銷售額為62. 60億美元，堪稱20 世紀(jì)末“重磅炸彈”。
奧美拉唑鈉，化學(xué)名5-甲氧基-2-{[ 甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)_甲基]-亞磺酰基}-IH-苯并咪唑鈉一水合物，英文名0m印razole Sodium for Injection, 分子量385. 41，分子式=C17H18N3NaO3S · H20，結(jié)構(gòu)式如下
奧美拉唑鈉可高度選擇性地與胃壁細(xì)胞中H+/K+-ATP酶結(jié)合，使其失去活性，從而控制和阻斷胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)，使胃壁細(xì)胞內(nèi)的H+不能轉(zhuǎn)運到胃中，是一強力胃酸分泌抑制劑。對十二指腸潰瘍、胃潰瘍、返流性食管炎、卓-艾氏綜合癥等均有顯著療效。
目前上市的奧美拉唑制劑形式有多種，例如片劑、膠囊、微丸等口服劑型。由于奧美拉唑水溶性差，在將其制成注射制劑時需要使用奧美拉唑的鹽作為活性成分。奧美拉唑與氫氧化鈉在一定條件下可形成易溶于水的奧美拉唑鈉，其為奧美拉唑凍干粉針的主要藥用形式。目前上市的奧美拉唑鈉凍干粉針劑多為靜脈滴注，而且臨床資料顯示靜脈滴注療效穩(wěn)定，作用比口服等其他給藥途徑更迅速。奧美拉唑鈉凍干粉針劑主要用于作為當(dāng)口服療法不適用時下列病癥的替代療法十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及 Zollinger-Ellison 綜合癥。
奧美拉唑系質(zhì)子泵抑制劑，具有磺酰基苯并咪唑化學(xué)結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性受溶液PH值、 光線、金屬離子、溫度等多種因素的影響，特別是在酸性條件時，奧美拉唑化學(xué)結(jié)構(gòu)易發(fā)生變化，出現(xiàn)聚合和變色現(xiàn)象，所以不宜制成注射液。因此，凍干粉針劑是奧美拉唑鈉做成注射劑的首選劑型。研究顯示，奧美拉唑水溶性差，而在堿性條件下成鹽易溶于水。因此在將奧美拉唑鈉制成注射制劑時必須加強堿度的控制，通常還需要添加其他輔料以期提高制劑的穩(wěn)定性，但所得制劑的穩(wěn)定性依然難以達到長期穩(wěn)定儲存的要求。
現(xiàn)有技術(shù)中有大量研究工作致力于奧美拉唑凍干粉針劑的研制，申請?zhí)枮?200610042004. 1的中國專利申請公開了一種注射用奧美拉唑鈉凍干制劑的新處方及其制備工藝，處方中含有奧美拉唑鈉，乙二胺四乙酸二鈉，甘露醇，制成1000制劑單位的配方組成優(yōu)選為奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)20-80g，乙二胺四乙酸二鈉0. 5-5g，甘露醇 50-500g。該制劑使用了甘露醇作為賦形劑，以增加凍干粉的機械強度，以及保持良好的外形；使用乙二胺四乙酸二鈉作為金屬螯合劑，減少金屬離子對活性藥物自身氧化的催化作用。甘露醇本身具有一定的吸水性，在處方中加入，增加了凍干粉針的水分，使得凍干粉不穩(wěn)定。
申請?zhí)枮?00910056113. 2的中國專利申請涉及一種注射用奧美拉唑鈉制劑及其制備方法。所述制劑由奧美拉唑鈉、乙二胺四乙酸二鈉和無菌注射用水配成，經(jīng)凍干制成注射用奧美拉唑鈉。其制備方法是將奧美拉唑鈉和乙二胺四乙酸二鈉用無菌注射用水溶解， 加無菌注射用水至2000ml，調(diào)節(jié)pH值后，經(jīng)活性炭脫色、精濾、凍干后制得。本發(fā)明所提供的注射用奧美拉唑鈉具有水分含量低、穩(wěn)定性好等特點。
申請?zhí)枮?01110119352. 5的中國專利申請?zhí)峁┝艘环N供注射用的奧美拉唑鈉組合物，含有奧美拉唑鈉和乙二胺四乙酸二鈉，其中，奧美拉唑鈉和乙二胺四乙酸二鈉的重量比例為1 :0. 02 0. 1，該組合物是通過下列方法制備而成1)藥液配制取奧美拉唑鈉和乙二胺四乙酸二鈉置配制罐內(nèi)，加注射用水，攪拌使溶解并混勻，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為 11. 0 12. 0 ；2)膠塞處理；幻無菌過濾、分裝；4)真空冷凍干燥即得。本發(fā)明供注射用的奧美拉唑鈉組合物對奧美拉唑鈉這一類極易與膠塞中滲出物反應(yīng)的藥物，可以同時有效保證產(chǎn)品可見異物和不溶性微粒符合注射劑要求。本發(fā)明顯著提高了產(chǎn)品的質(zhì)量水平，避免了因可見異物和不溶性微粒不合格給患者臨床安全用藥帶來的隱患，具有更好的療效和更低的臨床副反應(yīng)。
為了得到穩(wěn)定的奧美拉唑鈉注射制劑，本發(fā)明人從原料藥奧美拉唑鈉入手，經(jīng)過大量的試驗研究，制得了一種新的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物，驚喜地發(fā)現(xiàn)采用該結(jié)晶化合物所制得的凍干粉針劑，其穩(wěn)定性更加優(yōu)良。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的就在于提供一種以奧美拉唑鈉為活性成分的凍干粉針劑，該凍干粉針劑中所述的奧美拉唑鈉是一種新的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物，采用該新的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物所制得的凍干粉針劑其穩(wěn)定性優(yōu)良。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種以奧美拉唑鈉為活性成分的凍干粉針劑，由奧美拉唑鈉、依地酸二鈉、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水制備而成，其特征在于，所述的奧美拉唑鈉為一種新的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物，其分子式為 C17H18N3NaO3S · 2H20。
所述的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物用X射線粉末衍射測定法測定，以2 θ 士0. 2°衍射角表示的 X 射線粉末衍射圖譜在 4. 9°、6. 8°、11.4°、12. 6°、14. 6°、15. 8°、17. 9°、 19.4° ,20. 2° ,21. 8° ,24. 0° ,27. 4° ,30. 5° 和 33. 4° 處顯示出特征衍射峰。
采用美國Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀，熱重分析實驗表明(見圖2)本發(fā)明制備的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物中含8. 983%的水份，這與含2個結(jié)晶水(理論值為8. 924% )的結(jié)果在誤差范圍之內(nèi)，在104 159°C時失去2個H2O分子，在 201°C開始分解。
CN1261362A提供了一種熱力學(xué)穩(wěn)定的B型奧美拉唑鈉鹽，該B型奧美拉唑鈉鹽是真正的一水合物晶型。
本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗，制得了奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物，通過X射線粉末衍射測定和熱重分析表明本發(fā)明所制得的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物是一種新的晶型，與B型奧美拉唑鈉鹽不同。
所述的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物采用如下方法制備
將奧美拉唑鈉溶于水中，控制溶液的pH值7. 2 7. 8、溫度18 30°C，超聲場下向溶液中加入異丙醇和四氫呋喃的混合溶液至結(jié)晶析出，靜置，抽濾，用乙醇洗滌，干燥，得到所述的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物。
所述超聲場的頻率為10 15KW。
所述異丙醇和四氫呋喃的混合溶液中異丙醇和四氫呋喃的體積比為1 5 1 8。
所述靜置為靜置5 8小時。
本發(fā)明所述的凍干粉針劑中，所述的奧美拉唑鈉與依地酸二鈉的質(zhì)量比為 80 1 120 1，優(yōu)選100 1，其中奧美拉唑鈉的質(zhì)量以奧美拉唑計。
本發(fā)明所述的凍干粉針劑的規(guī)格以奧美拉唑計為40mg或60mg，藥液濃度規(guī)格亦約為 40mg/2ml 或 60mg/3ml。
所述的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液，其用量為調(diào)節(jié)藥液pH值至10.6 11.0。
所述氫氧化鈉溶液的濃度為2%，這里的濃度為質(zhì)量百分比濃度。
本發(fā)明通過穩(wěn)定性試驗，驚喜地發(fā)現(xiàn)在處方和工藝相同的情況下，采用本發(fā)明的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物所制備的奧美拉唑鈉凍干粉針劑的穩(wěn)定性優(yōu)于用現(xiàn)有技術(shù)的奧美拉唑鈉制備的奧美拉唑鈉凍干粉針劑。
本發(fā)明所提供的以奧美拉唑鈉為活性成分的凍干粉針劑成型性良好，凍干品復(fù)溶性好，凍前溶液外觀澄清，凍干粉針劑的澄明度好，雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控。所述的注射用奧美拉唑鈉凍干粉針劑可用于治療胃酸過多、胃食管反流病、糜爛性食道炎(作為短期治療藥)、活動性胃潰瘍和活動性十二指腸潰瘍(作為短期治療藥)等疾病，具有制劑起效快、副作用小，不良反應(yīng)輕微，患者耐受良好。
同時，本發(fā)明還提供所述凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟
1)于配液罐中加入注射用水，加入依地酸二鈉，攪拌使其完全溶解；
2)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至10. 6 11. 0，再將奧美拉唑鈉加入上述溶液中，繼續(xù)攪拌至溶解，檢測藥液PH值應(yīng)在10. 6 11. 0 ；補充10°C 20°C的注射用水至總量，混勻，得澄明溶液；
3)向澄明溶液中加入藥用活性炭，攪拌吸附，過濾，灌裝，半加塞；
4)冷凍干燥，全壓塞，檢測合格后出箱即得所述的凍干粉針劑。
根據(jù)前述的制備方法，其中，步驟2、中加入奧美拉唑鈉時配液罐中的溶液溫度控制在IO0C- 20°C之間。
本發(fā)明針對奧美拉唑鈉的穩(wěn)定性不是很穩(wěn)定的特點，在配制過程中先制造一個較穩(wěn)定的近室溫的溶液體系，再加入奧美拉唑鈉，保證了奧美拉唑鈉從配制到灌裝整個過程中的穩(wěn)定。
步驟3)中所述藥用活性炭的用量為澄明溶液總體積的0. 1%。
不同濃度的藥用活性炭對主藥均有一定的吸附，活性炭濃度越高吸附越多，本發(fā)明對0.05% (g/ml),0. 1% (g/ml)和0.2% (g/ml)三個濃度的藥用活性炭進行了考察，發(fā)現(xiàn)0.2% (g/ml)藥用活性炭吸附后的相對含量明顯變小，而三個濃度的藥用活性炭對溶液的PH值、溶液顏色、細(xì)菌內(nèi)毒素等沒有影響，均符合規(guī)定?？紤]到主藥的吸附性及對其他幾個指標(biāo)的影響，選擇活性炭濃度為0.1% (g/ml)作為本藥液的吸附濃度。
步驟3)中的吸附為吸附30min，所述過濾為先用0. 2 μ m微孔濾膜過濾脫炭，再用 0. 2 μ m除菌濾器過濾，中間體檢測合格后，再將藥液進行0. 2 μ m 二次終端除菌濾。
步驟4)中所述的冷凍干燥分為預(yù)凍、升華干燥和解吸干燥三個階段，其中
預(yù)凍為制品進箱前，擱板先降溫至10 20°C，然后將灌裝好的制品放入冷凍干燥箱中，用超過90分鐘將擱板溫度降至-45 士 2 °C，優(yōu)選-45 °C，制品溫度達-35 °C 士 5 °C，繼續(xù)保溫2 3小時；
升華干燥為真空度降至IOpa以下后，2 3小時內(nèi)將擱板溫度緩慢升至-3士 1°C，優(yōu)選_3°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫2 4小時；
解吸干燥為然后以每小時15°C升溫至30°C 士5°C，優(yōu)選30°C，待制品溫度達 25°C后，再保溫2 4小時。
本發(fā)明對凍干工藝進行了詳細(xì)的參數(shù)研究，從試驗數(shù)據(jù)得知，在藥液預(yù)凍階段，如果溫度下降得太快，易導(dǎo)致有些晶種析不出來；如果溫度下降的太慢，易使一部分原料形成晶型，溫度的下降速率要控制好，0. 68 0. 790C /min的速度降溫，冰晶能夠迅速地生長，并能夠迅速擴展至全部，溶質(zhì)能均勻地分布在整個凍結(jié)后的制品中，并出現(xiàn)高精度的微小多孔結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)規(guī)則均一，能保證好凍干品的晶型。
本發(fā)明的冷凍干燥工藝采用先降溫后升溫再升溫的程序，在冷凍干燥過程中先降溫至-45士2°C時，停止降溫，保溫1小時，緩慢升溫至-3士 1°C，保溫3小時，再升溫至 30士5°C，使得凍干品水分少、復(fù)溶性極佳、無不溶解顆粒和可見異物項好。
本發(fā)明采用分階段升溫升華干燥的工藝，使得凍結(jié)后的制品在升溫的過程中保持外形飽滿不萎縮、色澤均一，并且干燥后的成品復(fù)溶性好，而且在保證升華效果的同時縮短了時間，提高了升華效率。
本發(fā)明制備工藝簡單，方便可行，重復(fù)性好，很容易實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，凍干時間短，廢品率低，燈檢剔廢難度低，節(jié)約人力，較短的生產(chǎn)周期、較低的廢品率和更低的人力成本，使生產(chǎn)成本大幅度降低，可以產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟和社會效益。


圖1為奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物的X射線粉末衍射圖譜(XRD)；
圖2為奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物的熱重分析(TGA)圖。
具體實施方式
下面通過具體實施例對本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容做進一步說明，但并不因此而限定本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物的制備
將奧美拉唑鈉IOOg溶于220ml的水中，控制溶液的pH值7. 6、溫度20°C，超聲場下向溶液中加入MOml的異丙醇和四氫呋喃的混合溶液，異丙醇和四氫呋喃的體積比為 1 5，有結(jié)晶析出，異丙醇和四氫呋喃的體積比為1 7，靜置5. 5小時，抽濾，用乙醇洗滌 1次，干燥，得到所述的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物。
所制得的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2 θ 士0. 2° 衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜(見圖1)在4. 9°、6.8°、11.4°、12.6°、14.6°、 15.8° ,17. 9° ,19. 4° ,20. 2° ,21. 8° ,24. 0° ,27. 4° ,30. 5° 和 33. 4° 處顯示出特征衍射峰。
采用美國Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀，熱重分析實驗表明 (見圖2)該實施例制備的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物中含8. 983%的水份，這與含2個結(jié)晶水 (理論值為8. 924% )的結(jié)果在誤差范圍之內(nèi)，在104 159°C時失去2個吐0分子，在201°C 開始分解。
實施例2奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物的制備
將奧美拉唑鈉IOOg溶于210ml的水中，控制溶液的pH值7. 2、溫度18°C，在頻率為IOKW的超聲場下向溶液中加入250ml的異丙醇和四氫呋喃的混合溶液，異丙醇和四氫呋喃的體積比為1 6，有結(jié)晶析出，異丙醇和四氫呋喃的體積比為1 5，靜置5小時，抽濾， 用乙醇洗滌2次，干燥，得到所述的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物。
所制得的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，所得的X射線粉末衍射圖譜與實施例1相似，采用美國Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀分析得到的熱重分析圖與實施例1相似。
實施例3奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物的制備
將奧美拉唑鈉IOOg溶于215ml的水中，控制溶液的pH值7. 8、溫度30°C，在頻率為12KW的超聲場下向溶液中加入300ml的異丙醇和四氫呋喃的混合溶液，異丙醇和四氫呋喃的體積比為1 7. 5，有結(jié)晶析出，靜置7小時，抽濾，用適量乙醇洗滌2次，干燥，得到所述的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物。
所制得的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，所得的X射線粉末衍射圖譜與實施例1相似，采用美國Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀分析得到的熱重分析圖與實施例1相似。
實施例4奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物的制備
將奧美拉唑鈉IOOg溶于^Oml的水中，控制溶液的pH值7. 5、溫度20°C，在頻率為15KW的超聲場下向溶液中加入330ml的異丙醇和四氫呋喃的混合溶液，異丙醇和四氫呋喃的體積比為1 8，有結(jié)晶析出，靜置8小時，抽濾，用乙醇洗滌，干燥，得到所述的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物。
所制得的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，所得的X射線粉末衍射圖譜與實施例1相似，采用美國Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀分析得到的熱重分析圖與實施例1相似。
實施例5奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物的制備
將奧美拉唑鈉IOOg溶于MOml的水中，控制溶液的pH值7. 4、溫度25°C，在頻率為13KW的超聲場下向溶液中加入310ml的異丙醇和四氫呋喃的混合溶液，異丙醇和四氫呋喃的體積比為1 6.8，有結(jié)晶析出，靜置6小時，抽濾，用乙醇洗滌，干燥，得到所述的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物。
所制得的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，所得的X射線粉末衍射圖譜與實施例1相似，采用美國Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG熱分析儀分析得到的熱重分析圖與實施例1相似。
制劑實施例1凍干粉針劑的制備
處方1 (規(guī)格 40mg)奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)40g依地酸二鈉04g
2%氫氧化鈉適量 _注射用水_加至2000ml制成1000瓶
處方2 (規(guī)格 60mg)奧美拉唑鈉(以奧美拉唑計)60g依地酸二鈉0.6g
2%氫氧化鈉適量 _注射用水_加至3000ml制成1000瓶
制備工藝
1)于配液罐中加入配液總量的80%的10°C 20°C的注射用水，加入處方量的依地酸二鈉，攪拌使其完全溶解；
2)用2%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至11. 0 ；再將處方量的實施例1制得的奧美拉唑鈉加入上述溶液中，繼續(xù)攪拌至完全溶解，檢測藥液PH值應(yīng)10. 6 11. 0 ；補充 10°C 20°C的注射用水至總量，混勻；
3)向澄明溶液中加入0. 10% (g/ml)的活性炭，攪拌吸附30min，經(jīng)脫炭及第一次 0. 2 μ m除菌濾器過濾。中間體檢測合格后，再將藥液進行0. 2 μ m 二次終端除菌濾，灌裝，半加塞；
4)冷凍干燥，全壓塞，檢測合格后出箱即得所述的凍干粉針劑，其中所述的冷凍干燥分為預(yù)凍、升華干燥和解吸干燥三個階段，具體如下
預(yù)凍為樣品進箱前，將擱板溫度降溫至20°C，然后將灌裝好的制品放入冷凍干燥箱中，用100分鐘將擱板溫度降至-45 °C，制品溫度達_35°C，保溫3小時；設(shè)置擱板為 _2°C。
升華干燥為降低后箱溫度至-60°C，抽真空至IOpa以下，通過擱板給制品加溫， 用2小時將擱板升至_3°C，保溫待制品冰晶完全消失后，再保溫3小時。
解吸干燥為以每小時15°C升溫至30°C，待制品溫度升溫至25°C時，保持制品溫度不變，保溫2小時。
制劑實施例2凍干粉針劑的制備
處方1 (規(guī)格 40mg)
權(quán)利要求
1.一種以奧美拉唑鈉為活性成分的凍干粉針劑，由奧美拉唑鈉、依地酸二鈉、PH調(diào)節(jié)劑和注射用水制備而成，其特征在于，所述的奧美拉唑鈉為一種新的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物，其分子式為 C17H18N3NaO3S · 2H20。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于，所述的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ 士0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在4. 9°、 6.8°、11·4°、12·6°、14·6°、15·8°、17·9°、19·4°、20·2°、21·8°、24·0°、27.4°、 30.5°和33. 4°處顯示出特征衍射峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的凍干粉針劑，其特征在于，所述的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物采用如下方法制備將奧美拉唑鈉溶于水中，控制溶液的pH值7. 2 7. 8、溫度18 30°C，超聲場下向溶液中加入異丙醇和四氫呋喃的混合溶液至結(jié)晶析出，靜置，抽濾，用乙醇洗滌，干燥，得到所述的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的凍干粉針劑，其特征在于，所述的奧美拉唑鈉與依地酸二鈉的質(zhì)量比為80 1 120 1，優(yōu)選100 1，其中奧美拉唑鈉的質(zhì)量以奧美拉唑計。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的凍干粉針劑，其特征在于，所述的凍干粉針劑的規(guī)格以奧美拉唑計為40mg或60mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的凍干粉針劑，其特征在于，所述的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液， 其用量為調(diào)節(jié)藥液PH值至10. 6 11.0。
7.—種權(quán)利要求1-6任意一項所述的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟1)于配液罐中加入注射用水，加入依地酸二鈉，攪拌使其完全溶解；2)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至10.6 11. 0，再將奧美拉唑鈉加入上述溶液中，繼續(xù)攪拌至溶解，檢測藥液PH值應(yīng)在10. 6 11. 0 ；補充10°C 20°C的注射用水至總量，混勻，得澄明溶液；3)向澄明溶液中加入藥用活性炭，攪拌吸附，過濾，灌裝，半加塞；4)冷凍干燥，全壓塞，檢測合格后出箱即得所述的凍干粉針劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟幻中加入奧美拉唑鈉時配液罐中的溶液溫度控制在10°C 20°C之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟幻中所述藥用活性炭的用量為澄明溶液總體積的0. 1%;所述的吸附為吸附30min，所述的過濾為先用0. 2 μ m微孔濾膜過濾脫炭，再用0. 2 μ m除菌濾器過濾，中間體檢測合格后，再將藥液進行0. 2 μ m 二次終端除圉濾ο
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述的冷凍干燥分為預(yù)凍、升華干燥和解吸干燥三個階段，其中預(yù)凍為制品進箱前，擱板先降溫至10 20°C，然后將灌裝好的制品放入冷凍干燥箱中，用超過90分鐘將擱板溫度降至-45 士 2°C，優(yōu)選-45°C，制品溫度達-35°C 士 5°C，繼續(xù)保溫2 3小時；升華干燥為真空度降至IOpa以下后，2 3小時內(nèi)將擱板溫度緩慢升至-3士 1°C，優(yōu)選_3°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫2 4小時；解吸干燥為然后以每小時15°C升溫至30°C 士5°C，優(yōu)選30°C，待制品溫度達25°C后， 再保溫2 4小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以奧美拉唑鈉為活性成分的凍干粉針劑及其制備方法。該凍干粉針劑由奧美拉唑鈉、依地酸二鈉、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水制備而成，其中，所述的奧美拉唑鈉為一種新的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物，其分子式為C17H18N3NaO3S·2H2O。該凍干粉針劑中所述的奧美拉唑鈉是一種新的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物，采用該新的奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物所制得的凍干粉針劑其穩(wěn)定性優(yōu)良。
文檔編號A61K31/4439GK102512380SQ20111042904
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者王小樹, 羅韜, 鐘正明, 馬鷹軍 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司