一種祛痰的藥物鹽酸氨溴索凍干粉針劑組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種祛痰的藥物鹽酸氨溴索凍干粉針劑組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)又名沐舒痰，是一種呼吸道潤滑祛痰藥和 粘液溶解藥，鹽酸氨溴索，化學(xué)名稱為反式_4-[ (2-氨基一 3,5_二溴芐基）氨基]環(huán)己醇 鹽酸鹽，為白色至微黃色結(jié)晶性粉末；鹽酸氨溴索具有粘液排除促進(jìn)作用及溶解分泌物的 特性，它可促進(jìn)呼吸道內(nèi)粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進(jìn)排痰，改善呼 吸狀況。能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌、氣道液的分泌及纖毛運(yùn)動。鹽酸氨溴索在臨床上 廣泛用于各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。
[0003] 目前，關(guān)于鹽酸氨溴索的多晶型已經(jīng)公開了很多專利和文獻(xiàn)。
[0004] 專利ZL200810009183. 8公開了一種鹽酸氨溴索凍干粉針及其制備方法，僅用一 種輔料甘露醇，所得的凍干粉針劑穩(wěn)定性好，溶解速度快，但有關(guān)物質(zhì)含量偏高，影響臨床 應(yīng)用的安全性。
[0005] 專利ZL201210513123. 6公開了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型制得的藥 物組合物，所述的鹽酸氨溴索晶型在以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在 6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，2Γ，22°，24° 處顯示出特征衍射峰。
[0006] 專利ZL201210231927. 7涉及一種無定型鹽酸氨溴索化合物及其制備方法，該無 定型粉末的X射線粉末衍射圖譜無明顯的特征峰。
[0007] 鹽酸氨溴索難溶于水，對制劑的制備帶來很大困難，基于此，本發(fā)明人從原料藥鹽 酸氨溴索入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)研宄，制得了一種新的鹽酸氨溴索晶體化合物，該新晶型結(jié) 構(gòu)的化合物具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，該鹽酸氨溴索新晶型化合物制備的凍干粉 針劑較現(xiàn)有技術(shù)相比無需使用穩(wěn)定劑，組分簡單，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，在與四種注射液 配伍后不溶性微粒數(shù)量較少，在配伍后4h內(nèi)不溶性微粒數(shù)變化較小。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種祛痰的藥物鹽酸氨溴索凍干粉針劑組合物。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種祛痰的藥物鹽酸氨溴索凍干粉針劑組合物，包括鹽酸氨溴索和賦形劑，其特征在 于，所述的鹽酸氨溴索為晶體，使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所 不O
[0010] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述組合物由3重量份的鹽酸氨溴索、15-21重量份的賦 形劑組成。
[0011] 作為優(yōu)選，以重量份計(jì)，所述組合物由3重量份的鹽酸氨溴索、18重量份的賦形劑 組成。
[0012] 所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 取本發(fā)明鹽酸氨溴索化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入處方量的賦形劑，調(diào)節(jié)pH值， 然后攪拌至PH不變后，補(bǔ)加注射用水至溶液體積為鹽酸氨溴索重量的100倍，然后用活性 炭粗濾，依次經(jīng)1. 〇 μ m，0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，測定PH及含 量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至_40°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0013] 作為優(yōu)選，所述賦形劑為海藻糖； 作為優(yōu)選，所述調(diào)節(jié)PH值為5. 5~6. 0 ; 作為優(yōu)選，所述的冷凍干燥為： 預(yù)凍：將分裝好的藥液于_40°C保溫凍干5小時(shí)； 升華：將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，_20°C保溫凍干18小時(shí)； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C，保溫干燥3小時(shí)。
[0014] 本發(fā)明組合物中的鹽酸氨溴索晶體的制備方法包括以下步驟： 將鹽酸氨溴索固體溶解于25°c體積為鹽酸氨溴索重量6倍的甲醇溶液中；先加入體積 總量為鹽酸氨溴索重量的15倍的乙醇、丙酮的混合溶劑，乙醇與丙酮的體積比為3. 5:1. 5， 邊加邊攪拌，控制溫度25°C，養(yǎng)晶1. 5小時(shí)；然后再加入體積總量為鹽酸氨溴索重量的20 倍的乙醇、2-甲基吡啶、甲基丙酮的混合溶劑，乙醇、2-甲基吡啶、甲基丙酮的體積比為 4. 5:2:1，養(yǎng)晶3時(shí)后，以20°C /小時(shí)的速度降溫至_5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?60轉(zhuǎn)/分鐘 攪拌析晶、養(yǎng)晶4小時(shí)；過濾，45°C、減壓干燥得到鹽酸氨溴索晶體化合物。
[0015] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的鹽酸氨溴索新晶 型，該鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性 質(zhì)，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，該鹽酸氨溴索 新晶型化合物制備的凍干粉針劑較現(xiàn)有技術(shù)相比無需使用穩(wěn)定劑，組分簡單，穩(wěn)定性好，雜 質(zhì)含量低，在與四種注射液配伍后不溶性微粒數(shù)量較少，在配伍后4h內(nèi)不溶性微粒數(shù)變化 較小。
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0018] 實(shí)施例1:鹽酸氨溴索晶體的制備 將鹽酸氨溴索固體溶解于25°C體積為鹽酸氨溴索重量6倍的甲醇溶液中；先加入體積 總量為鹽酸氨溴索重量的15倍的乙醇、丙酮的混合溶劑，乙醇與丙酮的體積比為3. 5:1. 5， 邊加邊攪拌，控制溫度25°C，養(yǎng)晶1. 5小時(shí)；然后再加入體積總量為鹽酸氨溴索重量的20 倍的乙醇、2-甲基吡啶、甲基丙酮的混合溶劑，乙醇、2-甲基吡啶、甲基丙酮的體積比為 4. 5:2:1，養(yǎng)晶3時(shí)后，以20°C /小時(shí)的速度降溫至_5°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?60轉(zhuǎn)/分鐘 攪拌析晶、養(yǎng)晶4小時(shí)；過濾，45°C、減壓干燥得到鹽酸氨溴索晶體化合物。
[0019] 制備得到的鹽酸氨溴索晶體使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示。
[0020] 實(shí)施例2:鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備： 處方：以重量份計(jì)如表1 表1鹽酸氨溴索凍干粉針劑處方
取本發(fā)明鹽酸氨溴索化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤胩幏搅康暮Ｔ逄?，調(diào)節(jié)PH值 為5. 5~6. 0,然后攪拌至PH不變后，補(bǔ)加注射用水至溶液體積為鹽酸氨溴索重量的100 倍，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1. 〇 μ m，0· 45 μ m，0· 22 μ m的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌 室，測定PH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-40°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥， 壓塞出箱，乳蓋。
[0021] 所述的冷凍干燥為： 預(yù)凍：將分裝好的藥液于_40°C保溫凍干5小時(shí)； 升華：將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，_20°C保溫凍干18小時(shí)； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C，保溫干燥3小時(shí)。 實(shí)施例3:鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備： 處方：以重量份計(jì)如表2 表2鹽酸氨溴索凍干粉針劑處方
取本發(fā)明鹽酸氨溴索化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入處方量的海藻糖，調(diào)節(jié)PH值 為5. 5~6. 0,然后攪拌至PH不變后，補(bǔ)加注射用水至溶液體積為鹽酸氨溴索重量的100 倍，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1. 〇 μ m，0· 45 μ m，0· 22 μ m的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌 室，測定PH及含量合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-40°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥， 壓塞出箱，乳蓋。
[0022] 所述的冷凍干燥為： 預(yù)凍：將分裝好的藥液于_40°C保溫凍干5小時(shí)； 升華：將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，_20°C保溫凍干18小時(shí)； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C