專利名稱：初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑。
背景技術(shù)：
對(duì)脂肪的消化吸收起著重要作用的膽汁中含有很多膽汁酸。該膽汁酸在肝臟中以膽固醇為原料被生物合成，作為初級(jí)膽汁酸從肝臟向膽道系統(tǒng)分泌。初級(jí)膽汁酸主要含有膽酸、鵝脫氧膽酸，與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合而形成結(jié)合型膽汁酸，從膽道向腸內(nèi)分泌。所分泌的膽汁酸通過(guò)作為表面活性劑起作用從而參與食物性脂類的消化吸收。腸內(nèi)的大部分膽汁酸從回腸末端被再吸收后，經(jīng)由門(mén)靜脈回收至肝臟，再次被利用。若膽汁酸不足，則脂類
的消化吸收效率降低，產(chǎn)生消化不良及營(yíng)養(yǎng)源的不足。已知若膽汁酸的生成降低，則膽固醇的消耗也降低，引起血中膽固醇量的上升。另一方面，作為膽汁分泌的初級(jí)膽汁酸通過(guò)一部分腸內(nèi)細(xì)菌轉(zhuǎn)變成次級(jí)膽汁酸。次級(jí)膽汁酸包含脫氧膽酸、石膽酸及熊脫氧膽酸等那樣的初級(jí)膽汁酸中不含的成分，并且，懷疑有助于大腸癌的發(fā)病。因此，為了降低腸內(nèi)的次級(jí)膽汁酸的量，正在進(jìn)行具有次級(jí)膽汁酸的生成抑制作用的成分及具有吸附作用的成分等的開(kāi)發(fā)。由于膽汁酸的生成與膽固醇的消耗有關(guān)，所以開(kāi)發(fā)了提高膽汁酸的生成量來(lái)降低血中膽固醇的技術(shù)。例如在日本特開(kāi)2004-051615號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了以殼聚糖-乳清酸鹽作為有效成分的膽汁酸吸附劑。關(guān)于該膽汁酸吸附劑，記載了殼聚糖-乳清酸鹽吸附除去腸道內(nèi)的膽汁酸而抑制膽汁酸的腸肝循環(huán)，結(jié)果促進(jìn)由膽固醇向膽汁酸的異化作用。此外，日本特開(kāi)2001-302529號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了含有茶提取物的膽汁酸生成促進(jìn)齊U。關(guān)于該膽汁酸生成促進(jìn)劑，記載了通過(guò)兒茶素片劑使血清膽汁酸濃度提高。另一方面，關(guān)于次級(jí)膽汁酸的生成抑制已知有著眼于腸內(nèi)細(xì)菌的技術(shù)。例如，日本專利第3572103號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了以規(guī)定的低聚半乳糖作為有效成分的次級(jí)膽汁酸降低劑，記載了該低聚半乳糖抑制人體的腸內(nèi)的次級(jí)膽汁酸的生成。此外，在日本特開(kāi)2006-314219號(hào)公報(bào)中發(fā)現(xiàn)特定的腸內(nèi)細(xì)菌株具有將膽汁酸攝取到菌體內(nèi)的性質(zhì)，并公開(kāi)了利用該性質(zhì)來(lái)吸附膽汁酸的方法。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題然而，提高在生物體中生物合成的膽汁酸即初級(jí)膽汁酸的生成、且直接參與到生物體內(nèi)的生物合成系統(tǒng)中而提高膽汁酸的生物合成的膽汁酸生成促進(jìn)劑是未知的。在日本特開(kāi)2004-051615號(hào)公報(bào)中由于使膽汁酸本身吸附到殼聚糖-乳清酸鹽上，所以并不是使在生物體內(nèi)能夠利用的膽汁酸的量增加。日本特開(kāi)2001-302529號(hào)公報(bào)中，雖然測(cè)定了血清膽固醇及血清膽汁酸量，但由于并非合格地反映膽汁酸的非常封閉的腸肝循環(huán)的狀態(tài)，所以實(shí)質(zhì)的初級(jí)膽汁酸的生成量不一定增加。此外，由于原本血清膽汁酸在急性肝炎、膽汁淤積或飯后的情況下也上升，所以關(guān)于膽汁酸的生成量本身并不清楚。進(jìn)而，盡管初級(jí)膽汁酸與次級(jí)膽汁酸的生成密切相關(guān)，但上述的文獻(xiàn)記載的技術(shù)均只考慮了初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸中的任一者，直接調(diào)節(jié)它們兩者的量的技術(shù)迄今為止未知。因此，本發(fā)明的目的在于，提供將在生物體內(nèi)生成的初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸的量調(diào)節(jié)為對(duì)生物體適宜的量的初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑。用于解決問(wèn)題的手段本發(fā)明包含以下的方式。[I] 一種初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑，其含有α-葡萄糖苷酶活性抑制 成分。[2]根據(jù)[I]所述的初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑，其中，所述α -葡萄糖苷酶活性抑制成分的蔗糖酶50%抑制(IC5tl)為O. 0001 μ g/ml以上且800 μ g/ml以下。[3]根據(jù)[I]或[2]所述的初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑，其中，所述α-葡萄糖苷酶活性抑制成分來(lái)源于選自由五層龍屬植物、桑及匙羹藤組成的組中的至少I(mǎi)種植物。[4]根據(jù)[I] [3]中任一項(xiàng)所述的初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑，其中，所述α -葡萄糖苷酶活性抑制成分是選自五層龍屬植物提取物、桑葉提取物及匙羹藤粉末中的至少I(mǎi)種。[5]根據(jù)[I] [4]中任一項(xiàng)所述的初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑，其中，所述α-葡萄糖苷酶活性抑制成分是五層龍屬植物提取物。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑是含有α -葡萄糖苷酶活性抑制成分的初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑(以下，有時(shí)簡(jiǎn)稱為“膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑”)。本發(fā)明的膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑由于含有α-葡萄糖苷酶活性抑制成分，所以促進(jìn)生物體內(nèi)的膽汁酸的生物合成而提高初級(jí)膽汁酸的生成，另一方面，雖然初級(jí)膽汁酸的生成量上升，但是抑制由初級(jí)膽汁酸向次級(jí)膽汁酸的生成，使次級(jí)膽汁酸的量減少。其結(jié)果是，能夠?qū)⒃谏矬w內(nèi)生成的初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸這兩者的量調(diào)節(jié)為對(duì)生物體適宜的量。本發(fā)明中所謂“調(diào)節(jié)為對(duì)生物體適宜的量”是指，將本藥劑的給藥后的量與給藥前相比較時(shí)，使初級(jí)膽汁酸的生成量增多，同時(shí)使次級(jí)膽汁酸的生成量減少，使初級(jí)膽汁酸相對(duì)于次級(jí)膽汁酸的量的比值提高。另外，本說(shuō)明書(shū)中“工序”的詞語(yǔ)不僅是獨(dú)立的工序，在無(wú)法與其它的工序明顯區(qū)別的情況下，只要實(shí)現(xiàn)本工序的所期望的作用，也包括在本用語(yǔ)中。本說(shuō)明書(shū)中采用“ ”表示的數(shù)值范圍表示包含“ ”的前后記載的數(shù)值分別作為最小值及最大值的范圍。
本發(fā)明中，在言及各成分的量的情況下，當(dāng)各成分存在多個(gè)時(shí)，只要沒(méi)有特別說(shuō)明為單獨(dú)，則表示存在的多個(gè)成分的合計(jì)量。以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明中的α -葡萄糖苷酶活性抑制成分只要是抑制位于小腸上皮的α -葡萄糖苷酶的成分即可。作為例子，除了阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(11^81；[101)、莎拉西諾(83130；[1101)、卡塔拉諾(1 ^3131101)、脫氧野尻霉素、麥角留苷等以外，也可以是來(lái)源于天然植物的成分。作為來(lái)源于植物的α-葡萄糖苷酶活性抑制成分，可列舉出來(lái)源于番石槽、豆豉、甘草、小麥、五層龍屬植物、桑、玫瑰花、匙羹藤、五加類(五力口、獨(dú)活、惚木等。以下，相同)、桉樹(shù)、桂皮、枇杷、羅布麻等植物的天然成分。它們可以單獨(dú)使用，也可以將2種以上組合。作為天然的α-葡萄糖苷酶活性抑制成分的具體的例子，可列舉出番石榴葉多酚、豆豉浸膏、甘草浸膏、小麥 白蛋白、五層龍浸膏(五層龍屬植物的粉碎物或提取物)、桑葉浸膏、玫瑰花浸膏、匙羹藤葉粉末、五加類、桉樹(shù)、桂皮、枇杷葉、羅布麻等。這些當(dāng)中，從膽汁酸生成調(diào)節(jié)能力的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選阿卡波糖、伏格列波糖、脫氧野尻霉素、番石榴葉多酚、五層龍屬植物的粉碎物或提取物、桑葉浸膏、匙羹藤葉粉末、豆豉浸膏。作為α-葡萄糖苷酶抑制成分，特別優(yōu)選為來(lái)源于五層龍屬植物、?；虺赘俚某煞?。這些α -葡萄糖苷酶活性抑制成分也可以是化學(xué)合成品，但優(yōu)選以天然物的粉碎物或提取物的形態(tài)使用。另外，在為五層龍屬植物的提取物的情況下，可以是熱水提取物，也可以是醇提取物。它們可以單獨(dú)使用，也可以將2種以上組合使用。其中，五層龍屬植物主要是在斯里蘭卡或印度或東南亞地區(qū)野生的衛(wèi)矛科的植物，更具體而言，可采用選自網(wǎng)狀五層龍(Salacia reticulata)、長(zhǎng)圓果五層龍(S. oblonga)、五層龍(S. prinoides)、中國(guó)五層龍(S. chinensis)中的I種以上的植物?？墒褂脤⑦@些植物粉碎而得到的粉碎物、或從根、干、葉、花、果實(shí)等可食部分提取的浸膏粉末。也可以將I種以上的部位混合使用。更優(yōu)選采用從根、干提取的浸膏粉末。在采用五層龍屬植物的提取浸膏粉末的情況下，是將從上述的可食部分通過(guò)溶劑提取得到的提取物干燥而得到的物質(zhì)。作為提取溶劑，可以從水、或以甲醇、乙醇為首的醇類、或者水與醇類或丙酮等酮類的混合溶劑中選擇。優(yōu)選采用水、醇、含水醇。更優(yōu)選作為提取溶劑采用熱水或乙醇或者含水乙醇。所述含水醇只要使用醇濃度例如為30 90%、優(yōu)選為40 70%的濃度的含水醇即可。干燥方法可列舉出噴霧干燥、冷凍干燥等，但并不限定于這些。本發(fā)明中的α-葡萄糖苷酶抑制成分優(yōu)選蔗糖酶50%抑制濃度(IC5tl值)為0. 0001 μ g/ml以上且800 μ g/ml以下。此外，蔗糖酶50%抑制濃度更優(yōu)選為0. 001 μ g/ml以上且600 μ g/ml以下，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 001 μ g/ml以上且450 μ g/ml以下。鹿糖酶50%抑制濃度(IC5tl值)只要通過(guò)日本特開(kāi)2009-249315號(hào)公報(bào)的段落

中記載的方法來(lái)測(cè)定即可。例如，來(lái)源于五層龍屬植物、桑及匙羹藤等植物的成分的IC5tl值為450 μ g/ml 以下。本發(fā)明的膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑可以是液狀、固體形狀、粉末、凝膠狀中的任一形態(tài)，也可以采取溶液、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑等形態(tài)。作為α -葡萄糖苷酶活性抑制成分在膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑中的含量，雖然根據(jù)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑的劑型或給藥方式而異，但只要是對(duì)膽汁酸生成調(diào)節(jié)活性有效的量即可。例如在膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑為溶液形態(tài)的情況下，α-葡萄糖苷酶活性抑制成分的含量可以設(shè)定為膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑的總質(zhì)量的90質(zhì)量％ I質(zhì)量％，優(yōu)選設(shè)定為73質(zhì)量％ I質(zhì)量％，在固體形態(tài)的情況下，可以設(shè)定為膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑的總質(zhì)量的90質(zhì)量％ O. 5質(zhì)量％，優(yōu)選設(shè)定為80質(zhì)量％ I質(zhì)量％，但沒(méi)有特別限制。作為給藥量，雖然根據(jù)劑型等而異，但通常，以I天I次計(jì)，作為α -葡萄糖苷酶活性抑制成分，可以設(shè)定為O. 5mg 1500mg,優(yōu)選設(shè)定為2mg 800mg，但沒(méi)有特別限制。此外，本發(fā)明的膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑中，根據(jù)其劑型或給藥方式，也可以含有制藥上能夠容許的載體或公知的其它添加成分。作為在制成溶液狀的情況下優(yōu)選采用的載體，可列舉出水等水性介質(zhì)。作為為了制成固體形狀而優(yōu)選采用的添加成分，可以采用結(jié)晶纖維素、硬脂酸鎂那樣的賦形劑、玉米淀粉、海藻酸那樣的膨化劑。此外，作為片劑、膠囊劑、顆粒劑的被覆劑，可以采用蟲(chóng)膠或砂糖、包膜基材、酵母細(xì)胞壁(Yeast Wrap)等。本發(fā)明中為了改善五層龍屬植物的提取浸膏粉末的經(jīng)時(shí)變色，優(yōu)選含有制成片劑或硬膠囊的形態(tài)時(shí)的質(zhì)量的1%以上的量的碳酸鈣或二氧化硅。可以進(jìn)一步采用能夠作為食品或食品添加劑利用的低吸濕原料、吸濕劑。作為低吸濕性原料，優(yōu)選采用纖維素、結(jié)晶纖維素、粉末纖維素、微晶纖維素、乳糖、寡糖、糖醇、海藻糖、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。作為吸濕劑，可采用硅酸鹽類、碳酸鎂、亞鐵氰化物、多糖類等。作為低吸濕性原料，更優(yōu)選采用結(jié)晶纖維素、微晶纖維素、乳糖。此外，作為成型成粉末、固形劑或液劑所需要的化合物，可列舉出赤藻糖醇、麥芽糖醇、羥丙基纖維素、高嶺土、滑石等。作為本膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑的給藥方式，優(yōu)選為經(jīng)口給藥，但也可以是非經(jīng)口給藥、例如經(jīng)直腸給藥或舌下給藥。實(shí)施例以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。然而，本發(fā)明不受它們的任何限定。另夕卜，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，“份”為質(zhì)量基準(zhǔn)。[實(shí)施例I]如下所述基于肝臟中的Cyp7al的表達(dá)量確認(rèn)了 α -葡萄糖苷酶活性抑制成分促進(jìn)肝臟中的膽汁酸的生物合成。已知Cyp7al由于是對(duì)作為主要的膽汁酸合成路徑的最初的階段且作為律速階段的特定的階段進(jìn)行催化的酶，所以是對(duì)膽汁酸的生產(chǎn)最重要的酶。將8周齡的雄的SD大鼠分成各7只的組，分別在通常的條件下喂食進(jìn)行了放射線滅菌的固形飼料CRF-I (Oriental Yeast Co. , Ltd.制)，同時(shí)進(jìn)一步將表I中記載的各種有效成分按照分別達(dá)到20mg/kg/day的方式混合到各固形飼料中，用胃管攝取30天。另外，作為表I中記載的試樣中的有效成分，使用以下的成分。將這些成分分別用注射用水溶解，制成10mg/ml的水溶液后進(jìn)行給藥。試樣B以五層龍屬植物提取物作為有效成分。作為五層龍屬植物提取物，五層龍浸膏粉末使用對(duì)將網(wǎng)狀五層龍(S. reticulata)和長(zhǎng)圓果五層龍(S. oblonga)的根及干的部分粉碎后經(jīng)由98°C的熱水提取工序得到的溶液進(jìn)行噴霧干燥制備的物質(zhì)。 試樣C以桑葉提取物作為有效成分。作為桑葉提取物，使用在桑葉干燥粉末300g中添加I升的25% (v/v)乙醇進(jìn)行提取后將濾液在減壓下脫溶劑并干燥而制備的物質(zhì)。試樣D以匙羹藤粉末作為有效成分。匙羹藤粉末使用將匙羹藤葉干燥并粉末化而制備的物質(zhì)。
對(duì)所使用的含有這3種有效成分的試樣調(diào)查蔗糖酶IC5tl,結(jié)果確認(rèn)蔗糖酶IC5tl均為450 μ g/ml以下。此外，作為已經(jīng)確認(rèn)不顯示α-葡萄糖苷酶活性抑制活性的其它有效成分，采用葡萄糖、低聚異麥芽糖、低聚半乳糖、低聚甘露糖、難消化性糊精及豬油。低聚 異麥芽糖采用林原商事的“PAN0RUP”，低聚半乳糖采用日新制糖的“Cupoligo”，桑葉浸膏采用從株式會(huì)社CLOTH獲得的產(chǎn)品。此外,難消化性糊精采用Cyclochem公司制的產(chǎn)品。在30天的各試樣的攝取期后，摘取各組的大鼠的肝臟，按照常規(guī)方法提取總mRNA。對(duì)所提取的各組的總mRNA通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行RT-PCR，測(cè)定肝臟中的Cyp7al的表達(dá)量，以相對(duì)于試樣A中的表達(dá)量的百分率進(jìn)行評(píng)價(jià)。將結(jié)果示于表I中。*:P<0.05[表 I]
權(quán)利要求
1.一種初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑，其含有a-葡萄糖苷酶活性抑制成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑，其中，所述a-葡萄糖苷酶活性抑制成分的蔗糖酶50%抑制即IC5tl為0. 0001 u g/ml以上且800 u g/ml以下。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑，其中，所述a -葡萄糖苷酶活性抑制成分來(lái)源于選自由五層龍屬植物、桑及匙羹藤組成的組中的至少I(mǎi)種植物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 權(quán)利要求3中任一項(xiàng)所述的初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)齊U，其中，所述a-葡萄糖苷酶活性抑制成分為選自五層龍屬植物提取物、桑葉提取物及匙羹藤粉末中的至少I(mǎi)種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 權(quán)利要求4中任一項(xiàng)所述的初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)齊U，其中，所述a -葡萄糖苷酶活性抑制成分為五層龍屬植物提取物。
全文摘要
本發(fā)明的初級(jí)膽汁酸及次級(jí)膽汁酸生成調(diào)節(jié)劑含有α-葡萄糖苷酶活性抑制成分，優(yōu)選含有來(lái)源于選自由五層龍屬植物、桑及匙羹藤組成的組中的至少1種植物的成分。
文檔編號(hào)A61K36/18GK102665760SQ20118000508
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2011年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月25日
發(fā)明者小田由里子, 植田文教 申請(qǐng)人:富士膠片株式會(huì)社