專(zhuān)利名稱(chēng)：抗凝劑的溶出改善方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用組合物的制備方法，所述藥用組合物表現(xiàn)有利的溶出性質(zhì)，含有對(duì)活化的凝血因子X(jué) (FXa)表現(xiàn)抑制作用的化合物，并可用作血栓性疾病的預(yù)防和/或治療藥物。
背景技術(shù)：
由下式(I)代表的N1-(5_氯代卩比唳_2_基)-N2-((IS, 2R, 4S) _4_[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶_2_基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺(在本說(shuō)明書(shū)中，也稱(chēng)為化合物I)
[式I]
權(quán)利要求
1.一種用于制備顆粒的方法，所述顆粒含有由下式(I)代表的N1-G-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S，2R, 4S)-4-[(二甲氨基)羰基]_2-{[(5_ 甲基 _4，5,6, 7-四氫噻唑并[5，4_c]卩比唳-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺 [式I]
2.權(quán)利要求I的方法，其中造粒期間顆粒的最大含水量為8%以下。
3.權(quán)利要求I或2的方法，其中將至少一種或多種糖醇和至少一種或多種水溶脹性添加劑用作賦形劑。
4.權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的方法，其中糖醇是甘露醇、木糖醇或赤蘚糖醇。
5.權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的方法，其中糖醇是甘露醇。
6.權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的方法，其中水溶脹性添加劑是預(yù)膠凝淀粉或結(jié)晶纖維素。
7.權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)的方法，其中水溶脹性添加劑是預(yù)膠凝淀粉。
8.權(quán)利要求5或7的方法，其中糖醇是甘露醇，水溶脹性添加劑是預(yù)膠凝淀粉。
9.權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的方法，其中崩解劑是交聚維酮或羧甲基淀粉鈉。
10.權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)的方法，其中崩解劑是交聚維酮。
11.權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的方法，其中粘合劑是羥丙基纖維素。
12.權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的方法，其中造粒方法是流化床造粒。
13.權(quán)利要求I至12中任一項(xiàng)的方法，其中組分(A)是由下式(Ia)代表的^-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S，2R, 4S)-4-[(二甲氨基)羰基]_2-{[(5_ 甲基 _4，5,6, 7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物 [式2]
14.通過(guò)權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)的方法獲得的顆粒。
15.一種用于制備藥用組合物的方法，所述藥用組合物含有下式(I)代表的N1-G-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S，2R, 4S)-4-[(二甲氨基)羰基]_2-{[(5_ 甲基 _4，5,6, 7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺 [式3]
16.權(quán)利要求15的方法，其中造粒期間顆粒的最大含水量為8%以下。
17.權(quán)利要求15或16的方法，其中糖醇和水溶脹性添加劑用作賦形劑。
18.權(quán)利要求15至17中任一項(xiàng)的方法，其中糖醇是甘露醇、木糖醇或赤蘚糖醇。
19.權(quán)利要求15至18中任一項(xiàng)的方法，其中糖醇是甘露醇。
20.權(quán)利要求15至19中任一項(xiàng)的方法，其中水溶脹性添加劑是預(yù)膠凝淀粉或結(jié)晶纖維素。
21.權(quán)利要求15至20中任一項(xiàng)的方法，其中水溶脹性添加劑是預(yù)膠凝淀粉。
22.權(quán)利要求19或21的方法，其中糖醇是甘露醇，水溶脹性添加劑是預(yù)膠凝淀粉。
23.權(quán)利要求15至22中任一項(xiàng)的方法，其中崩解劑是交聚維酮或羧甲基淀粉鈉。
24.權(quán)利要求15至23中任一項(xiàng)的方法，其中崩解劑是交聚維酮。
25.權(quán)利要求15至24中任一項(xiàng)的方法，其中粘合劑是羥丙基纖維素。
26.權(quán)利要求15至25中任一項(xiàng)的方法，其中造粒是流化床造粒。
27.權(quán)利要求15至26中任一項(xiàng)的方法，其中組分(A)是下式(Ia)代表的^-(5-氯代吡啶-2-基)-N2-((1S，2R, 4S)-4-[(二甲氨基)羰基]_2-{[(5_ 甲基 _4，5,6, 7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物 [式4]
28.權(quán)利要求15至27中任一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包含干燥所得顆粒的步驟。
29.權(quán)利要求15至28中任一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包含壓縮所得顆粒的步驟。
30.權(quán)利要求15至29中任一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包含造粒步驟后的包衣步驟。
31.權(quán)利要求15至30中任一項(xiàng)的方法，其中包衣劑是一種或多種選自纖維素衍生物和聚乙烯化合物的包衣劑。
32.權(quán)利要求15至31中任一項(xiàng)的方法，其中包衣劑是一種或多種選自羥丙甲纖維素、乙基纖維素和聚乙烯醇的包衣劑。
33.一種通過(guò)權(quán)利要求15至32中任一項(xiàng)的方法獲得的藥用組合物。
34.權(quán)利要求33的藥用組合物，其中當(dāng)將組合物以50rpm轉(zhuǎn)速通過(guò)槳法進(jìn)行溶出試驗(yàn)時(shí)，在具有PH 6. 8的溶出介質(zhì)中，組合物在溶出試驗(yàn)開(kāi)始后30分鐘表現(xiàn)式⑴代表的化合物的平均溶出率為60%以上且在開(kāi)始后60分鐘為70%以上。
35.權(quán)利要求33或34的藥用組合物，其中當(dāng)將組合物以50rpm轉(zhuǎn)速通過(guò)槳法進(jìn)行溶出試驗(yàn)時(shí)，在具有pH 6. 8的溶出介質(zhì)中，組合物在溶出試驗(yàn)開(kāi)始后30分鐘表現(xiàn)式⑴代表的化合物的平均溶出率為70%以上且在開(kāi)始后60分鐘為80%以上。
全文摘要
期望提供含有式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或其溶劑合物的藥用組合物，它對(duì)活化的凝血因子X(jué)表現(xiàn)抑制作用，可用作預(yù)防和/或治療血栓性疾病的劑，其中所述藥用組合物表現(xiàn)良好的溶出性質(zhì)。本發(fā)明提供用于制備含有式(I)代表的化合物的藥用組合物的方法，包含在保持造粒期間顆粒的最大含水量為10%以下的條件下將式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物、一種或多種選自糖醇和水溶脹性添加劑的賦形劑、崩解劑和粘合劑混合的步驟。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102791271SQ20118001452
公開(kāi)日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2011年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者關(guān)口學(xué), 木所資典, 釜田信 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社