專利名稱：羥基化的磷酸化對比增強劑的制作方法
羥基化的磷酸化對比增強劑背景
本發(fā)明涉及用于磁共振成像的對比增強劑(contrast enhancement agents),更具體地講，涉及用于制備這樣的對比增強劑的金屬螯合配體和金屬螯合化合物。磁共振(MR)成像已經(jīng)變?yōu)槿梭w健康的關(guān)鍵醫(yī)療診斷工具。除了通過改善MR成像程序中獲得的圖像質(zhì)量和可用以收集這類圖像的效率兩方面的技術(shù)以外，在MR成像技術(shù)中使用MR對比增強劑已經(jīng)證明是有價值的。已知的MR對比增強劑遭受多種缺陷。例如，含有釓(Gd)螯合物的MR對比增強劑，盡管它們自身無毒性，但包含自由離子形式為毒性的釓離子。包含錳(Mn)的螯合物的對比增強劑可受到不合需要的螯合配體自錳金屬中心的離解作用。多種其它金屬螯合物可用作MR對比增強劑，但是通常不比釓螯合物有效和/或不能在成像過程之后以足夠高的速率自受試者的體內(nèi)清除。已付出相當?shù)呐蛣?chuàng)造性來減少包含釓螯合物的MR對比增強劑的潛在毒性和 控制其生物分布。潛在的MR對比增強劑應(yīng)呈現(xiàn)良好的體內(nèi)和體外穩(wěn)定性，以及在MR成像過程之后迅速自體內(nèi)清除。包含順磁性鐵中心的MR對比增強劑是有吸引力的，因為與釓相比較，鐵具有廣泛而基本上無害的天然生物化學。這已造成使用鐵基材料作為MR成像的對比劑的興趣增大。存在對用于MR成像的另外的含鐵對比增強劑的需求，所述對比增強劑呈現(xiàn)優(yōu)于或相當于已知對比增強劑的性能，同時提供一種或多種另外的優(yōu)點，比如在較低的患者劑量下改善的圖像質(zhì)量、當需要較高劑量時較大的患者耐受性和安全性、以及在成像過程之后改善自患者體內(nèi)的清除。簡短描述
在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含具有以下結(jié)構(gòu)I的鐵螯合物及其鹽的對比增強劑
權(quán)利要求
1.一種包含具有以下結(jié)構(gòu)I的鐵螯合物及其鹽的對比增強劑
2.一種具有以下結(jié)構(gòu)II及其鹽的對比增強劑
3.依據(jù)權(quán)利要求2的對比增強劑，其為外消旋體、單一的對映體、富含對映體的組合物或非對映體的混合物。
4.依據(jù)權(quán)利要求2的對比增強劑，其具有以下結(jié)構(gòu)III及其鹽
5.依據(jù)權(quán)利要求2的對比增強劑，其具有以下結(jié)構(gòu)IV及其鹽
6.依據(jù)權(quán)利要求2的對比增強劑，其具有以下結(jié)構(gòu)V及其鹽
7.依據(jù)權(quán)利要求2的對比增強劑，其具有以下結(jié)構(gòu)VI及其鹽
8.依據(jù)權(quán)利要求2的對比增強劑，其具有以下結(jié)構(gòu)VII及其鹽
9.依據(jù)權(quán)利要求2的對比增強劑，其具有以下結(jié)構(gòu)VIII及其鹽
10.一種具有以下理想化結(jié)構(gòu)XIII及其鹽的金屬螯合配體
11.依據(jù)權(quán)利要求10的金屬螯合配體，其具有以下理想化結(jié)構(gòu)XIV及其鹽
12.依據(jù)權(quán)利要求10的金屬螯合配體，其具有以下理想化結(jié)構(gòu)XV及其鹽
13.依據(jù)權(quán)利要求10的金屬螯合配體，其具有以下理想化結(jié)構(gòu)XVI及其鹽
14.依據(jù)權(quán)利要求10的金屬螯合配體，其具有以下理想化結(jié)構(gòu)XVII及其鹽(
15.—種包含具有以下結(jié)構(gòu)II及其鹽的對比增強劑的藥物制劑
16.依據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，其中所述對比增強劑具有以下結(jié)構(gòu)III及其鹽
17.一種具有以下結(jié)構(gòu)XX的保護的配體前體
18.依據(jù)權(quán)利要求17的保護的配體前體，其中R12在每次出現(xiàn)時獨立地為乙基、三氯乙基、￠-氰基乙基、三甲基甲硅烷基乙基或叔丁基。
19.依據(jù)權(quán)利要求17的保護的配體前體，其具有以下結(jié)構(gòu)XXI
20.依據(jù)權(quán)利要求17的保護的配體前體，其具有以下結(jié)構(gòu)XXII
21.依據(jù)權(quán)利要求17的保護的配體前體，其為外消旋體、單一的對映體、富含對映體的組合物或非對映體的混合物。
全文摘要
在一方面，本發(fā)明提供了包含具有以下結(jié)構(gòu)I的鐵螯合物及其鹽的對比增強劑，其中R1在每次出現(xiàn)時獨立地為羥基、C1-C3羥基烷基或C1-C3烷基，和b為0-4；R2-R7在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、C1-C3羥基烷基或C1-C3烷基，條件是R1-R7中的至少一個為羥基或C1-C3羥基烷基；和其中Q為一個或多個平衡電荷的反離子。本發(fā)明也提供具有結(jié)構(gòu)IX的金屬螯合配體和包含所述對比增強劑I的藥物制劑。
文檔編號A61K49/10GK102811748SQ201180016869
公開日2012年12月5日 申請日期2011年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者B.J.格里蒙德, M.J.里舍爾, J.C.德普伊, R.張 申請人:通用電氣公司