專利名稱：三唑并[4，5-b]吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥用化合物，所述化合物可用作蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶的抑制劑(如PIM家族激酶的成員，例如ΡΜ-1、ΡΜ-2或PM-3的抑制劑，或Flt3抑制劑)。本發(fā)明還涉及這樣的化合物作為藥物的用途，這樣的化合物在體外、原位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動物細胞(或相關(guān)病理狀況)中的用途，包含它們的藥物組合物，和制備它們的合成路線。發(fā)明背景·蛋白激酶(PK)的機能失常是多種疾病的特點。大量人類癌癥涉及的癌基因和原癌基因編碼PK。增強的PK活性也涉及許多非惡性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、銀屑病、與動脈粥樣硬化有關(guān)的脈管平滑細胞增生、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎腎小球腎炎和術(shù)后狹窄與再狹窄。PK還涉及炎性病癥并且牽涉病毒和寄生物的增殖。PK還可以在神經(jīng)變性障礙的發(fā)病機制和發(fā)展中起主要作用。對于PK機能失常或失控的一般參考參見例如，Current Opinion inChemicalBiology 1999,3,459-465。PIM-I是由誘導(dǎo)T細胞淋巴瘤的鼠類白血病病毒(莫洛尼鼠類白血病病毒(MoMuLV)的原病毒整合位點)激活的原癌基因[Cuypers, H. T.，等Cell, 1984，37，141-150]。原癌基因的表達產(chǎn)生313個殘基的非跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶，其包括由253個氨基酸殘基組成的激酶結(jié)構(gòu)域。通過替代性啟動，已知兩種同種型(p44和p33) [Saris,C.J.M·等 EMBO J. 1991，10,655-664]。PM-l、PM-2和PM-3將在癌新生和進展中重要的蛋白質(zhì)底物磷酸化。例如，PIM-I 尤其將 p21、Bad、c-myb、Cdc 25A 和 eIF4B 磷酸化(參見，例如 Quian, K. C.等，J.Biol. Chem. 2005，280 (7)，6130—6137，以及其中引用的參考文獻)。兩種PIM-1 同系物已經(jīng)被描述[Baytel, D. Biochem. Biophys. Acta 1998,1442，274-285 ；Feldman, J.等 J. Biol. Chem. 1998，273，16535. 16543]。在氨基酸水平，PIM-2和PM-3與PM-I分別具有58%和69%的同一性。PM-I主要被表達在胸腺、睪丸、以及造血系統(tǒng)的細胞中[Mikkers, H. ；Nawi jn, M. ；Allen, J. ；Brouwers, C. ；Verhoeven,E. ； Jonkers, J. ；Berns, Mo I. Ce 11. Biol. 2004, 24, 6104 ； Bachmann, M. ；Moroy, T. Int.J. Biochem. Cell Biol. 2005,37,726-730. 6115]。PIM-1 表達直接由 STAT(轉(zhuǎn)錄的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和激活子)轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)，并且PIM-I表達受許多細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如白細胞介素(IL)、粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、α-和Y -干擾素、紅細胞生成素和促乳素誘導(dǎo)[Wang, Z 等· J. Vet. Sci. 2001，2，167-179]。PIM-I已經(jīng)牽涉到淋巴瘤形成。PIM-I和原癌基因c-myc的誘導(dǎo)表達協(xié)同作用而增加淋巴瘤形成的發(fā)病率[Breuer, M.等 Nature 1989, 340,61-63 ;van Lohuizen Μ.等Cell, 1991,65,737-752]。PM-I在細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮功能并且已顯示在T細胞形成中起作用[Schmidt, T.等 EMBO J. 1998，17，5349-5359 Jacobs，H.等 JEM 1999，190,1059-1068]。經(jīng)由gpl30 (IL-6細胞因子家族的受體所共有的一種亞基)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)使轉(zhuǎn)錄因子STAT3激活并且可以導(dǎo)致造血細胞的增殖[Hirano，T.等0ncogene2000，19，2548-2556]。激酶活性的PM-I看起來對gpl30介導(dǎo)的STAT3增殖信號是必不可少的。聯(lián)合c-myc,PIM-I可以促進STAT3介導(dǎo)的細胞周期進展和抗凋亡[Shirogane,T.等，immunity,1999，11，709-719]。PM-1還看起來對于骨髓來源肥大細胞中的IL-3刺激的生長[Domen，J.等，Blood(血液)，1993，82，1445-1452]和在 IL-3 撤離后的 FDCPl 細胞的存活[Lilly,Μ.等，Oncogene，1999，18,4022-4031]是必需的。此外，借助于良好建立的細胞周期調(diào)節(jié)子cdc25[Mochizuki, T.等，J. Biol.Chem. 1999，274，18659-18666]和 /或 p21(Cipl/WAFl)[Wang Z.等 Biochim. Biophys. Acta2002，1593,45-55]對PIM-1的磷酸化或異染色質(zhì)蛋白I (涉及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的一種分子)的磷酸化[Koike，N.等，F(xiàn)EBS Lett. 2000，467，17-21]，可以實現(xiàn)通過PM-1對細胞增殖和存活的控制。
缺乏所有三種PM基因的小鼠顯示對造血生長因子的受損反應(yīng)并證明PM蛋白對于外周T淋巴細胞的有效增殖是必需的。尤其，已證實，PM功能對于響應(yīng)于協(xié)同作用T細胞受體和IL-2信號傳導(dǎo)的T細胞的有效細胞周期誘導(dǎo)是必需的。已經(jīng)鑒定了大量的PM-I的相互作用伴侶和底物，表明PIM-I在細胞周期控制、增殖以及細胞存活中的關(guān)鍵作用。這種激酶的致癌潛能首先在E μ PM-I轉(zhuǎn)基因小鼠中得到證實，在該小鼠中PIM-I過表達被祀向于B細胞譜系,其導(dǎo)致B細胞腫瘤的形成[vanLohuizen, Μ.等；Cell1989，56，673-682]。隨后，據(jù)報道，PM_1過表達于多種前列腺癌、紅白學(xué)病和若干其他類型的人類白血病[Roh, M.等；Cancer Res. 2003,63,8079-8084 ；Valdman, A.等；Prostate2004，60，367-371]。例如，PIM-I的染色體易位導(dǎo)致PM-I在彌散性大細胞淋巴瘤中的過表達[Akasaka, H.等；Cancer Res. 2000，60，2335-2341]。此外，已經(jīng)報道了在神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤和AIDS誘導(dǎo)的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins’lymphomas)中的PIM-1中的多種錯義突變，其可能影響PIM-I激酶活性或穩(wěn)定性[Pasqualucci,L.等,Nature 2001,412, 341-346 ；Montesinos-Rongen, Μ.等，Blood2004,103,1869-1875 ；Gaidano, G.等，Blood2003,102，1833-184]。因此，在報道的過表達數(shù)據(jù)和PM-I突變在癌癥中的發(fā)生之間的顯著關(guān)聯(lián)表明了 PIM-I在腫瘤發(fā)生中的重大作用。若干其他蛋白激酶已經(jīng)描述于文獻中，其中這樣的蛋白激酶的活性和/或升高的活性以與PIM-1、PIM-2和PIM-3相似的方式牽涉到疾病如癌癥。例如，F(xiàn)lt3激酶(FMS樣酪氨酸激酶3)是某些癌癥(包括白血病)的有用靶標。Flt3在急性骨髓性白血病(AML)患者中是普遍的，所以Flt3的抑制劑可以用于治療這樣的患者。Smith等人報道了生物堿，其是Flt3的一種有效抑制劑并且以最小劑量相關(guān)毒性在試驗對象中提供臨床反應(yīng)(Blood, vol 103 (10)，3669-76 (2004)) ·Flt3抑制劑還可以用于治療炎癥，因為使用鼠哮喘模型，它們已經(jīng)被證實有效用于治療小鼠的氣道炎癥(Edwan等人，J. Immunology, 5016-23 (2004)).對于提供備選的和/或更有效的蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶的抑制劑，并且尤其是PM-1、PIM-2和/或PIM-3的抑制劑，和/或Flt3的抑制劑存在持續(xù)的需要。預(yù)期這樣的調(diào)節(jié)劑提供用于處理與PM-1，PM_2和/或PM-3蛋白激酶的活性和/或升高的活性相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的備選和/或改進的方法。
此說明書中的貌似在先公布的文獻的列舉或討論不應(yīng)當(dāng)必然被認為是承認所述文獻是現(xiàn)有技術(shù)的一部分或是公知常識。對于癌癥治療，定向療法正變得更加重要。即，具有干擾與腫瘤生長和/或致癌作用相關(guān)聯(lián)的特定靶分子的作用的療法。這樣的療法可以比當(dāng)前的治療(例如化療)更有效并且對正常細胞傷害更小(例如因為化療可能殺死正常細胞以及癌細胞)。這，以及定向療法可是選擇性的(即與其他分子靶標相比，它可以更大選擇性地抑制某些靶標分子，例如如下文所述)的事實，可以具有減少副作用的益處并且還可以具有能夠治療(同樣是選擇性地)某些特定癌癥的益處。后者反過來也可以降低副作用。因此，當(dāng)前腫瘤學(xué)家的一個清楚的目標是開發(fā)定向療法(例如是選擇性的療法)。在這方面，應(yīng)當(dāng)指出，可能存在與某些疾病(例如癌癥)相關(guān)的若干不同分子靶標。然而，人們不能簡單地預(yù)測干擾或抑制一種靶標分子的療法(例如作為治療劑的小分子)是否能夠抑制不同的分子靶標(它是否是將最終具有治療相同疾病或不同疾病的效果的療法)。·
歐洲專利申請EP 1082960和國際專利申請WO 98/08847都公開了尤其是可以用作藥物(例如用于治療抑郁癥或與拮抗CRF相關(guān)的其他疾病)的三唑并吡啶。然而，沒有公開在5-位被胺取代的三唑并吡啶類，此文獻也沒有公開所述化合物可以用作激酶抑制劑。國際專利申請W02005/007658也公開了多種雙環(huán)化合物，但此文獻主要不是涉及[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶，也沒有公開其中的化合物作為激酶抑制劑的用途。歐洲專利申請EP 0773023公開了用于治療尤其是心血管疾病的多種雙環(huán)化合物。然而，在該文獻中沒有公開[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶，其中也沒有公開該化合物作為激酶抑制劑的用途。國際專利申請WO 2009/038847公開了可以充當(dāng)CCR9受體的有效拮抗劑的化合物(并且因此可用于治療例如炎性病癥)。此文獻涉及芳基磺酰胺化合物，包括與三唑并吡啶連接的那些。然而，公開的具體的三唑并吡啶在三唑并吡啶雙環(huán)的吡啶環(huán)上未被取代。此外，此文獻未公開其中提及的化合物可以用作激酶抑制劑。國際專利申請WO 2009/060197和WO 2009/040552公開了用作某些蛋白激酶抑制劑的多種咪唑并噠嗪類和咪唑并噻二唑并類化合物。然而，這些文獻不涉及三唑并吡啶。L，abbe, Gerrit 等人的雜志文章 Bulletin des Societes Ch im iquesBelgesvol.97, no. 1，1988，第85-86頁公開了用于制備三唑并吡啶的一般合成方法以及某些三唑并吡啶自身。然而，該文獻沒有公開其中提及的化合物的任何實際應(yīng)用。歐洲專利申請EP 0773023公開了包括雙環(huán)化合物的多種化合物，其可以用作促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑(并且因此可能用于治療例如心血管疾病)。然而，該案例主要涉及屬于吡唑并吡啶、咪唑并吡啶或吡咯并嘧啶的單環(huán)化合物或雙環(huán)化合物。該文獻也沒有暗示其中公開的化合物可以用作某些激酶抑制劑。國際專利申請WO 98/08847公開了多種雙環(huán)化合物，其可以展現(xiàn)作為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑(CFR拮抗劑)的活性，并且因此可能用于治療例如應(yīng)激相關(guān)疾病如情緒障礙/抑郁癥。然而，該文獻主要涉及屬于吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶的雙環(huán)化合物，其中6元環(huán)可以不被氨基部分取代。國際專利申請WO 2006/087538公開了多種5，6-稠合雙環(huán)化合物，其可能用作Trk激酶抑制劑并因此用于治療某些癌癥。然而，雖然該5，6-稠合雙環(huán)化合物可以在5元環(huán)上被取代，但是這樣的取代基必需地被烯基部分取代。法國專利申請FR 2915199公開了包括三唑并吡啶的多種5，6_稠合雙環(huán)化合物，其可以用作酶單酰甘油脂肪酶(MGL)和/或脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制劑并且因此可以用于治療例如疼痛。該文獻沒有提及該化合物可以用作激酶抑制劑。此外，該文獻僅公開了這樣的5，6-稠合雙環(huán)化合物，其中5元環(huán)被與非芳族雜環(huán)烷基連接的羰基取代。國際專利申請WO 2009/140128公開了多種雙環(huán)化合物，其可以用作某些激酶抑制劑。然而，該文獻沒有公開三唑并吡啶。國際專利申請WO 2007/104053公開了多種雙環(huán)化合物，其可以用作Mnk2抑制劑并且因此可能用于治療代謝障礙，如肥胖癥/糖尿病。該文獻沒有公開三唑并吡啶，它也沒有公開這樣的化合物，其中5元環(huán)在氮原子上被芳族基團取代。國際專利申請WO 2005/016528公開了多種雙環(huán)化合物，其可以用作激酶抑制劑。然而，該文獻沒有公開三唑并吡啶?！?br>
發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在提供一種式I的化合物，
R4
rVV^nW
IJ /I
R2An人'
R1其中R1表示芳基或雜芳基，這兩種基團任選被選自E1中的一個或多個取代基取代；R2表示式IA的片段，
R\ j
IA
Rb <其中Ra和Rb獨立地表示I-C(O)-Cp11烷基、-S (O)2-Cp11烷基、C^12 (例如C1J烷基、雜環(huán)烷基(這后四種基團任選被選自=O、= NOR7a和Q1中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這后兩種基團任選被選自Q2中的一個或多個取代基取代)；或Ra和Rb連接在一起，從而與它們必定連接的所需氮原子一起形成(第一)3至7元環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選包含一個另外的選自氮、硫和氧的雜原子，并且所述環(huán)任選地(a)與第二環(huán)稠合，所述第二環(huán)是含有一至四個選自氧、硫和氮(優(yōu)選地氧和氮)的雜原子的3至7元飽和雜環(huán)烷基、3至12元飽和碳環(huán)、或不飽和5至12元碳環(huán)或雜環(huán)(其中雜原子優(yōu)選選自硫并且尤其是氮和氧)；(b)包含連接基團-(C (Rx) 2) p-和 / 或-(C (Rx) 2) r-0- (C (Rx) 2) s_ (其中 p 是 I 或 2 ;r是O或I ;s是O或I ;并且每個Rx獨立地表示氫或Cu烷基)，所述連接基團將所述第一3至7元環(huán)的任意兩個非相鄰原子連接在一起(即，形成橋連結(jié)構(gòu))；或
(c)包含第二環(huán)，該第二環(huán)是3至12元飽和碳環(huán)或含有一至四個選自氧和氮的雜原子的3至7元飽和雜環(huán)烷基，并且該第二環(huán)與所述第一環(huán)經(jīng)由兩個環(huán)共有的單個碳原子連接在一起(即，形成螺環(huán))，所有通過Ra和Rb的連接限定的環(huán)狀基團任選被選自=O、= NOR7b和E2中的一個或多個取代基取代；R3 和 R4 獨立地表示氫或選自鹵素、-CN、Rjl、-ORj2、-SR」3、-N(Rj4) Rj5 和-C(O)ORj6 的取代基；Rjl、Rj2、Rj3、Rj4、Rj5和Rj6獨立地表示氫或任選被選自鹵素和-ORh中的一個或多個取代基取代的Cu (例如C1J烷基；
Rh表不氫或任選被一個或多個齒素原子取代的CV4燒基；R7a和R7b獨立地表示氫或任選被一個或多個氟原子取代的Cu烷基；當(dāng)在此使用時，每個Q1和Q2在每種情況下獨立地表示鹵素、-CN、-NO2、-N(R10a)Rn\-OR10\-C ( = Y) -R1C\-C ( = Y) -OR1'-C ( = Y) N (R10a) Rlla、_C ( = Y) N (R10a) -ORllc,-OC (=Y)-R10\ -OC ( = Y)-OR10\ -OC ( = Y) N (Ricia) Rlla、-OS(O)2OR1' -OP ( = Y) (OR10a)(ORlla)、-OP(ORicia) (ORlla)、-N (R12a) C ( = Y) Rlla、-N (R12a) C ( = Y) 0Rlla、-N (R12a) C (=Y) N (R10a) Rn\ -NR12aS(O)2R1' -NR12aS(O)2N(R10a)Rlla' -S(O) 2N (R10a) Rn\ -SC ( = Y)Riq^-S(O)2R1'-SR1'-S(O)RltlaXh12烷基、雜環(huán)烷基(這后兩種基團任選被選自=0、= S、=N(R10a)和E3中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這后兩種基團任選被選自E4中的一個或多個取代基取代)；當(dāng)在此使用時，每個Rlle在每種情況下獨立地表示CV12烷基、雜環(huán)烷基(這后兩種基團任選被選自=0、=5、=叭妒°)和E5中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這后兩種基團任選被選自E6中的一個或多個取代基取代)；當(dāng)在此使用時，每個R1' Rlla和R12a在每種情況下獨立地表示氫、C1^12烷基、雜環(huán)烷基(這后兩種基團任選被選自=O、= S、=N(R2°)和E5中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這后兩種基團任選被選自E6中的一個或多個取代基取代)；或者1 1(\1 113和1 123中的任意相關(guān)一對(例如，當(dāng)連接同一原子，相鄰原子(即1，2_位關(guān)系)或連接至2個原子隔開的原子，即1，3-位關(guān)系時)可以連接在一起而形成(例如連同它們可以連接的所需氮原子)4至20 (例如4至12)元環(huán)，該環(huán)任選包含一個或多個雜原子(例如，除了可能已經(jīng)存在的那些以外，例如選自氧、氮和硫的雜原子)，任選包含一個或多個不飽和度(unsaturation)(優(yōu)選,雙鍵)，并且該環(huán)任選被選自=O、= S、= N (R20)和E7中的一個或多個取代基取代；當(dāng)在此使用時，每個E1，E2, E3, E4, E5, E6和E7在每種情況下獨立地表示⑴Q4;(ii)任選被選自=O和Q5中的一個或多個取代基取代的CV12烷基；或者任意兩個Ε1、Ε2、Ε3、Ε4、E5、E6或E7基團，例如在C1J烷基上，例如當(dāng)它們連接同一或相鄰的碳原子時，或在芳基上，當(dāng)連接相鄰的碳原子時，可以連接在一起而形成3至12元環(huán)，該環(huán)任選包含一個或多個(例如一至三個)不飽和度(優(yōu)選地，雙鍵)，并且該環(huán)任選被選自=O和J1中的一個或多個取代基取代；當(dāng)在此使用時，每個Q4和Q5在每種情況下獨立地表示鹵素、-CN、-NO2, -N(R2q)R21、-OR20、-C ( = Y)-R20、-C( = Y)-OR20、-C( = Y) N (R20)R21,-C ( = Y) N(R2q) _0_R21a、-OC (=Y)-R20、-OC( = Y) -OR20,-OC ( = Y) N(R2ci) R21、-OS (O)2OR'-OP ( = Y) (OR20) (OR21)、-OP (OR20)(OR21)、-N(R22)C( = Y)R21、-N(R22)C( = Y)OR21、-N(R22)C( = Y) N (R2。) R21、-NR22S (O) 2R2。、-NR22S (O) 2N (R20) R21、-S (O) 2N (R20) R21、-SC ( = Y) R2ci、-S (O) 2R2。、-SR20, -S (O) R2ci、C1^6 烷基、雜環(huán)烷基(這后兩種基團任選被選自=O和J2中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這后兩種基團任選被選自J3中的一個或多個取代基取代)；當(dāng)在此使用時,每個Y在每種情況下獨立地表示=O、= S、= NR23或=N-CN ；當(dāng)在此使用時，每個R21a在每種情況下獨立地表示Cu烷基、雜環(huán)烷基(這后兩種基團任選被選自J4和=O中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這后兩種基團任選被選自J5中的一個或多個取代基取代)；當(dāng)在此使用時，每個R2°、R21、R22和R23在每種情況下獨立地表示氫、C1^6烷基、雜環(huán)烷基(這后兩種基團任選被選自J4和=O中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這 后兩種基團任選被選自J5中的一個或多個取代基取代)；或者R2°、R21和R22中的任意相關(guān)一對(例如，當(dāng)連接至同一原子時，相鄰原子(即1，
2-位關(guān)系)或當(dāng)連接至2個原子隔開的原子時，即I，3-位關(guān)系)可以連接在一起而(例如與它們可以連接的所需氮原子一起)形成4至20(例如4至12)元環(huán)，該環(huán)任選包含一個或多個雜原子(例如，除了可能已經(jīng)存在的那些雜原子以外，例如(a)選自氧、氮和硫中的一個或多個雜原子)，任選包含一個或多個不飽和度(優(yōu)選地，雙鍵)，并且該環(huán)任選被選自J6和=O中的一個或多個取代基取代；當(dāng)在此使用時，每個J1、J2、J3、J4、J5和J6在每種情況下獨立地表示(i)Q7 ；(ii) CV6烷基或雜環(huán)烷基，這兩種基團任選被選自=O和Q8中的一個或多個取代基取代；當(dāng)在此使用時，每個Q7和Q8在每種情況下獨立地表示鹵素、-CN、-N(R50)R51、-OR5ci、-C ( = Ya)-R50, -C ( = Ya)-OR50, -C ( = Ya) N (R5CI) R51、-N (R52) C ( = Ya)R51、-NR52S (0) 2R5。、-S (0) 2N (R50) R51、-N (R52) -C ( = Ya) -N (R50) R51、-S (0) 2R5。、-SR5。、-S (0) R50 或任選被一個或多個氟原子取代的Cu燒基；當(dāng)在此使用時,每個Ya在每種情況下獨立地表示=O、= S、= NR53或=N-CN ；當(dāng)在此使用時，每個R5°、R51、R52和R53在每種情況下獨立地表示氫或CV6烷基，其任選被選自氟、-0R6°和-N(R61)R62中的一個或多個取代基取代；或R5°、R51和R52中的任意相關(guān)一對(例如當(dāng)連接至同一或相鄰原子時)可以連接在一起從而形成3至8元環(huán)，該環(huán)任選包含一個或多個雜原子(例如，除了可能已經(jīng)存在的那些雜原子以外，選自氧、氮和硫的多個雜原子)，任選包含一個或多個不飽和度(優(yōu)選地，雙鍵)，并且該環(huán)任選被選自=O和Cu烷基中的一個或多個取代基取代；R60> R61和R62獨立地表不氫或任選被一個或多個氟原子取代的CV6燒基，或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，前提是當(dāng)R2表示-NH2、R3表示-CN并且R4表示氫時，則R1不表示未被取代的苯基，所述化合物、酯、酰胺、溶劑化物和鹽在下文中稱為“本發(fā)明的化合物”。
藥用鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。這樣的鹽可以通過常規(guī)方式形成，例如通過游離酸或游離堿形式的式I的化合物與I當(dāng)量以上的適當(dāng)酸或堿的反應(yīng)，該反應(yīng)任選在溶劑中，或在其中該鹽是不可溶的介質(zhì)中，隨后使用標準技術(shù)(例如在真空中，通過凍干或通過過濾)除去所述溶劑或所述介質(zhì)。鹽也可以通過例如使用合適的離子交換樹脂將鹽形式的本發(fā)明的化合物的抗衡離子與另一種抗衡離子交換來制備。通過“其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽”，我們包括藥用酯或酰胺的鹽，以及藥用酯、酰胺或鹽的溶劑化物。例如，可以提及如本文定義的那些藥用酯和酰胺，以及藥用溶劑化物或鹽。本發(fā)明化合物的藥用酯和酰胺也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的藥用酯和酰胺可以由對應(yīng)的化合物形成，該對應(yīng)的化合物具有適當(dāng)?shù)幕鶊F例如酸基團，該基團被轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)孽セ蝓０贰＠?，可以提及?本發(fā)明的化合物的羧酸的)藥用酯包括任選取代的Cu烷基、C5_1(l芳基和/或C5,芳基-Cu烷基-酯。可以提及的(本發(fā)明的化合物的羧酸的)藥用酰胺包括具有式-C(O)N(Rzl)Rz2的那些酰胺，其中Rzl和Rz2獨立地表示任·選取代的CV6烷基、C5,芳基或C5_1(l芳基-CV6亞烷基_。優(yōu)選地，在這樣的藥用酯和酰胺的上下文中可以提及的Cu烷基不是環(huán)狀的，例如是直鏈和/或支鏈的?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的另外的化合物包括氨基甲酸酯、酰胺基或脲基衍生物，例如現(xiàn)有氨基官能團的這樣的衍生物。因此，對于本發(fā)明的目的，本發(fā)明的化合物的前藥也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的相關(guān)化合物的術(shù)語“前藥”包括任何這樣的化合物，其在口服或腸胃外給藥后在體內(nèi)代謝，從而以在實驗上可檢測到的量并且在預(yù)定時間內(nèi)(例如，在介于6至24小時之間的用藥間隔內(nèi)(即每日一至四次))形成所述化合物。為了避免疑義，術(shù)語“腸胃夕卜”給藥包括除口服給藥外的所有形式的給藥。本發(fā)明的化合物的前藥可以通過修飾存在于該化合物上的官能團來制備，該修飾的方式是使得當(dāng)將這種前藥給藥于哺乳動物受試者時，在體內(nèi)裂解所述修飾。所述修飾典型地通過合成具有前藥取代基的母體化合物來實現(xiàn)。前藥包括這樣的本發(fā)明的化合物，其中本發(fā)明的化合物中的羥基、氨基、巰基、羧基或羰基與可以在體內(nèi)裂解而分別再生成游離羥基、氨基、巰基、羧基或羰基的任何基團結(jié)合。前藥的實例包括但不限于羥基官能團的酯和氨基甲酸酯，羧基官能團的酯基，N-酰基衍生物和N-曼尼希堿。關(guān)于前藥的一般信息可見于例如Bundegaard, H. “Designof Prodrugs (前藥設(shè)計)” p. 1-92, Elesevier, NewYork-Oxford (1985)。本發(fā)明的化合物可以包含雙鍵并且因此可以作為關(guān)于每一個單獨雙鍵的E((反式)entgegen)和z ((順式)zusammen)幾何異構(gòu)體存在。本發(fā)明的化合物還可以包括位置異構(gòu)體。所有這樣的異構(gòu)體(例如如果本發(fā)明的化合物包含雙鍵或稠環(huán)，則包括順式和反式形式)及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)(例如單個位置異構(gòu)體和位置異構(gòu)體的混合物可以包括在本發(fā)明的范圍內(nèi))。本發(fā)明的化合物還可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)。所有互變異構(gòu)形式(或互變異構(gòu)體)及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"指不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，其可以經(jīng)由低的能壘相互轉(zhuǎn)化。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體)包括經(jīng)由質(zhì)子遷移的互變，如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價互變異構(gòu)體包括通過一些成鍵電子的重排導(dǎo)致的互變。本發(fā)明的化合物還可以包含一個或多個不對稱碳原子并且因此可以表現(xiàn)出光學(xué)和/或非對映異構(gòu)。非對映異構(gòu)體可以使用常規(guī)方法例如色譜或分級結(jié)晶(fractionalcrystallisation)來分離?？梢酝ㄟ^使用常規(guī)例如分級結(jié)晶或HPLC技術(shù)分離化合物的外消旋或其他混合物而分離各種立體異構(gòu)體。備選地，可以通過以下反應(yīng)制備所需的光學(xué)異構(gòu)體適當(dāng)光學(xué)活性起始物料在不引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下，反應(yīng)(即“手性池(chiralpool) ”方法)；適當(dāng)?shù)钠鹗嘉锪吓c隨后在合適階段可以被去除的“手性輔助劑(chiral auxiliary) ”的反應(yīng)；衍生化(即拆分,包括動態(tài)拆分)，例如利用純手性酸進行，隨后通過常規(guī)手段如色譜分離對非對映異構(gòu)衍生物；或與適當(dāng)手性試劑或手性催化劑反應(yīng)，這些反應(yīng)都在技術(shù)人員已知的條件下進行。所有立體異構(gòu)體(包括但不限于非對映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)及其混合物(例如外消旋混合物)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本文中所示的結(jié)構(gòu)中，當(dāng)沒有指定任何特定的手性原子的立體化學(xué)時，則所有立體異構(gòu)體被預(yù)期并包括作為本發(fā)明的化合物。當(dāng)立體化學(xué)通過代表特定構(gòu)型的楔形實線或虛線指定時，則該立體異構(gòu)體是如所指定和定義的。本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化形式以及與藥用溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在，并且意圖是本發(fā)明包括溶劑化和非溶劑化兩種形式。本發(fā)明還包括同位素標記的本發(fā)明的化合物，其與本文中所述的那些相同，除了一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與通常于自然中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)(或于自然中發(fā)現(xiàn)的最豐富的原子)不同的原子替代。預(yù)期本文中指定的任何特定原子或元素的所有同位素都在本發(fā)明的化合物的范圍內(nèi)?？梢越Y(jié)合到本發(fā)明的化合物中的示例性的同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、nC、13C、14C、13N、150、170、180、32P、33P、35S、18F、36CI、123I和125L某些同位素標記的本發(fā)明的化合物(例如，標記有3H和14C的那些)在化合物中是有用的并且可用于底物組織分布測定。氚(3H)和碳-H(14C)同位素因其易于制備和檢測所以是有用的。此外，用更重的同位素如氘(即，2H)代替可能會由于其更好的代謝穩(wěn)定性而具有一定的治療優(yōu)勢(例如，增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需求)并且因此在一些情況中是優(yōu)選的。發(fā)射正電子的同位素如150、13N、nC和18F可用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究以檢測底物受體占有情況。同位素標記的本發(fā)明的化合物通常可以通過依照與在本文中(例如在說明書中，參見路線I (a)、I (b) ,2(a) ,2(b) ,2(c)和2 (d))和/或本文以下實施例中公開的那些類似的程序來制備，通過用同位素標記的試劑代替非同位素標記試劑即可。除非另外說明，本文定義的(V,烷基(其中q是該范圍的上限)可以是直鏈的，或者當(dāng)具有足夠數(shù)目(即最少兩個或三個，當(dāng)適當(dāng)時)的碳原子時，是支鏈的，和/或環(huán)狀的(從而形成C3_q-環(huán)烷基)。這樣的環(huán)烷基可以是單環(huán)或雙環(huán)并且可以進一步被橋連。此外，當(dāng)存在足夠數(shù)目(即最少四個)的碳原子時，這樣的基團也可以是部分環(huán)狀的。這樣的烷基還可以是飽和的，或當(dāng)具有足夠數(shù)目(即最少2個)的碳原子時，可以是不飽和的(形成例如C2_q烯基或C2_q炔基)。除非另外說明，本文定義的術(shù)語(V,亞烷基(其中q是該范圍的上限)可以是直鏈的，或者當(dāng)具有足夠數(shù)目的碳原子時，可以是飽和或不飽和的(從而形成例如，亞烯基或亞炔基連接基團)。這樣的C1I亞烷基可以是支鏈的(如果具有足夠數(shù)目的原子)，但是優(yōu)選是直鏈的?？梢蕴貏e提及的C3_q環(huán)烷基(其中q是該范圍的上限)可以是單環(huán)或雙環(huán)烷基，該環(huán)烷基還可以被橋連(從而形成例如稠環(huán)體系如三稠環(huán)烷基)。這樣的環(huán)烷基可以是飽和的或包含一個或多個雙鍵的不飽和的(形成例如環(huán)烯基)。取代基可以連接到環(huán)烷基上的任何點。此外，當(dāng)存在足夠數(shù)目(即最少四個)時，這樣的環(huán)烷基也可以是部分環(huán)狀的。
當(dāng)用于本文時，術(shù)語“齒素”優(yōu)選包括氟、氯、溴和碘?？梢蕴峒暗碾s環(huán)烷基包括非芳族單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)烷基，其中環(huán)體系中的原子中的至少一個(例如I至4個)不同于碳(即雜原子)，并且其中環(huán)體系中的原子總數(shù)為3至20(例如3至10，例如3至8，如5至8)。這樣的雜環(huán)烷基還可以被橋連。此外，這樣的雜環(huán)烷基可以是飽和的或不飽和的，其包含一個或多個雙鍵和/或三鍵從而形成例如C2_q雜環(huán)烯基(其中q是該范圍的上限)。可以提及的C2_q雜環(huán)烷基包括7-氮雜二環(huán)[2.2. I]庚烷基、6-氮雜二環(huán)[3. I. I]庚烷基、6-氮雜二環(huán)[3. 2. I]-辛烷基、8-氮雜二環(huán)-[3. 2. I]辛烷基、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、二氫吡喃基、二氫吡啶基、二氫吡咯基(包括2，5-二氫吡咯·基)、二氧戊環(huán)基(包括I，3- 二氧戊環(huán)基)、二噁烷基(包括I，3- 二卩 烷基和I，4- 二囉烷基)、二噻烷基(包括1，4- 二噻烷基)、二基(包括1，3- 二硫戊環(huán)基)、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、7-氧雜二環(huán)[2. 2. I]庚烷基、6-氧雜二環(huán)-[3. 2. I]辛烷基、氧雜環(huán)丁烷基、環(huán)氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、非芳族吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧環(huán)基、環(huán)丁砜基、3-環(huán)丁烯砜基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡啶基(如1，2，3，4-四氫批淀基和I，2, 3,6-四氣批淀基)、硫雜環(huán)丁燒基(thietanyl)、硫雜環(huán)丙燒基、四氣唾吩基(thiolanyl)、硫代嗎啉基、三噻烷基(包括1，3，5-三噻烷基)、托烷基等。在適當(dāng)?shù)那闆r下，雜環(huán)烷基上的取代基可以位于包括雜原子的環(huán)體系中的任何原子上。雜環(huán)烷基的連接點可以是經(jīng)由包括(當(dāng)適當(dāng)時)雜原子(如氮原子)的環(huán)體系中的任何原子，或在可以作為環(huán)體系的一部分存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。雜環(huán)烷基還可以為N-或S-氧化形式。本文提及的雜環(huán)烷基可以被描述為明確的單環(huán)或雙環(huán)。為避免疑義，術(shù)語“雙環(huán)”(例如當(dāng)用于雜環(huán)烷基的上下文中時)指這樣的基團，其中雙環(huán)體系中的第二環(huán)在第一環(huán)的兩個相鄰原子之間形成。術(shù)語“橋連”(例如當(dāng)用于環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的上下文中時)是指這樣的單環(huán)或雙環(huán)基團，其中兩個非相鄰原子通過亞烷基或雜亞烷基鏈相連(當(dāng)適當(dāng)時)?？梢蕴峒暗姆蓟–6_2(l，如C6_12 (例如C6_1(l)芳基。這樣的基團可以是單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的，并且可以具有6至12 (例如6至10)個環(huán)碳原子，其中至少一個環(huán)是芳族的。C6,芳基包括苯基、萘基等，如1，2，3，4-四氫萘基。芳基的連接點可以是經(jīng)由環(huán)體系的任何原子。例如，當(dāng)芳基為多環(huán)時，連接點可以是經(jīng)由包括非芳族環(huán)的原子在內(nèi)的原子。然而，當(dāng)芳基為多環(huán)(例如雙環(huán)或三環(huán))時，它們優(yōu)選經(jīng)由芳族環(huán)連接到分子的剩余部分。除非另外說明，當(dāng)用于本文時，術(shù)語“雜芳基”指包含優(yōu)選選自N、O和S中的一個或多個雜原子(例如一至四個雜原子)的芳族基團。雜芳基包括具有5至20個成員(例如5至10個)的那些，并且可以是單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的，前提是環(huán)中的至少一個是芳族環(huán)(從而形成例如，單、雙或三環(huán)雜芳族基團)。當(dāng)雜芳基為多環(huán)時，連接點可以是經(jīng)由包括非芳族環(huán)的原子在內(nèi)的任何原子。然而，當(dāng)雜芳基為多環(huán)(例如雙環(huán)或三環(huán))時，它們優(yōu)選經(jīng)由芳族環(huán)連接到分子的剩余部分。可以提及的雜芳基包括3，4_ 二氫-IH-異喹啉基、I，3- _■氧異Π引噪基、1, 3- _■氧異Π引噪基(例如3,4- _■氧-IH-異喧琳_2_基、1, 3- _■氧異吲哚-2-基、1，3_ 二氫異吲哚-2-基；即經(jīng)由非芳族環(huán)連接的雜芳基)，或優(yōu)選地，吖啶基、苯并咪唑基、苯并二卩惡燒基、苯并二卩惡庚英基(benzodioxepinyl)、苯并間二氧雜環(huán)戍烯基(包括1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)、苯并噻唑基、苯并二唑基(包括2，1，3-苯并卩甚二唑基)、苯并咽^嗪基(包括3，4- 二氫-2H-1，4-苯并〖g嗪基)、苯并Π惡唑基、苯并嗎啉基、苯并硒二唑基(包括2，1，3-苯并硒二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、吲唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異二氫11引哚基、異11引哚基、異喹啉基、異噻唑基(isothiaziolyI)、異硫代苯并二氫批喃基、異B惡唑基、二氮雜萘基(包括I，6- 二氮雜萘基或優(yōu)選I，5- 二氮雜萘基和I，8- 二氮雜萘基)、噁二唑基(包括1，2，3-卩惡二唑基、I，2，4- 二唑基和I，3，4-卩惡二唑基)、卩惡唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氫異喹啉基(包括1，2，3,4-四氫異喹啉基和5，6，7，8-四氫異喹啉基)、四氫喹啉基(包括1，2，3，4_四氫喹啉基和5，6，7，8-四氫喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括I，2，3-噻二唑基、I，2，4-噻二唑基和1，3，4_噻二唑基)、·噻唑基、硫代苯并二氫吡喃基、噻吩基(thiophenetyl)、噻吩基(thienyl)、三唑基(包括1，2，3_三唑基、1，2，4_三唑基和1，3，4_三唑基)等。當(dāng)適當(dāng)時，雜芳基上的取代基可以位于包括雜原子的環(huán)體系中的任何原子上。雜芳基的連接點可以是經(jīng)由包括(當(dāng)適當(dāng)時)雜原子(如氮原子)的環(huán)體系中的任何原子，或在可以作為環(huán)體系的一部分存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。雜芳基還可以為N-或S-氧化形式。本文提及的雜芳基可以被描述為明確的單環(huán)或雙環(huán)。當(dāng)雜芳基為其中存在一個非芳族環(huán)的多環(huán)時，則該非芳族環(huán)可以被一個或多個=O基團取代。可以明確說明的是，雜芳基是單環(huán)或雙環(huán)的。在其中指明雜芳基是雙環(huán)的情況下，則它可以由由5-、6_或7-元單環(huán)(例如單環(huán)雜芳基環(huán))與另一個5-、6_或7-元環(huán)(例如單環(huán)芳基或雜芳基環(huán))稠合而成。。可以提及的雜原子包括磷、硅、硼，以及優(yōu)選地氧、氮和硫。為避免疑義，當(dāng)在本文中指出一個基團(例如CV12烷基)可以被一個或多個取代基(例如選自E3)取代時，則那些取代基(例如由E3定義的)彼此獨立。S卩，這樣的基團可以被相同的取代基(例如由E3定義的)取代或被不同的取代基(由E3定義的)取代。為避免疑義，在其中本發(fā)明的化合物中的兩個或多個取代基的特性可以是相同的情況中，各個取代基的實際特性無論如何不相互依賴。例如，在其中存在超過一個例如Q1或Q2或E1至E7 (如E4)取代基的情況中，則那些Q1或Q2或E1至E7 (例如E4)取代基可以相同或不相同。此外，在其中存在例如Q1或Q2或E1至E7(如E4)取代基的情況中，其中一個表示-0Rltla(或例如-0R2°，當(dāng)適當(dāng)時)而另一個表示-C(0)2R1(la(或例如-C(O)2R2tl,當(dāng)適當(dāng)時)，則那些Rltla或R2°基團不被視為是相互依賴的。同樣，當(dāng)例如存在兩個-ORltla取代基時，則那些-ORltla基團可以相同或不相同(即每個Rltla基團可以相同或不相同)。為避免疑義，當(dāng)在本文中使用術(shù)語如“E1至E7”時，技術(shù)人員將理解這意味著包含E1, E2, E3, E\ E5, E6 和 E7。
本文中提及的所有個體特征(例如優(yōu)選特征)可以被單獨采用或與本文提及的任何其他特征(包括優(yōu)選特征)組合地采用(因此，優(yōu)選特征可以連同其他優(yōu)選特征一起被采用，或獨立于它們被采用)。技術(shù) 人員將理解，作為本發(fā)明主題的本發(fā)明的化合物包括是穩(wěn)定的那些化合物。即，本發(fā)明的化合物包括那些足夠穩(wěn)定以經(jīng)受從例如反應(yīng)混合物分離至有用純度的化合物。在上文描述的，當(dāng)Ra和Rb連接在一起時，則由此形成的(第一)3至7元環(huán)任選包含連接基團-(C(Rx)2)p-和/或-(C(Rx)2)i-O-(C(Rx)2)s-,該連接基團將該第一環(huán)的任何兩個非相鄰原子連接在一起而形成橋連結(jié)構(gòu)。通過此，我們包括，第一環(huán)可以包含選自-(C (Rx) 2)p-和-(C (Rx) 2) r-0- (C (Rx) 2) s-中的一個或多個連接基團?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的化合物包括這樣的化合物，其中當(dāng)Ra或Rb表不(或含有)燒基(例如CV12燒基)或雜環(huán)燒基時，則這樣的基團任選被選自=O和Q1中的一個或多個取代基取代；當(dāng)Ra和Rb連接在一起形成環(huán)時，則通過Ra和Rb的連接形成的該環(huán)(即第一環(huán)和任選的第二環(huán))任選被選自=O和E2中的一個或多個取代基取代；當(dāng)在此使用時，每個Q1和Q2在每種情況下獨立地表示鹵素、-CN、-NO2、-N(R10a)廣、_ORl0a、_c( = Y) _Rioa^ _C( = Y) -0R10\ -C ( = Y) N (Ricia)R1' -OC ( = Y)-R10a、-OC (=Y)-OR10\ -OC ( = Y) N (R10a) Rn\ -OS(O)2OR10a, -OP ( = Y) (OR10a) (ORlla)、-OP (OR10a)(ORlla)、-N (R12a) C ( = Y) Rlla、-N (R12a) C ( = Y) 0Rlla、-N (R12a) C ( = Y) N (R10a) Rlla、-NR12aS (0)2R10\ -NR12aS (0) 2N (R10a) Rlla、-S (0) 2N (R10a) Rlla、-SC ( = Y) R10\ -S (0) 2R10\ -SR10\ -S (0) R10a、CV12烷基、雜環(huán)烷基(這后兩種基團任選被選自=0、= S、= N(Rltla)和E3中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這后兩種基團任選被選自E4中的一個或多個取代基取代)；當(dāng)在此使用時，每個Q4和Q5在每種情況下獨立地表示鹵素、-CN、-NO2, -N(R2q)R21、-OR2 、-C( = Y)-R20、-C( = Y)-OR20, -C( = Y)N(R20)R21, -OC( = Y)-R2 、-0C(=Y) -OR20、-OC ( = Y) N(R20) R21、-OS (0) 2OR20、-OP ( = Y) (OR20) (OR21)、-OP (OR20) (OR21)、-N(R22)C( = Y)R21、-N(R22)C( = Y)0R21、-N(R22)C( = Y)N(R20)R21, -NR22S(O)2R2' -NR22S(O)2N(R2q)R21、-S (0) 2N(R20) R21、-SC ( = Y) R2ci、-S (0) 2R2°、-SR20, -S (0) R2ci、C1^6 烷基、雜環(huán)烷基(這后兩種基團任選被選自=O和J2中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這后兩種基團任選被選自J3中的一個或多個取代基取代)；和/或當(dāng)在此使用時，每個Q7和Q8在每種情況下獨立地表示鹵素、-CN、-N(R5q)R51、-0R5。、-C ( = Ya) -R50、-C ( = Ya) -0R5。、-C ( = Ya) N (R50) R51、-N (R52) C ( = Ya) R51、-NR52S (O)2R5°、-S(O)2R5' -SR50, -S(O)R50或任選被一個或多個氟原子取代的CV6烷基?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的化合物包括這樣的化合物，其中(1)1^和Rb都不表示氫，即Ra和Rb中的至少一個表示不同于氫的取代基；(ii) R3 表示氫，或選自鹵素、Rjl、-ORj2、-SR」3、-N(Rj4) Rj5 和-C(O)ORj6 的取代基(更優(yōu)選地，R3表示-SRj3，或特別地，氫、鹵素、Rjl、-ORj2或-N (Rj4) Rj5)?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的其他化合物包括這樣的化合物，其中當(dāng)R1表示苯基時，則它被至少一個如本文所定義的取代基取代；R1不表不未被取代的苯基；和/或
R4不表示氫(即R4表示不同于氫的取代基).可以提及的本發(fā)明的其他化合物包括這樣的化合物，其中，例如當(dāng)R1表示6元芳環(huán)如苯基或吡啶基(例如2-吡啶基)時R1在鄰位上不被E1取代基取代，其中E1表示Q4，并且Q4表示_N(R22) S (O)2R20 (例如其中R2tl表示雜芳基或，優(yōu)選地，芳基)；當(dāng)E1表示Q4時，則Q4優(yōu)選不表示-N (R22) S (O) 2R20 (例如其中R2°表示雜芳基或，優(yōu)選地，芳基)。可以提及的本發(fā)明的其他化合物包括這樣的化合物，其中當(dāng)Ra和Rb中的一個表示H時，則另一個不表示芳基或雜芳基(尤其，它不表示雜芳基，如含一個或兩個雜原子的5元雜芳基環(huán)，例如吡唑基，如3-吡唑基)；·
Ra和Rb不表示雜芳基(尤其，含一個或兩個雜原子的5元雜芳基，例如吡唑基，如
3-吡唑基)?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的其他化合物包括這樣的化合物，其中當(dāng)Ra和Rb如前所定義的連接在一起時，由此形成的環(huán)狀基團可以被選自=O和E2中的一個或多個取代基取代，但優(yōu)選地通過Ra和Rb的連接形成的(第一)環(huán)狀基團在鄰位或2-位(即相對于環(huán)狀氨基與式I的所需雙環(huán)基團的連接點的α位)不被例如E2基團取代，其中E2表示Q4，并且Q4表示任選取代的芳基或雜芳基；當(dāng)E2表示Q4時，則Q4不表示芳基或雜芳基?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的優(yōu)選化合物包括這樣的化合物，其中Ra和Rb獨立地表示HXh2 (例如C1J烷基，雜環(huán)烷基(這后四種基團任選被選自=O和Q1中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這后兩種基團任選被選自Q2中的一個或多個取代基取代)；或者Ra和Rb如前所定義的連接在一起?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的優(yōu)選化合物包括這樣的化合物，其中⑷例如，當(dāng)R1表示5元或,優(yōu)選地,6元芳基或雜芳基(例如卩比唳基,如2-卩比唳基，或優(yōu)選地苯基)時，則優(yōu)選地(i)該6元芳族基團(例如苯基)可以不被E1取代(例如在鄰位；相對于與所需三唑并吡啶雙環(huán)的連接點)，其中E1表示-NR22S (O) 2R20 (并且R2°優(yōu)選地表示芳基或雜芳基；其任選如本文所定義的被取代)；(ii)當(dāng)E1表示Q4時，則Q4可以不表示-NR22S (O)2R2tl (如上所定義)，例如，當(dāng)E1表示 Q4 時，貝丨J Q4 選自鹵素、-CN、-NO2、-N(R2ci)R21、-OR2。、-C( = Y)-R20^-C( = Y)-OR20^-C( = Y)N (R20)R21,-OC ( = Y)-R2VOC ( = Y)-OR2VOC ( = Y) N (R2°) R21、-OS (O) 20R2 、-OP ( = Y) (OR20)(OR21)、-OP(OR20) (OR21)、-N(R22)C( = Y)R21、_N(R22)C( = Y)0R21、_N(R22)C( = Y)N(R20)R21、-NR22S (0) 2N (R20) R21、-S (0) 2N (R20) R21、-SC ( = Y) R20、-S (0) 2R20、-SR20、-S (0) R20、C卜6 烷基、雜環(huán)烷基(這后兩種基團任選被選自=O和J2中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這后兩種基團任選被選自J3中的一個或多個取代基取代)；和/或(iii)當(dāng)該6元芳族基團(例如苯基)被E1取代(例如在鄰位；相對于與所需三唑并吡啶雙環(huán)的連接點)時，則當(dāng)E1表示Q4時，那么Q4可以不表示-NR22S (O) 2R20 (如上所定義)，例如，當(dāng)E1表示Q4時，則Q4選自鹵素、-CN、-N02、-N(R20)R21, -OR20、-C(=Y)-R20、-C ( = Y) -OR20, -C ( = Y) N(R20)R21, -OC ( = Y)-R20、-OC ( = Y) -OR20, -OC ( = Y)N (R20) R21、-OS (O) 20R2。、-OP ( = Y) (OR20) (OR21)、-OP (OR20) (OR21)、-N (R22) C ( = Y) R21、-N (R22)C( = Y)OR21、-N(R22)C( = Y)N(R2°)R21、-NR22S(O)2N(R2ci)R21、-S(O)2N(R2ci)R21、-SC( = Y)R20> -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, C1^6烷基、雜環(huán)烷基(這后兩種基團任選被選自=O和J2中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這后兩種基團任選被選自J3中的一個或多個取代基取代)；(B)例如，當(dāng)E1表示Q4時，則優(yōu)選地(i) Q4可以不表示-NR22S (0) 2R2° (如上所定義，例如其中R2°表示任選取代的芳基或雜芳基)，例如，當(dāng)E1表示Q4時，則Q4選自鹵素、-CN、-N02、-N(R20)R21, -OR20、-C(=Y)-R20、-C( = Y)-OR2。、-C ( = Y) N (R20)R21,-OC ( = Y)-R20、_OC( = Y) -OR20,-OC ( = Y)N(R20)R21、-OS(O)2OR20' -OP ( = Y) (OR20) (OR21)、-OP (OR20) (0RS21)、_N(R22)C( = Y)R21、-N (R22)C( = Y)OR21、-N(R22)C( = Y)N(R2°)R21、-NR22S(O)2N(R2ci)R21、-S(O)2N(R2ci)R21、-SC( = Y)R20> -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, C1^6烷基、雜環(huán)烷基(這后兩種基團任選被選自=O和J2中的一個或多個取代基取代)、芳基或雜芳基(這后兩種基團任選被選自J3中的一個或多個·取代基取代)；(ii)R1可以不表示被E1取代(例如在鄰位；相對于與所需三唑并吡啶雙環(huán)的連接點)的5元或尤其是6元芳族基團(例如吡啶基，如2-吡啶基或優(yōu)選地苯基)，其中E1表示如上所定義的Q4;(iii) R2tl優(yōu)選地表示氫、CV6烷基或雜環(huán)烷基(這后兩種基團如本文所定義的任選被取代)?？梢蕴峒暗谋景l(fā)明的其他化合物包括這樣的化合物，其中當(dāng)R3 或 R4 (例如 R4)表示-ORj2、-SRj3 或-N (RJ4) Rj5 時，則那些 Rj2、Rj3、Rj4 和 Rj5 基團優(yōu)選不包含環(huán)狀部分(即它們表示氫或任選被選自鹵素和-ORh中的一個或多個取代基取代的無環(huán)Cp6烷基)；RJ1、RJ2、RJ3、RJ4、Rj5和Rj6 (例如RJ2、RJ3、Rj4和Rj5)獨立地表示氫或任選被選自鹵素和-ORh中的一個或多個取代基取代的無環(huán)Cu烷基；R4優(yōu)選表示鹵素、-CN、Rjl、-C (0) ORj6或更優(yōu)選地氫。R1可以表示的優(yōu)選的芳基和雜芳基(當(dāng)這樣的雜芳基是雙環(huán)的時，它們優(yōu)選經(jīng)由稠合芳族(例如苯)環(huán)連接到式I的所需三唑并噠嗪)包括任選被取代的苯基、萘基、吡咯、吡唑、三唑、四唑、噻唑、異噻卩生晤唑、異噁唑、異吲哚、I，3- 二氫-吲哚-2-酮、吡啶-2-酮、吡啶、吡啶-3-醇、咪唑、IH-吲唑、IH-吲哚、二氫吲哚-2-酮、1_( 二氫吲哚-I-基)乙酮、嘧啶、噠嗪、吡嗪和靛紅基團、IH-苯并[d] [1,2,3]三唑、IH-吡唑并[3，4-b]吡啶、IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶、IH-苯并[d]咪唑、IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮、IH-吡唑并[3，4_c]吡啶、IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶、2-氨基-IH-嘌呤-6 (9H)-酮、喹啉、喹唑啉、喹卩惡啉、異喹啉、異喹啉-I (2!1)-酮、3，4- 二氫異喹啉-I (2!1)-酮、3，4- 二氫喹啉-2 (IH)-酮、喹唑啉-2 (IH)-酮、喹噁啉-2 (IH)-酮、I，8-萘啶(napthylridine)、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[3，2-b]吡嗪、1，3-二氫苯并咪唑酮、苯并咪唑、苯并噻唑和苯并噻二唑基團。R1、Ra或Rb或Q1、Q2、Q4或Q5(如果可適用)可以獨立表示的優(yōu)選的單環(huán)雜芳基包括5或6元環(huán)，該5或6元環(huán)包含I至3個(例如I個或2個)選自硫、氧和氮的雜原子。RY例如當(dāng)經(jīng)由雙環(huán)的苯環(huán)與式I的所需雙環(huán)連接)、Ra或Rb或Q1、Q2、Q4或Q5可以表示的優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基包括8至12 (例如9或10)元環(huán)，該環(huán)含有I至4個(例如I至3個，或優(yōu)選I個或2個)選自硫、氧和氮的雜原子(例如吲哚基)。此外，雙環(huán)可以由苯環(huán)組成(并且R1可以表示的雙環(huán)雜芳基優(yōu)選包含苯環(huán))與單環(huán)雜芳基(如前文所定義的)稠合而成，所述單環(huán)雜芳基例如是任選包含兩個或優(yōu)選一個選自硫、氧和氮的雜原子的6或優(yōu)選5元單環(huán)雜芳基。Ra或Rb或Q1、Q2、Q4或Q5可以獨立地表示的優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括4至8元(例如4、5、6或7元)雜環(huán)燒基,這些基團優(yōu)選包含I個或2個雜原子(例如硫或優(yōu)選氮和/或氧雜原子)，從而形成例如任選取代的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或四氫吡喃基。
Ra或Rb或Q1、Q2、Q4或Q5可以獨立地表示的優(yōu)選的C3_6環(huán)烷基包括任選取代的C3_8(例如C3_6)環(huán)烷基，如環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基和環(huán)丙基。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括這樣的化合物，其中當(dāng)R1表示芳基(例如苯基)或雜芳基(例如5或6元雜芳基)時，(但是尤其當(dāng)R1表示芳基，如苯基時)，則該基團可以是未被取代的，但優(yōu)選被選自E1的至少一個(例如兩個或優(yōu)選地一個)取代基取代，或者該芳基/雜芳基(例如苯基)可以被兩個連接在一起的E1取代基取代，從而形成例如雙環(huán)雜芳基(例如8、9或10元雜芳基)，其由5或6元雜芳基或優(yōu)選與另一個5或6元環(huán)(其中后一種環(huán)可以包含一個或多個(例如四個或優(yōu)選一至三個)雜原子)稠合的6元苯環(huán)(其與式I的所需雙環(huán)連接)組成，并且該雙環(huán)體系任選被一個或多個(例如兩個或優(yōu)選一個)選自E3或J1的取代基取代(當(dāng)適當(dāng)時)(并且如果有非芳族環(huán)存在于該雙環(huán)雜芳基中，則這樣的基團也可以被一個或多個(例如一個)=0基團取代)。本發(fā)明其他優(yōu)選的化合物包括這樣的化合物，其中每個Q1 和 Q2 獨立地表示鹵素、-CN、-NO2、-N(R10a)Rlla, -0R1(la、-C(=Y)-R1'-C ( = Y)-OR1'-C ( = Y) N (R10a)Rlla, -N (R12a) C ( = Y) Rlla、-N (R12a) C ( = Y)0Rlla、-N (R12a) C ( = Y) N (R10a) Rlla、-NR12aS (O) 2R10a 、-NR12aS (0) 2N (R10a) Rlla、-S (0) 2N (R10a)Rlla、-S (O)2R1'-SR1'-S (O)R1'C^6烷基(任選被一個或多個氟原子取代)、芳基或雜芳基(任選被選自E3的一至三個(例如一個)取代基取代，但是優(yōu)選未被取代)；當(dāng)在此使用時，每個R1(\Rlla和R12a在每種情況下獨立地表示氫或CV12 (例如(V6)烷基(后一種基團任選被選自=O和E5中的一個或多個取代基取代)；或R1' Rlla和R12a中的任意相關(guān)一對可以如本文限定的連接在一起(盡管它們優(yōu)選不相連接)；Rllc表示CV12 (例如C1J烷基(這后一種基團任選被選自=O和E5中的一個或多個取代基取代)；當(dāng)在此使用時，每個Ε1、Ε2、Ε3、Ε4、E5、E6和E7在每種情況下獨立地表示Q4或任選被選自=O和Q5中的一個或多個取代基取代的Cu烷基(例如(V3)烷基；每個Q4 和 Q5 獨立地表示鹵素、-CN、-NO2, -N(R2°) R21、-OR20, -C ( = Y) -R2°、-C (=Y)-OR2。、-C ( = Y) N(R20)R21, -N(R22)C( = Y)R21、_N(R22)C( = Y)0R21、_N(R22)C( = Y)N(R20)R21、-NR22S (0) 2R2。、-NR22S (0) 2N(R20)R21, -S (0) 2N(R20)R21, -S (0) 2R2。、-SR2。、-S (O)R20, C1^6 烷基(任選被一個或多個氟原子取代)、芳基或雜芳基(任選被選自J3的一至三個(例如一個)取代基取代，但是優(yōu)選未被取代)；兩個E1取代基可以如本文所限定的連接在一起，但是任意兩個Ε1、Ε2、Ε3、Ε4、E5、E6和E7優(yōu)選不連接在一起；當(dāng)在此使用時，每個R2°、R21、R22和R23在每種情況下獨立地表示芳基(例如苯基；優(yōu)選未取代的，但是其可以被I至3個J5基團取代)或，更優(yōu)選氫或任選被選自=O和J4中的一個或多個取代基取代的C^6(例如C1J烷基；或當(dāng)與同一氮原子連接時，R2°和R21的任意一對可以連接在一起而形成4至8元(例如5至6元)環(huán)，該環(huán)任選包含一個另外的選自氮和氧的雜原子，任選包含一個雙鍵，并且該環(huán)任選被選自J6和=O中的一個或多個取代基取代；儼3表示任選被選自=O和J4中的一個或多個取代基取代的Cu (例如C1J烷基；·
每個J1、J2、J3、J4、J5和J6獨立地表示任選被選自=O和Q8中的一個或多個取代基取代的Cu燒基(例如無環(huán)CV4燒基或C3_6環(huán)燒基)，或者，這樣的基團獨立地表不選自Q7的取代基；每個Q7和Q8獨立地表示選自以下的取代基鹵素(例如氟)、-N(R5q)R51、-OR5ci、-C ( = Ya)-R50, -C ( = Ya)-OR50, -C ( = Ya) N (R5CI) R51、-N (R52) C ( = Ya)R51、-NR52S (O) 2R5°、-S (O) 2R50或任選被一個或多個氟原子取代的Cu烷基；當(dāng)在此使用時，每個R5°、R51、R52和R53取代基在每種情況下獨立地表示氫或任選被選自氟的一個或多個取代基取代的Cu(例如C1J烷基；當(dāng)R5°、R51和R52中的任意相關(guān)一對連接在一起時，則與同一氮原子相連的那些對可以連接在一起(即R5°和R51的任意一對)，并且如此形成的環(huán)優(yōu)選是5或6元環(huán)，該環(huán)任選包含一個另外的氮或氧雜原子，并且該環(huán)任選被選自=O和Ci_3烷基(例如甲基)中的一個或多個取代基取代；R6°、R61和R62獨立地表示氫或任選被一個或多個氟原子取代的Cu (例如(V2)烷基。R1上(并且在某些1^和/或Rb基團上，例如當(dāng)它們表示或包含芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和/或環(huán)烷基時，則在那些取代基/部分取代基上)的優(yōu)選的任選取代基= 0(如果可適用，例如除非該基團是芳族的)；-CN ；鹵素(例如氟、氯或溴)；CV6 (例如C1J烷基，該烷基可以是環(huán)狀的，部分環(huán)狀的，不飽和的或優(yōu)選直鏈或支鏈的(例如Cu燒基(如乙基、正丙基、異丙基、叔丁基，或優(yōu)選正丁基或甲基)，它們都任選被一個或多個鹵素(例如氟)基團取代(從而形成例如，氟甲基、二氟甲基，或優(yōu)選，三氟甲基)或被芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基(它們自身可以被一個或多個-0Rz1，-C(O)Rz2, -C(O)ORz3，-N (Rz4) Rz5，-S (O) 2Rz6，-S (O) 2N (Rz7) Rz8 ；-N (Rz9) -C (0) -Rzici，-N (Rz9) -S (0) 2-Rz10, -C (0) -N (Rzl1) Rzl2，-N (Rz9) -S (0) 2-N (Rz1°)和 / 或-N (Rz9) -C (0) -N (Rzl0)取代基取代；芳基(例如苯基)(例如所述取代基也可以存在于燒基上，由此形成例如節(jié)基)；-ORzl ；-C (O) Rz2 ；
-C(O)ORz3;-N(Rz4)Rz5;-S (O) 2Rz6 ；-S (0) 2N (Rz7) Rz8 ；-N(Rz9)-C(O)-Rz10 ；-N(Rz9)-S(O)2-Rz10 ；-C(O)-N(Rzll)Rz12 ;-N (Rz9) -C(O) -N(Rz1q)； -N (Rz9) -S (O)2-N(Rz1q)；其中當(dāng)在此使用時，每個Rzl至Rzl2在每種情況下獨立地表示H或任選被一個或多個鹵素(例如氟)取代的Cy烷基(例如乙基、正丙基、叔丁基，或優(yōu)選、正丁基、甲基、異丙基或環(huán)丙基甲基(即部分環(huán)烷基))(從而形成例如三氟甲基)。此外，任意兩個Rz基團(例如Rz4和Rz5)，當(dāng)與同一氮雜原子連接時，也可以連接在一起而形成環(huán)，如前文中關(guān)于Rltla和Rlla基團的相應(yīng)連接限定的環(huán)。優(yōu)選的本發(fā)明的化合物包括這樣的化合物，其中每個R1' Rlla和R12a獨立地表示苯基(任選被一個或多個E6取代基取代)，優(yōu)選，雜環(huán)烷基(任選被一個或多個=O和/或E5取代基取代)并且，更優(yōu)選，氫或Ch2 (例如(V6)烷基(任選被一個或多個=O和/或E5取代基取代)，或者R1' Rlla和R12a中的任意一對(例如當(dāng)與同一氮原子連接時，#°3和Rna中的任意一對)可以連接在一起而形成4至10元(例如4至6元單環(huán)的)環(huán)，該環(huán)任選被選自=O和E7中的一個或多個取代基取代；每個E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7獨立地表示任選被選自=0和Q5中的一個或多個取代基取代的Ch2烷基，或者E1至E7中的每個獨立地表示Q4 ;或者，E1至E7取代基中的任意兩個(例如當(dāng)與同一或相鄰原子連接時)可以連接在一起從而形成3至8元環(huán)，該環(huán)任選包含I至3個雙鍵、I至3個雜原子，并且該環(huán)可以被一個或多個選自=O和J1的取代基取代；每個R2°、R21、R22和R23 (例如每個R2ci和R21)獨立地表示雜芳基，優(yōu)選，芳基(例如苯基)(這后兩種基團任選被選自J5中的一個或多個取代基取代)，或者，更優(yōu)選，氫或任選被選自=O和J4中的一個或多個取代基取代的Cu(例如(V4)烷基；或者R2°、R21和R22中的任意相關(guān)一對(例如R2q和R21)可以(例如當(dāng)兩者與同一氮原子連接時)可以連接在一起而形成3至8(例如4至8)元環(huán)，該環(huán)任選包含另外的雜原子，并且任選被選自=O和J6中的一個或多個取代基取代；每個J1、J2、J3、J4、J5和J6獨立地表示任選被選自Q8中的一個或多個取代基取代的CV6燒基(例如Cp4無環(huán)燒基或C3_5環(huán)燒基)，或者J1至J6更優(yōu)選表不選自Q7的取代基；每個R5°、R51、R52和R53獨立地表示氫或任選被一個或多個氟原子取代的Cu (例如(V4)烷基；每個R6°、R61和R62獨立地表示氫或Ci_2烷基(例如甲基)。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括這樣的化合物，其中當(dāng)Ra和Rb連接在一起時，它們可以表示3至7元環(huán)(例如4至7元環(huán))，該環(huán)任選包含一個選自氮和氧的另外的雜原子，該環(huán)可以(a)與另一個飽和4至6元碳環(huán)或雜環(huán)稠合，其中后者含有一至四個優(yōu)選選自氮和氧的雜原子；或者(b)包含另外的4至6元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，其中后者包含一個或兩個優(yōu)選選自氮和氧的雜原子，該第二環(huán)經(jīng)由單個原子與第一環(huán)相連；Q4 和 Q5 獨立地表示-S (O)2R20 或優(yōu)選，鹵素(例如氟),-OR20,-N (R20)R21,-C ( = Y)R20, -C( = Y)OR20, -C( = Y)N(R20)R21, _N(R22)C( = Y)R21, -NR22S(O)2R20, -S(O)2N(R2。)R21，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基(當(dāng)合適時，這后三種基團任選被選自J2或J3中的一個或多個取代基取代)和/或任選被一個或多個氟原子取代的(V6烷基(例如q_3烷基)；當(dāng)在此使用時，每個Y和Ya在每種情況下獨立地表示=S或優(yōu)選=O ；每個R2°、R21、R22和R23 (例如每個R2tl和R21)獨立地表示氫或任選被一個或多個(例如一個)J4取代基取代(但是優(yōu)選未取代的)的(V4(例如(V3)烷基(例如CV4無環(huán)烷基或部分環(huán)狀的C4基團)；或者R2°、R21和R22中的任意相關(guān)一對(例如R2q和R21)可以(例如當(dāng)兩者與同一氮原·子連接時)可以連接在一起而形成5或優(yōu)選6元環(huán)，該環(huán)任選包含另外的雜原子(優(yōu)選選自氮和氧)，該環(huán)優(yōu)選是飽和的，并且任選被選自=O和J6中的一個或多個取代基取代；R22表不C^3燒基或氣;每個J1、J2、J3、J5、J5和J6獨立地表示選自Q7的取代基，或者J1至J6表示Cu烷基(例如Cp4烷基)；每個Q7 和 Q8 獨立地表示鹵素(例如氟)、-N (R5°) R51、-OR5。、-C ( = Ya)-R50、-C (=Ya)-OR50, -C ( = Ya) N (R50)R51, -N(R52)C( = Ya) R51 或任選被一個或多個氟原子取代的 C^6 烷基;每個Ya獨立地表示=S，或優(yōu)選=O ；每個R50、R51、R52和R53獨立地表示H或C1^4烷基(例如tBu, Me)。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括這樣的化合物，其中R1表示5或6元雜芳基(如本文所限定的任選被取代)或者，尤其，任選被選自E1中的一個或多個(例如一至三個)取代基取代的芳基(例如苯基)，其中E1取代基如本文所定義(或者，在芳基(例如苯基)環(huán)上的兩個E1取代基可以如本文所限定的連接在一起)；RJ1、RJ2、RJ3、RJ4、RJ4、Rj5和Rj6獨立地表示氫或優(yōu)選C1^4 (例如C1^2)烷基(例如乙基);Q1 和 Q2 (例如 Q1)獨立地表示-OR10a「N (R10a) Rlla ;_C ( = Y) N (R10a) Rlla「N (R12a) C (=Y)Rlla ;-C( = Y)ORltla5-S(O)2Rltla;芳基(例如苯基)或雜芳基(例如單環(huán)5或6元雜芳基，其優(yōu)選包含一個或兩個(例如一個)優(yōu)選選自氮的雜原子，從而形成例如3-吡啶基)，這兩種基團任選被選自E4中的一個或多個(例如一個)取代基取代；雜環(huán)燒基(例如5或6元單環(huán)雜環(huán)烷基，其優(yōu)選包含一個或兩個優(yōu)選選自氮和氧的雜原子，從而形成例如4-哌啶基、哌嗪基或咪唑烷基)，該雜環(huán)烷基任選被選自=O和E3中的一個或多個(例如一個)取代基取代(從而形成例如任選取代的哌嗪-2-酮或咪唑烷-2-酮)；或者C3_6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基或環(huán)己基)，該基團可以是未取代的(例如在環(huán)丙基的情況下)或任選被一個或多個E3取代基取代；R10\ Rlla和R12a獨立地表示H或任選被選自=O和E5中的一個或多個基團取代的(V6 (例如(V4)烷基；E1至E7獨立地表示Q4或任選被一個或多個Q5取代基取代的Cu (例如C”，如甲 基)燒基;任意兩個E1至E7取代基不連接在一起；Q4和Q5獨立地表示芳基(如本文所限定的任選被取代)，優(yōu)選-S(O)2R2ci,-N(R22)-S(O)2R2q 或者，更優(yōu)選，鹵素，-CN，-0R2°，-N(R2°)R21，-C( = Y)R20,-C(=Y)OR20, -N(R22)C( = Y)R21, -C( = Y)N(R20)R21, -S(O)2N(R2。)R21 (例如-S(O)2NH2), C卜6 烷基(例如無環(huán)烷基或C3_6環(huán)烷基；該烷基任選被一個或多個=O和/或J2取代基取代，但優(yōu)選是未被取代的)，雜環(huán)烷基(例如5或6元單環(huán)雜環(huán)烷基，其優(yōu)選包含一個或兩個雜原子，優(yōu)選選自氮，從而形成例如哌啶基)或雜芳基(例如5或6元單環(huán)雜芳基，其優(yōu)選包含一個或兩個雜原子，優(yōu)選選自氮，從而形成例如4-吡啶基；并且該雜芳基優(yōu)選是未被取代的)；更優(yōu)選地，Q4表示-S(O)2R2ci, -N(R22)-S (O)2R20或者尤其是鹵素(例如氟)，-OR20, -N(R22) -C ( = Y) -R21, -C ( = Y) OR20, -S (O)2N(R20)R21 或任選(并且優(yōu)選)被一個J2取代基取代的Cp6 (例如(V2)烷基(例如甲基)；更優(yōu)選地，Q5表示芳基(如本文所限定的任選被取代)，優(yōu)選地，鹵素(例如氟)，-c( = Y) N (R20)R21, -N(R22)C( = Y) R21, -C ( = Y)-R2tl，。卜6 烷基(優(yōu)選 C3_6 環(huán)烷基)或雜芳基(例如5或6元單環(huán)雜芳基，其優(yōu)選包含一個或兩個雜原子，優(yōu)選選自氮，從而形成例如4-吡啶基；并且該雜芳基優(yōu)選是未被取代的)；Y和Ya獨立地表示=S或優(yōu)選=O ；R20和R21獨立地表不氫、C^4燒基，后一種基團任選被一個或多個(例如I個)選自J4的取代基取代；當(dāng)存在-N(R2tl)R21部分時，則R2°和R21中的一個表示氫，而另一個表示氫或C^4烷基(例如甲基、乙基或異丙基)，這后一種基團任選被一個或多個(例如I個)選自J4的取代基取代；R22表不氣和Cu燒基(例如甲基)；J1至J6 (例如J2和J4)獨立地表示Q7 (或這樣的基團，例如J4，也可以表示CV6 (例如C1J烷基，其優(yōu)選是未被取代的)；Q7 和 Q8 (例如 Q8)獨立地表示鹵素(例如氟)，-C ( = Ya) N (R5°) R51 或 _C ( = Ya) -R50 ；R50和R51獨立地表示C^6 (例如C1J烷基。本發(fā)明化合物的優(yōu)選的R1基團包括未取代的苯基、甲氧基苯基(例如4-甲氧基苯基)、三氟甲氧基苯基(例如3-0CF3-苯基)、三氟甲基苯基(例如3-三氟甲基苯基)、鹵代苯基(例如氟代苯基，如4-氟苯基)、氰基苯基(例如3-氰基苯基)、吲哚基(經(jīng)由苯環(huán)與所需雙環(huán)連接，例如4或優(yōu)選5-吲哚基)和羥苯基(例如4-羥基苯基)和酰胺基苯基(例如4-[(-N(H)-C(O)-CH3)苯基])。與式I的所需三唑并噠嗪雙環(huán)連接的苯基優(yōu)選被取代。優(yōu)選地，在這樣的苯基上的取代基是在間位和/或?qū)ξ?或者在間位和對位的兩個取代基可以連接在一起從而形成另外的環(huán)，例如吲哚基環(huán))。當(dāng)R1表示苯基時，可以提及的其他基團包括氨基苯基(例如R1也可以表示3-(N(CH3)2-苯基))。可以提及的其他R1基團包括任選取代的5或6元雜芳基，其優(yōu)選包含一個或兩個雜原子，例如R1可以表示任選取代的吡啶基(例如3-吡啶基或4-吡啶基，如2-三氟甲基-4-吡啶基或6-氨基-3-吡啶基)，其可以被一個或兩個取代基取代，其中優(yōu)選一個取代基在相對于其與式I的所需雙環(huán)的連接點的間位或?qū)ξ唬灰约叭芜x被取代的噻唑基(例如2-噻唑基，如4-三氟甲基-2-噻唑基)。特別優(yōu)選的R1基團包括任選取代的苯基(其中該任選取代基E1優(yōu)選在對位或優(yōu)選在間位并且優(yōu)選表示-0R2°，-N(R20) R21或任選被一個或多個氟原子取代的CV2烷基(例如甲基)，從而形成例如-CF3基團)。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括這樣的化合物，其中R2表示以下片段中的一個·
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R2表示以下片段中的一個
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1表示5或6元雜芳基(如此 處所定義的被任選取代)或，尤其，任選被選自E1中的一個或多個(例如一至三個)取代基取代的芳基(例如苯基)，其中所述E1取代基如此處所定義(或者，如此處所定義，所述芳基(例如苯基)環(huán)上的兩個E1取代基可以連接在一起)；RJ\ RJ2、RJ3、RJ4、RJ4、Rj5和Rj6獨立地表示氫或優(yōu)選地CV4 (例如(V2)烷基(例如乙基)#和Q2 (例如Q1)獨立地表示-OR10a「N (R10a) Rlla ；-C( = Y) N (R10a) Rlla「N (R12a) C ( = Y) Rlla ；-C( = Y) OR10a「S (O)2R10a ；芳基(例如苯基)或雜芳基(例如單環(huán)5或6元雜芳基，其優(yōu)選地包含一個或兩個(例如一個)優(yōu)選選自氮的雜原子，從而形成例如3-吡啶基)，這兩種基團任選被選自E4中的一個或多個(例如一個)取代基取代；雜環(huán)烷基(例如5或6元單環(huán)雜環(huán)烷基，優(yōu)選地包含一個或兩個優(yōu)選選自氮和氧的雜原子，從而形成例如4-哌啶基、哌嗪基或咪唑烷基)，該雜環(huán)烷基任選被選自=O和E3中的一個或多個(例如一個)取代基取代(從而形成例如任選取代的哌嗪-2-酮或咪唑烷-2-酮)；或者C3_6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基或環(huán)己基)，該基團可以是未取代的(例如在環(huán)丙基的情況下)或任選被一個或多個E3取代基取代洱1(\1 113和R12a 獨立地表示H或任選被選自=O和E5中的一個或多個基團取代的CV6 (例如C1J烷基至E7獨立地表示Q4或任選被一個或多個Q5取代基取代的C^6 (例如CV3,如甲基)烷基；任何兩個E1至E7取代基不連接在一起；Q4和Q5獨立地表示-S(0)2R2°、-N(R22)-S(0)2R2°或者，優(yōu)選地，鹵素、-CN、-0R2。、-N(R2ci)R21、-C( = Y)R20,-C( = Y)OR2。、-N(R22)C( = Y)R21、_C( =Y) N (R20)R21,-S (O)2N (R20)R21 (例如-S(O)2NH2)、。卜6烷基(例如無環(huán)烷基或C3_6環(huán)烷基；該烷基任選被一個或多個=O和/或J2取代基取代，但優(yōu)選是未被取代的)、雜環(huán)烷基(例如5或6元單環(huán)雜環(huán)烷基，優(yōu)選地包含一個或兩個優(yōu)選選自氮的雜原子，從而形成例如哌啶基)或雜芳基(例如5或6元單環(huán)雜芳基，優(yōu)選地包含一個或兩個優(yōu)選選自氮的雜原子，從而形成例如4-吡啶基；并且該雜芳基優(yōu)選是未被取代的)；￥和￥3獨立地表示=S或者，優(yōu)選地，=O ；R20和R21獨立地表示氫、Cy烷基，這后一種基團任選被選自J4中的一個或多個(例如一個)取代基取代；當(dāng)存在-N (R2tl)R21部分時，則R2tl和R21中的一個表示氫，而另一個表示氫或q_4烷基(例如甲基、乙基或異丙基)，這后一種基團任選被選自J4中的一個或多個(例如一個)取代基取代；R22表示氫和Cp3烷基(例如甲基)J1至J6 (例如J2和J4)獨立地表示Q7(或者這樣的基團，例如J4，也可以表示Cu(例如C1J烷基，其優(yōu)選是未被取代的)；Q7和Q8 (例如Q8)獨立地表示鹵素(例如氟)、-C ( = Ya) N (R50) R51或-C ( = Ya) -R50 ;和/或R50和R51獨立地表示C1^6 (例如C1^4)烷基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R1PRb中的一個表示氫，而另一個表示不同于氫的取代基；并且當(dāng)Ra或Rb表示不同于氫的取代基時，則它優(yōu)選是(i)任選被選自Q1中的一個或多個(例如一個)取代基取代的無環(huán)CV4(例如(V3)烷基；(ii)任選被選自Q1 (例如-ORltla或雜環(huán)烷基)中的一個或多個(例如一個)取代基取代的C3_7環(huán)烷基(例如C4_6環(huán)烷基，如環(huán)己基或環(huán)丁基)；或者(iii)雜環(huán)烷基(例如5或6元單環(huán)雜環(huán)烷基，優(yōu)選地包含一個或兩個優(yōu)選選自氮和氧的雜原子，從而形成例如四氫吡喃基或4-哌啶基)，該雜環(huán)燒基任選被選自Q1中的一個或多個(例如一個)取代基(其優(yōu)選位于氮雜原子上，例如當(dāng)在4-哌啶基上時)取代；或者Ra和Rb連接在一起以形成(第一)4至7元環(huán)(例如4、5、6或7元環(huán)，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基，其可以包含另外的雜原子例如氮或氧雜原子，形成例如4-嗎啉基或哌嗪基)，該環(huán)任選被選自=O并且優(yōu)選E2中的一個或多個(例如一個；其優(yōu)選在氮雜原子上，例如在哌嗪基的情況下)取代基取代，并且此外，這樣的第一環(huán)可以任選地(i)與另一個優(yōu)選包含一個氮雜原子的5至7元(例如5元)雜環(huán)烷基(例如吡咯烷基)稠合，從而形成例如5，5-稠合環(huán)系統(tǒng)；或者，( )所述第一環(huán)可以經(jīng)由單個原子與另一個4至6元碳環(huán)或雜環(huán)烷基(例如4、5或6元雜環(huán)烷基，優(yōu)選地包含一個或兩個優(yōu)選選自氮和氧的雜原子，從而形成例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基)連接而形成螺環(huán)(優(yōu)選的螺環(huán)包括其中存在經(jīng)由兩個環(huán)共有的單個碳原子連接在一起的選自4、5和6元環(huán)的兩個環(huán)的那些螺環(huán)，例如所述螺環(huán)系統(tǒng)可以包含6元和4元環(huán)、6元和5元環(huán)、6元和6元環(huán)、5元和5元環(huán)、或7元和5元環(huán),它們經(jīng)由各個環(huán)中的任一個的氮原子連接到式I的所需雙環(huán)；因此特別優(yōu)選[3. 5]、[4. 4]、[5. 5]、[4. 5]和[4. 6]螺環(huán))，所述螺環(huán)的第二環(huán)可以被選自E2并且如果適用，=O中的一個或多個取代基取代(形成例如任選取代的吡咯烷酮)；和/或R3和R4獨立地表示氫、-CN、鹵素和-C (O) ORj6 (優(yōu)選地，R3和R4中的至少一個表示氫)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的式I的化合物，或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，但沒有所述前提，其用作藥物。
6.一種藥物制劑，所述藥物制劑以與藥用佐劑、稀釋劑或載體混合的形式包含根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的式I的化合物，或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，但沒有所述前提。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，但沒有所述前提，其用于治療其中期望和/或要求抑制PM-I、PIM-2, PIM-3和/或Flt3的疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的式I的化合物，或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，但沒有所述前提，在制備用于治療其中期望和/或要求抑制PIM-I、PIM-2、PIM-3和/或Flt3的疾病的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中所述疾病是癌癥，免疫病癥，心血管疾病，病毒感染，炎癥，代謝/內(nèi)分泌功能紊亂，神經(jīng)性病癥，阻塞性氣道疾病，變應(yīng)性疾病，炎性疾病，免疫抑制，通常與器官移植有關(guān)的病癥，AIDS相關(guān)疾病，良性前列腺增生，家族性腺瘤病，息肉病，神經(jīng)纖維瘤病，銀屑病，骨病癥，動脈粥樣硬化，與動脈粥樣硬化有關(guān)的脈管平滑細胞增生，肺纖維化，關(guān)節(jié)炎腎小球腎炎和術(shù)后狹窄，再狹窄，卒中，糖尿病，肝腫大，阿爾茨海默病，囊性纖維化，激素相關(guān)疾病，免疫缺陷癥，破壞性骨癥，傳染性疾病，與細胞死亡相關(guān)的病癥，凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，慢性髓細胞源性白血病，肝病，牽涉T細胞活化的病理免疫病癥，CNS病癥，以及其他相關(guān)的疾病。
10.一種治療其中期望和/或要求抑制PIM-1、PIM-2、PIM-3和/或Flt3的疾病的方法，所述方法包括向患有或易感這樣的病癥的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的式I的化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，但沒有所述前提。
11.一種組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包含 (A)根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的式I的化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，但沒有所述前提；和 (B)在癌癥和/或增生疾病的治療中有用的另一種治療劑， 其中，組分(A)和(B)中的每一個以與藥用佐劑、稀釋劑或載體混合的方式配制。
12.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求I所述的式I的化合物的方法，所述方法包括 (i)使式II的化合物
13.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的式I的化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，但沒有所述前提，與藥用佐劑、稀釋劑或載體進行聯(lián)合。
14.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合產(chǎn)品的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的式I的化合物或其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，但沒有所述前提，與在癌癥和/或增生疾病的治療中有用的另一種治療劑和至少一種藥用佐劑、稀釋劑或載體進行聯(lián)合。
全文摘要
提供了式(I)的化合物，其中R1，R2，R3和R4具有在說明書中給出的含義，及其藥用酯、酰胺、溶劑化物或鹽，所述化合物可用于治療其中期望和/或要求抑制蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶(例如PIM家族激酶，如PIM-1、PIM-2和/或PIM-3，和/或Flt3)的疾病，并且尤其可用于治療癌癥或增生疾病。
文檔編號A61P31/12GK102947302SQ201180019182
公開日2013年2月27日 申請日期2011年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月18日
發(fā)明者華金·帕斯托費爾南德斯, 尤倫·奧亞薩瓦爾圣瑪麗娜, 卡爾-古斯塔夫·彼雷·薩盧斯特, 卡門·布蘭科阿帕里西奧, 羅莎·瑪麗亞·阿爾瓦雷斯埃斯科巴, 比希尼婭·里韋羅布塞塔 申請人:西班牙國家癌癥研究中心