專利名稱：稠合吡咯并咔唑衍生物的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用吡咯并咔唑衍生物(式(I)的化合物或化合物(I))的酸式復(fù)合物對其進(jìn)行純化的方法。本發(fā)明還涉及式(Ia)的酸式復(fù)合物的結(jié)晶型。
背景技術(shù)：
被稱為11-異丁基-2-甲基-8-(2-嘧啶基氨基)_2，5，6，11，12，13-六氫-4H吲唑并[5，4-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-4-酮的特定稠合的吡咯并咔唑化合物，是強效的、口服活性的TIE-2/VEGF-R40抑制劑，其具有抗腫瘤和抗血管生成活性，并由下式(I)表示
權(quán)利要求
1.下式(I)化合物的酸式復(fù)合物 所述酸式復(fù)合物具有下式(Ia) 其中R表示C1-C8烷基。
2.權(quán)利要求I的酸式復(fù)合物，其中RCOOH表示乙酸。
3.權(quán)利要求I或2所限定的式(Ia)酸式復(fù)合物的制備方法，所述方法包括以下步驟 i)將式(II)化合物與式(III)化合物在堿存在下以及在溶劑中接觸； 其中Hal表示Br、Cl或I ； )將所得到的式(I)化合物與權(quán)利要求I或2中所限定的酸RCOOH接觸；以及任選 iii)回收所得到的式(Ia)酸式復(fù)合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑是沸點超過100° C的醇。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述溶劑是正丁醇。
6.權(quán)利要求3至5的方法，其中所述堿是叔胺。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述堿是三烷基胺。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述堿是三乙胺。
9.權(quán)利要求3至8的方法，其中回收所得到的式(Ia)酸式復(fù)合物的步驟包括以下步驟 a)使式(Ia)復(fù)合物結(jié)晶；以及 b)回收結(jié)晶的式(Ia)復(fù)合物。
10.能根據(jù)權(quán)利要求9的方法獲得的式(Ia)酸式復(fù)合物。
11.權(quán)利要求I或2任一項中所限定的式(Ia)酸式復(fù)合物在純化相應(yīng)的式(I)化合物或其可藥用鹽中的應(yīng)用，或者在相應(yīng)的式(I)化合物或其可藥用鹽的純化方法中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中純化的式(I)化合物具有98%以上的純度。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中純化的式(I)化合物具有99%以上的純度。
14.如權(quán)利要求I或2任一項中所限定的式(I)化合物的純化方法，所述方法包括以下步驟 i)將權(quán)利要求10的式(Ia)酸式復(fù)合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(I)化合物； )將所得到的式(I)化合物與脫色劑接觸；以及任選 iii)回收純化的式(I)化合物。
15.如權(quán)利要求I或2任一項中所限定的式(I)化合物的純化方法，所述方法包括以下步驟 i)在溶劑中，將權(quán)利要求10的式(Ia)酸式復(fù)合物與脫色劑接觸； )將所得到的式(Ia)酸式復(fù)合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(I)化合物；以及任選 iii)回收純化的式(I)化合物。
16.權(quán)利要求14或15的方法，其中通過將式(Ia)酸式復(fù)合物在70°C至90° C范圍內(nèi)的溫度下干燥，來執(zhí)行將所述復(fù)合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的步驟。
17.權(quán)利要求14或15的方法，其中通過將式(Ia)酸式復(fù)合物溶解在選自下列溶劑中來執(zhí)行將式(Ia)復(fù)合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的步驟1- 丁醇；1-戊醇；1-丙醇；2_ 丁醇；2-丁酮；2-戊酮；3-戊酮；丙酮；乙腈；丁腈；氯苯；環(huán)己烷；二氯甲烷；二異丙胺；二甲基亞砜；EGDE ;乙醇；乙酸乙酯；乙二醇；庚烷；iPrOH;乙酸異丙酯；甲醇；乙酸甲酯；甲基乙基酮；甲基異丙酮；甲基叔丁基醚；乙酸正丁酯；戊醇；丙腈；吡啶；仲丁醇；四氫呋喃；四氫吡喃；甲苯；三乙胺；7jC ;二甲苯；及其前述溶劑的混合物，包括6:4的N-甲基吡咯烷酮水、1:1的N-甲基吡咯烷酮水、9:1的1-2 二氯甲烷N-甲基吡咯烷酮、7:3的1_2 二氯甲烷乙酸異丙酯。
18.權(quán)利要求14至15的方法，其中在選自二氯甲烷、甲醇、乙醇、或能夠溶解化合物(I)的任何溶劑、或其任何二元或三元混合物的溶劑中，執(zhí)行式(I)化合物或式(Ia)酸式復(fù)合物與脫色劑接觸的步驟。
19.權(quán)利要求14至18的方法，其中所述脫色劑是活性炭。
20.權(quán)利要求14或19的方法，其中所得到的純化的式(I)化合物進(jìn)一步與酸反應(yīng)，以便獲得酸加成鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述酸是單酸加成鹽。
22.式(Ia)酸式復(fù)合物的結(jié)晶型其中R表示C1烷基，其特征在于當(dāng)使用Cu-K α射線進(jìn)行測量時，X-射線粉末衍射圖包含下列峰中的一個或多個5. 19±0. 2度2-θ ;6. 17±0. 2度2-θ ;6. 44±0. 2度2-Θ ；.14. 36±0· 2 度 2- Θ ;和 26. 09±0· 2 度 2_ Θ。
23.權(quán)利要求22的結(jié)晶型，其具有至少約92%的純度。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用被稱為11-異丁基-2-甲基-8-(2-嘧啶基氨基)-2,5,6,11,12,13-六氫-4H吲唑并[5,4-a]吡咯并[3,4-c］咔唑-4-酮的稠合吡咯并咔唑化合物的酸式復(fù)合物對所述稠合吡咯并咔唑化合物進(jìn)行純化的方法。本發(fā)明還涉及所述酸式復(fù)合物的結(jié)晶型。
文檔編號A61K31/506GK102958934SQ201180024787
公開日2013年3月6日 申請日期2011年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月18日
發(fā)明者肖恩·P·阿爾文, 阿諾德·格蘭德里, 蓋伊·皮亞琴扎, 塞巴斯蒂安·羅斯 申請人:賽福倫公司, 法國賽福倫公司