專利名稱：組合物和方法
組合物和方法本發(fā)明涉及向靶位(locus)遞送多種活性劑的方法以及用于該方法的組合物。消費(fèi)者知曉某些家用組合物需要多種單獨(dú)的活性物來(lái)實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)。例如在清潔領(lǐng)域，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到為了提供足夠的功效，必須將多種不同的清潔劑并入單一的清潔組合物中。例如，漂白劑用于使污潰氧化/脫色；表面活性劑用于增溶油脂，軟水劑用于軟化硬水。還可能需要輔助劑來(lái)提高一些活性物的活性。制備各組分的復(fù)合混合物時(shí)的一個(gè)主要問(wèn)題是確?；旌衔镏械娜拷M分都穩(wěn)定，以使這些組分在從制造到使用這段時(shí)間內(nèi)不變性。在洗滌劑組合物包含拮抗其它洗 滌劑組分的組分時(shí)，這一問(wèn)題特別普遍。在這點(diǎn)上，漂白劑即是如此:其通常氧化破壞許多其它洗滌劑組分。另一個(gè)例子是PH:使一種組分穩(wěn)定的PH值經(jīng)常會(huì)使另一種組分毀壞。解決這一問(wèn)題的一種方法是使具有不同存儲(chǔ)要求的組分在使用它們前保持分離。當(dāng)兩種組分均為固體形式時(shí)，這一點(diǎn)相對(duì)容易做到，因?yàn)楹苋菀诪檫@兩種組分制造出隔離環(huán)境。因此，可以制造出包含多種固體成分的清潔粉和壓縮微粒片。另外，需要不同儲(chǔ)存環(huán)境的組分在組合物中通常被隔離，作為防止過(guò)早反應(yīng)的另一輔助手段。但是，某些清潔制品要求使用液體制劑。在這種情況下不容易實(shí)現(xiàn)溶液的便捷分離，因?yàn)榻M分可在液體中自由遷移，而且，如果它們相接觸，彼此間會(huì)發(fā)生反應(yīng)。在這種情況下，按照以往的慣例，必須提供多室包裝形式的液體清潔制劑，其中一個(gè)腔室包含一種組分，另一腔室包含另一種組分，從而建立不同的儲(chǔ)存環(huán)境，并且僅在使用時(shí)使這些組分相接觸。這樣的雙室包裝制備起來(lái)很昂貴并且在使用時(shí)不方便，從而對(duì)消費(fèi)者帶來(lái)技巧方面的不必要的強(qiáng)制要求。理想的是得到這樣一種多組分清潔組合物:其在使用時(shí)具有高水平功效并且在使用前具有高度的穩(wěn)定性。在其他領(lǐng)域，已知處理組合物除提供主要目標(biāo)外還可以對(duì)基底有害，從而使基底的過(guò)長(zhǎng)暴露能夠?qū)е聯(lián)p傷。這里已知的是，在一定的曝露時(shí)間后，可取的是將處理組合物淬滅，以防止因使基底過(guò)度暴露于處理組合物而造成的傷害。由于人類皮膚的敏感性質(zhì)，這對(duì)皮膚護(hù)理組合物來(lái)說(shuō)尤其如此，對(duì)于脫毛組合物更是如此。用于去除多余體毛的組合物是為人熟知的并且具有多種類型。這類降解毛發(fā)的脫毛組合物包含能夠降解毛發(fā)的脫毛化合物。通常使用的脫毛化合物(例如巰基乙酸鉀)以及具有巰基的其它此類化合物，由于特別具有侵蝕性而具有劣勢(shì)。當(dāng)它使體毛去除時(shí)這當(dāng)然是有利的，但在過(guò)度暴露的情況下它可以帶來(lái)皮膚損傷問(wèn)題。此外，脫毛組合物通常含有能夠刺激甚至損傷皮膚的化合物。例如，它們通常含有氫氧化鈉以提供高PH值。將脫毛組合物應(yīng)用至皮膚并使其在皮膚上作用足夠長(zhǎng)的時(shí)間以降解毛發(fā)。然而，不應(yīng)當(dāng)使所述組合物在皮膚上作用超過(guò)一定時(shí)間，由此減少對(duì)皮膚的刺激作用和可能的損傷。雖然通常與脫毛組合物一起提供了說(shuō)明書，用于告知使用者正確的駐留時(shí)間，但使用者并不一定閱讀說(shuō)明書或者正確地按照說(shuō)明書使用。因此理想的是得到這樣一種組合物:所述組合物在合適的駐留時(shí)間后具有適當(dāng)?shù)氖褂媒K止指示，以使得使用者知道何時(shí)去除組合物是適當(dāng)?shù)模蛘咧甘竞螘r(shí)組合物可能已經(jīng)在使用者皮膚上保留得太久。因此，使用者必須實(shí)施一定程度的護(hù)理以使不需要的毛發(fā)在脫毛組合物下暴露的時(shí)間足以使該不需要的毛發(fā)降解，從而在不損傷皮膚的情況下去除這些毛發(fā)。理想的是得到一種在使用時(shí)潛在傷害等級(jí)下降的脫毛組合物。依照本發(fā)明的第一方面,提供一種使用包含聚合物組裝體(polymersome)的組合物向靶位遞送主活性劑和副活性劑的方法，其中，所述組合物包含:多個(gè)包含所述副活性劑的聚合物組裝體囊泡，和含有所述主活性劑的液體基質(zhì)；其特征在于，所述聚合物組裝體囊泡能夠破裂。優(yōu)選的破裂機(jī)制為化學(xué)破裂和/或機(jī)械破裂。優(yōu)選的破裂機(jī)制包括施加機(jī)械剪切和/或改變滲透勢(shì)。本方法優(yōu)選用于處理基底/表面。更優(yōu)選的是，本方法用于在下述情況中處理基底/表面:在某段時(shí)間后必須淬滅主活性劑，以使其能夠在基底/表面上實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)且不對(duì)基底/表面造成任何傷害。因此，依照本發(fā)明的第二方面，提供一種利用包含聚合物組裝體的組合物向表面遞送活性劑和淬滅劑的方法，其中，所述組合物包含:多個(gè)包含所述淬滅劑的聚合物組裝體囊泡，和含有所述活性劑的液體基質(zhì)；其特征在于，所述聚合物組裝體囊泡能夠通過(guò)施加機(jī)械剪切而破裂。此外，根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供一種包含活性劑和淬滅劑的組合物，其中，所述組合物包含:多個(gè)包含所述淬滅劑的聚合物組裝體囊泡，和含有所述活性劑的液體基質(zhì)；其特征在于，所述聚合物組 裝體囊泡能夠通過(guò)施加機(jī)械剪切而破裂。基底/表面優(yōu)選為皮膚表面?；钚詣﹥?yōu)選為脫毛劑。本發(fā)明人已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在脫毛制劑中使用淬滅劑，在不影響脫毛劑性能的情況下極大地減少了對(duì)使用者的潛在皮膚傷害。據(jù)推定，這是因?yàn)樵谑褂脮r(shí)通過(guò)剪切作用使聚合物組裝體釋放出淬滅劑，從而使具有活性的脫毛劑失活(同樣使皮膚損傷潛力也失活)。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，淬滅劑能夠與活性劑反應(yīng)以去除活性劑的活力。脫毛劑可以是能夠降解角蛋白的任何化合物。這樣的試劑的例子為巰基乙酸鉀、二硫丁四醇、硫代甘油、2-巰基乙醇、硫代黃嘌呤、硫代水楊酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛酸、二氫硫辛酸6，8- 二硫代辛酸鈉、6，8- 二硫代辛酸鈉、硫氫酸鹽、巰基乙酸、2-巰基丙酸、3-巰基丙酸、硫代蘋果酸、巰基乙酸銨、甘油單巰基乙酸酯、單乙醇胺巰基乙酸鹽、單乙醇胺巰基乙酸、二硫代二羥乙酸二銨、硫代乳酸銨、單乙醇胺硫代乳酸鹽、2-巰基羥乙酰胺、高半胱氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、二硫蘇糖醇、二氫硫辛酸、1，3-二巰基丙醇、2-巰基乙酰胺、甘油單巰基乙酸酯、2-巰基乙醇肼、角蛋白酶、巰基乙酸胍、巰基乙酸鈣和/或半胱胺?？梢允褂靡环N化合物或兩種以上化合物的混合物。脫毛劑優(yōu)選為巰基乙酸鉀。脫毛劑可以包含堿性源，例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀。理想的是，本發(fā)明的脫毛劑的pH至少為12，更優(yōu)選至少為12.4。優(yōu)選的是，每IOOg組合物中堿金屬氫氧化物的存在量為至少0.0Olmol、優(yōu)選為至少 0.0lmol ο組合物可包含其它成分，例如香料、油、顏料、粘土、填充物(例如硅酸鋰鈉鎂、三硅酸鎂和二氧化鈦)。依照本發(fā)明的第四方面，提供一種脫毛方法，所述方法包括:a.向皮膚施用如上所述的組合物；b.使所述組合物在所述皮膚上駐留一段時(shí)間以降解毛發(fā)；c.向所述組合物施加剪切，從而使所述組合物中的聚合物組裝體至少部分破裂以釋放淬滅劑；d.從所述皮膚上除去所述組合物和已脫掉的毛發(fā)；和e.漂洗皮膚。在皮膚上的駐留時(shí)間優(yōu)選為3至10分鐘。理想的是，適當(dāng)?shù)鸟v留時(shí)間與顏色變化一致?？梢允褂媚ǖ痘蚬蔚堆b置從皮膚上去除組合物。優(yōu)選的是，本方法用于清潔基底/表面。更優(yōu)選的是，本方法用于在下述情況中清潔基底/表面:活化的主活性劑必須得到補(bǔ)充/增強(qiáng)，以至于其可在基底/表面實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)。因此，依照本發(fā)明的第五方面，提供一種向基底/表面遞送清潔組合物的方法，所述清潔組合物包含主活性劑和副活性劑，其中，所述組合物包含:多個(gè)包含所述副活性劑的聚合物組裝體囊泡，和含有所述主活性劑的液體基質(zhì)；其特征在于，所述聚合物組裝體囊泡能夠破裂。此外，依照本發(fā)明的第六方面，提供一種包含主活性劑和副活性劑的清潔組合物，其中，所述組合物包含:多個(gè)包含所述副活性劑的聚合物組裝體囊泡，和含有所述主活性劑的液體基質(zhì)；其特征在于，所述聚合物組裝體囊泡能夠破裂。破裂機(jī)制優(yōu)選是通過(guò)改變滲透勢(shì)(例如通過(guò)在添加到洗滌液中時(shí)稀釋組合物)。優(yōu)選的是，基底/表面包括:硬表面，例如家用器具(例如陶器、刀具、烹飪用具和/或容器)、衛(wèi)生潔具/衛(wèi)浴用具(例如抽水馬桶、浴缸、水槽、淋浴花灑、龍頭)、用于食物準(zhǔn)備和/或烹調(diào)的表面；軟表面，例如衣物和其它織物(例如地毯、抹布)。本發(fā)明人已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將主活性劑和副活性劑分隔，能夠制備具有高功效并且在使用前具有高穩(wěn)定性的制劑。主活性劑優(yōu)選包含漂白劑。漂白劑的優(yōu)選例子包括過(guò)氧化合物。適宜的過(guò)氧化合物包括過(guò)氧化氫、過(guò)硼酸鹽、過(guò)碳酸鹽、過(guò)硫酸鹽、過(guò)二硫酸鹽、過(guò)磷酸鹽和通過(guò)使過(guò)氧化氫與尿素或堿金屬碳酸鹽反應(yīng)而形成的結(jié)晶過(guò)氧水合物(peroxyhydrate)。漂白劑的其它例子包括過(guò)酸，例如鄰苯二甲酰亞氨基過(guò)己酸(PAP)。優(yōu)選的是，副活性劑是對(duì)漂白劑進(jìn)行補(bǔ)充的試劑，并且/或者是拮抗漂白劑或因接觸漂白劑而受到損害性破壞的試劑。對(duì)漂白劑進(jìn)行補(bǔ)充的試劑的優(yōu)選例子包 括漂白活化劑。最著名的具有實(shí)用重要性的有機(jī)漂白活化劑為N，N, N, N-四?；叶?，通常被稱為TAED。另一種公知的漂白活化劑為苯甲酰氧基苯磺酸鈉，通常被稱為BOBS。此外，另一種公知的漂白活化劑為癸?；u基苯甲酸，通常被稱為DOBA。其它有機(jī)漂白活化劑的例子為其它η-?；〈孽０罚缢囊阴；鶃喖谆?；羧酸酐，例如琥珀酸酐、苯甲酸酐和鄰苯二甲酸酐；羧酸酯，例如乙酰氧基苯磺酸鈉；乙酸酯，例如三乙酸甘油酯、五乙酸葡萄糖酯和四乙酸木糖酯以及乙酰水楊酸。如果存在，優(yōu)選使用TAED作為漂白活化劑。因接觸漂白劑而受到損害性破壞的試劑的優(yōu)選例子包括酶，例如脂肪酶或蛋白酶，可使用例如纖維素酶(Carezyme 、Clazinase 、Celluzyme )、氧化酶、淀粉酶、過(guò)氧化物酶等其他酶。這樣的酶可與促進(jìn)酶活性所需的輔助因子一起使用，也就是說(shuō)，如果需要，它們可在酶系統(tǒng)中使用。還應(yīng)理解，本發(fā)明還涵蓋多個(gè)位置發(fā)生突變的酶(例如為增強(qiáng)性能和/或穩(wěn)定性而改造的酶)。洗滌劑活性物清潔組合物可包含一種或多種表面活性劑，其選自由陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、兩性電解質(zhì)(ampholytic)表面活性劑和兩性離子(zwitterionic)表面活性劑或其混合物組成的組。優(yōu)選的表面活性劑洗滌劑為陰離子表面活性劑和非離子表面活性劑的混合物，但應(yīng)理解的是，可以使用任何表面活性劑(單獨(dú)使用或與任何其他表面活性 劑組合使用)。陰離子表面活性劑洗滌劑可以使用的陰離子表面活性劑是在其分子結(jié)構(gòu)中包含長(zhǎng)鏈?zhǔn)杷疅N基和親水基團(tuán)(即水溶解性基團(tuán)，例如羧酸根、磺酸根或硫酸根基團(tuán)或其相應(yīng)的酸形式)的表面活性化合物。陰離子表面活性劑包括堿金屬(例如鈉和鉀)的水溶性高級(jí)烷基芳基磺酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基硫酸鹽和烷基聚醚硫酸鹽。其也可包括脂肪酸或脂肪酸皂。優(yōu)選的一組陰離子表面活性劑是:高級(jí)烷基芳基磺酸的堿金屬鹽、銨鹽或烷醇胺鹽，和高級(jí)烷基硫酸鹽的堿金屬鹽、銨鹽或烷醇胺鹽。優(yōu)選的高級(jí)烷基硫酸鹽是其烷基包含8 26個(gè)碳原子、優(yōu)選10 22個(gè)碳原子且更優(yōu)選12 18個(gè)碳原子的聞級(jí)燒基硫酸鹽。燒基芳基橫酸鹽中的燒基優(yōu)選包含8 16個(gè)碳原子且更優(yōu)選包含10 15個(gè)碳原子。特別優(yōu)選的烷基芳基磺酸鹽是Cltl C16苯磺酸的鈉鹽、鉀鹽或乙醇胺鹽，例如直鏈?zhǔn)榛交撬徕c。伯烷基和仲烷基硫酸鹽可以通過(guò)使長(zhǎng)鏈α-烯烴與亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽(例如亞硫酸氫鈉)反應(yīng)來(lái)制得。烷基硫酸鹽也可以通過(guò)使長(zhǎng)鏈正燒烴與二氧化硫和氧反應(yīng)來(lái)制得(如美國(guó)專利第2503280、2507088、3372188和3260741號(hào)中所述)，從而獲得適宜作為表面活性劑洗滌劑使用的高級(jí)正燒基或聞級(jí)仲燒基硫酸鹽。烷基取代基優(yōu)選為直鏈的，即正烷基，但是，也可以采用支鏈化烷基磺酸鹽，盡管就可生物降解性而言支鏈化烷基磺酸鹽較差。烷烴取代基(即烷基取代基)可以在末端磺酸化，或者可以連接至例如鏈上的2號(hào)碳原子(即，可以是仲磺酸鹽)。本領(lǐng)域中都明白，取代基可以連接至烷基鏈上的任意碳原子。高級(jí)烷基磺酸鹽可以作為堿金屬鹽(例如鈉和鉀)來(lái)使用。優(yōu)選的鹽為鈉鹽。優(yōu)選的烷基磺酸鹽為Cltl C18伯正烷基磺酸鈉和鉀，更優(yōu)選的是Cltl C15伯正烷基磺酸鹽。正烷基和支鏈化烷基硫酸鹽(例如伯烷基硫酸鹽)也可以用作陰離子組分?？梢允褂酶呒?jí)烷基聚乙氧基硫酸鹽，其可以是正烷基或支鏈化烷基，并且包含可以含有2或3個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基。優(yōu)選高級(jí)正烷基聚醚硫酸鹽，是因?yàn)樗鼈儽戎ф溁榛哂懈叱潭鹊目缮锝到庑?，并且低?jí)聚烷氧基優(yōu)選為乙氧基。
優(yōu)選的高級(jí)烷基聚乙氧基硫酸鹽由下式表示=R1-O(CH2CH2O)p-SO3M,其中R1為C8 C20烷基，優(yōu)選為Cltl C18且更優(yōu)選為C12 C15 ;p為2 8、優(yōu)選為2 6且更優(yōu)選為2 4;M為堿金屬(例如鈉和鉀)或銨陽(yáng)離子。優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽。優(yōu)選的高級(jí)烷基聚乙氧基硫酸鹽為具有式C12_15-0-(CH2CH20)3-S03Na的三乙氧基C12 C15醇硫酸的鈉鹽?？梢允褂玫倪m合的燒基乙氧基硫酸鹽的例子為:C12_15正燒基或伯燒基二乙氧基硫酸鹽，納鹽；正癸基_■乙氧基硫酸鹽，納鹽；C12伯燒基_■乙氧基硫酸鹽，按鹽；C12伯燒基二乙氧基硫酸鹽，納鹽；C15伯燒基四乙氧基硫酸鹽，納鹽；混合的C14_15正伯燒基_混合的二乙氧基和四乙氧基硫酸鹽，納鹽；硬脂基五乙氧基硫酸鹽，納鹽；以及混合的Cich18正伯燒基二乙氧基硫酸鹽，鉀鹽。正燒基乙氧基硫酸鹽容易生物降解并且是優(yōu)選的。燒基聚低級(jí)燒氧基硫酸鹽可以以彼此混合和/或與上述高級(jí)烷基苯磺酸鹽或烷基硫酸鹽混合的方式來(lái)使用。非離子表面活性劑部分的表面活性劑組合物可以是非離子表面活性劑。適宜使用的糖或糖苷表面活性劑包括以下專利中論述的表面活性劑:US5573707、US 5562848、US 5542950、WO 96/15305、US 5529122、WO 95/33036 和 DE4，234，241?？梢允褂玫姆请x子表面活性劑包括US 5312954中論述的多羥基酰胺和例如美國(guó)專利第5389279號(hào)中論述的醛糖二糖酰胺。

另一類可使用的糖類表面活性劑包括在WO 95/07256、WO 92/06071和WO92/06160中論述的N-烷氧基或N-芳氧基多羥基脂肪酸酰胺。通過(guò)援引將這些參考文獻(xiàn)并入本申請(qǐng)中。再另一類的糖類表面活性劑為在GB 2061313,GB 2048670,EP 20122和US4，259，202中論述的糖酯。公知的是，非離子表面活性劑的特征是疏水基團(tuán)和有機(jī)親水基團(tuán)的存在，并且通常通過(guò)有機(jī)脂肪族或烷基芳族疏水化合物與環(huán)氧乙烷(性質(zhì)為親水性)的縮合反應(yīng)來(lái)制備。常見(jiàn)的適宜的非離子表面活性劑是在美國(guó)專利第4316812和3630929號(hào)中公開(kāi)的非離子表面活性劑。通常，非離子表面活性劑為聚烷氧基化的親脂物質(zhì)，其中想要的親水-親油平衡是通過(guò)將親水性聚低級(jí)烷氧基基團(tuán)加成到親脂部分上而獲得的。一類優(yōu)選的非離子表面活性劑為烷氧基化的烷醇，其中，所述烷醇具有9 18個(gè)碳原子，且其中，亞烷氧基(alkyleneoxide)(具有2或3個(gè)碳原子)的摩爾數(shù)為3 12。在這類物質(zhì)中，優(yōu)選使用其中烷醇為具有9 11或12 15個(gè)碳原子的脂肪醇且每摩爾包含5 8或5 9個(gè)烷氧基的那些物質(zhì)。這類化合物的例子是其中烷醇具有10 15個(gè)碳原子且其每摩爾包含5 9個(gè)亞烷氧基的化合物，例如Neodol 25-9和Neodol 23-6.5，這些產(chǎn)品由Shell ChemicalCompany, Inc.制造。前者為平均為12 15個(gè)碳原子的高級(jí)脂肪醇混合物與約9摩爾的環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物；而后者為相應(yīng)混合物，其中高級(jí)脂肪醇的碳原子數(shù)為12 13且亞乙氧基基團(tuán)的存在數(shù)平均為約6.5。高級(jí)醇為伯烷醇。另一亞類可使用的烷氧基化表面活性劑包含確切的烷基鏈長(zhǎng)度，而不是上述烷氧基化表面活性劑的烷基鏈分布。通常，這些指窄范圍的烷氧基化物。其實(shí)例包括ShellChemical Company制造的Neodol-l 系列的表面活性劑。其它有用的非離子表面活性劑是由BASF以商標(biāo)Plurafac銷售的市場(chǎng)上公知的非離子表面活性劑。Plurafac為高級(jí)直鏈醇與環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，包含具有亞乙氧基和亞丙氧基的混合型鏈，末端為羥基。例子包括與6摩爾環(huán)氧乙烷和3摩爾環(huán)氧丙烷縮合的C13-C15脂肪醇，與7摩爾環(huán)氧丙烷和4摩爾環(huán)氧乙烷縮合的C13-C15脂肪醇，與5摩爾環(huán)氧丙烷和10摩爾環(huán)氧乙烷縮合的C13-C15脂肪醇，或任何上述物的混合物。另一組液體非離子表面活性劑為市售的來(lái)自Shell Chemical Company, Inc.的商標(biāo)為Dobanol或Neodol的產(chǎn)品=Dobanol 91_5，其為平均每摩爾脂肪醇帶有5摩爾亞乙氧基的乙氧基化C9-C11脂肪醇；Dobanol 25_7，其為平均每摩爾脂肪醇帶有7摩爾亞乙氧基的乙氧基化C12-C1Jg肪醇。陽(yáng)離子表面活性劑許多陽(yáng)離子表面活性劑是本領(lǐng)域已知的，幾乎任何具有至少一條約10 24個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈烷基的陽(yáng)離子表面活性劑都是適宜的。這樣的化合物在《陽(yáng)離子表面活性劑》，Jungermann, 1970中有所描述，將其通過(guò)援引并入本文?？勺鳛楸砻婊钚詣┦褂玫木唧w陽(yáng)離子表面活性劑在US 4497718中有詳細(xì)描述。和非離子和陰離子表面活性劑一樣，組合物可以單獨(dú)使用陽(yáng)離子表面活性劑或?qū)⑵渑c本領(lǐng)域已知的任何其它表面活性劑組合使用。當(dāng)然，組合物也可以不包含任何陽(yáng)離子表面活性劑。兩性電解質(zhì)表面活性劑兩性電解質(zhì)合成表面活性劑可以寬泛地描述為脂肪族仲胺和叔胺的衍生物或雜環(huán)仲胺和叔胺的脂肪族衍生物，其中脂肪族基團(tuán)可以是直鏈或支鏈化的，且其中一個(gè)脂肪族取代基包含約8 18個(gè)碳原子，且至少一個(gè)包含陰離子水溶性基團(tuán)，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根。落入該定義范圍內(nèi)的化合物的例子為3_(十二烷基氨基)丙酸鈉、3_(十二燒基氨基)丙燒_1_磺酸鈉、2_(十二燒基氨基)乙基硫酸鈉、2_( 二甲基氨基)十八酸鈉、3-(N-羧甲基十二烷基氨基)丙烷-1-磺酸二鈉、十八烷基亞氨基二乙酸二鈉、1-羧甲基-2-1^一烷基咪唑鈉和N，N- 二(2-羥乙基)-2-磺酸基-3-十二烷氧基-丙胺鈉。優(yōu)選3-(十二燒基氨基)丙燒-1-磺酸鈉。兩性離子表面活性劑可以寬泛地描述為:仲胺和叔胺的衍生物，雜環(huán)仲胺和叔胺的衍生物，或季銨、季膦或叔锍化合物的衍生物。季化合物中的陽(yáng)離子性原子可以是雜環(huán)的一部分。在所有這些化合物中，至少一種直鏈或支鏈化的脂肪族基團(tuán)包含約3 18個(gè)碳原子，且至少一種脂肪族取代基包含陰離子水溶性基團(tuán)，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根?？墒褂玫膬尚噪x子表面活性劑的具體例子在US 4062647中有所描述。增潔劑/電解質(zhì)可使用的增潔劑包括常規(guī)的堿性洗滌增潔劑，其為無(wú)機(jī)的或有機(jī)的?？墒褂萌魏嗡苄喳}作為電解質(zhì)。電解質(zhì)也可是洗滌增潔劑，例如無(wú)機(jī)增潔劑三聚磷酸鈉，或其可以是非功能性電解質(zhì)，例如硫酸鈉或氯化鈉。優(yōu)選的是，無(wú)機(jī)增潔劑包括全部或部分的電解質(zhì)。也就是說(shuō)， 術(shù)語(yǔ)“電解質(zhì)”涵蓋了增潔劑和鹽。
可使用的適宜的無(wú)機(jī)堿性洗滌增潔劑的例子為水溶性的堿金屬磷酸鹽、多磷酸鹽、硼酸鹽、硅酸鹽以及碳酸鹽。這類鹽的具體例子為鈉和鉀的三磷酸鹽、焦磷酸鹽、正磷酸鹽、六偏磷酸鹽、四硼酸鹽、硅酸鹽和碳酸鹽。適宜的有機(jī)堿性洗滌增潔劑鹽的例子為:(I)水溶性氨基多羧酸鹽，例如鈉和鉀的乙二胺四乙酸鹽、次氮基三乙酸鹽和N-(2-羥乙基)-次氮基二乙酸鹽；(2)植酸的水溶性鹽，例如植酸鈉和植酸鉀(參見(jiàn)US2379942) ； (3)水溶性多磷酸鹽，具體包括乙烷_(kāi)1_羥基-1，1- 二膦酸的鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽；亞甲基二膦酸的鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽；亞乙基二膦酸的鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽；以及乙烷-1，1，2-三膦酸的鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽。其它例子包括乙烷-2-羧基-1，1-二膦酸、輕基甲燒二膦酸、羧基二膦酸(carboxyldiphosphonic acid)、乙燒_1_輕基_1，1，2_ 二勝酸、乙焼~2~輕基-1, I, 2_ 二勝酸、丙燒-1,1,3,3-四勝酸、丙燒-1，1，2,3-四膦酸和丙烷-1，2，2，3-四膦酸的堿金屬鹽；(4)在US 3308067中描述的多羧酸聚合物和共聚物的水溶性鹽。另外,可令人滿意地使用多羧酸鹽增潔劑,包括:苯六甲酸、檸檬酸和羧基甲氧基琥珀酸的水溶性鹽，衣康酸和馬來(lái)酸的聚合物的鹽，單琥珀酸酒石酸鹽、二琥珀酸酒石酸鹽及其混合物(TMS/TDS)。可選成分

可使用多種其它可選成分?？梢蕴砑拥浇M合物中的堿性緩沖劑包括單乙醇胺、三乙醇胺和硼砂等。另外，多種其它洗滌劑添加劑或佐劑也可存在于洗滌劑產(chǎn)品中，以帶來(lái)額外的所需的功能性質(zhì)或美感性質(zhì)。制劑中還可以包含少量的污垢懸浮劑或抗再沉積劑，例如聚乙烯醇、脂肪酰胺、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選的抗再沉積劑包括Alc0sperse 725 和羧甲基纖維素鈉(其CM/MC比為2:1并以商品名Relatin DM 4050銷售)?？墒褂冕槍?duì)棉、聚酰胺和聚酯織物的光學(xué)光亮劑。適宜的光學(xué)光亮劑包括TinopalLMS-X, Tinopal UNPA-GX、芪、三唑和聯(lián)苯胺砜組合物，特別是磺酸化取代的三嗪基芪、磺酸化萘酚三唑芪和聯(lián)苯胺砜等，最優(yōu)選的是芪和三唑的組合。優(yōu)選的光亮劑為芪光亮劑N4，其為二嗎啉二苯胺基芪磺酸酯。還可以少量添加有效量的消泡劑，例如硅化合物，如Silicane L 7604?？梢允褂脷⒓?xì)菌劑(例如四氯水楊?；桨泛土确?、殺真菌劑、染料、顏料(水可分散的)、防腐劑(例如福爾馬林)、紫外線吸收劑、防黃變劑(例如羧甲基纖維素鈉)、PH調(diào)節(jié)劑及pH緩沖劑、顏色安全的漂白劑、香料及染料以及上藍(lán)劑(例如Iragon Blue L2D、Detergent Blue 472/572 和群青藍(lán))。也可使用釋污聚合物和陽(yáng)離子軟化劑。“聚合物組裝體”為囊泡，其由合成的多嵌段聚合物在水性溶液中組裝得到。與脂質(zhì)體不同，聚合物組裝體不以脂質(zhì)或磷脂作為其主要組分。因此，聚合物組裝體在熱、機(jī)械和化學(xué)方面都非常獨(dú)特，特別而言，其比最穩(wěn)定的脂質(zhì)囊泡更耐久且更具回彈性。例如，通過(guò)下文所述的膜或主體再水合或通過(guò)額外的電泳步驟，或者通過(guò)其它已知方法，聚合物組裝體在層狀膨脹(lamellar swelling)過(guò)程中組裝。與脂質(zhì)體一樣，聚合物組裝體是通過(guò)“自組裝”形成的，“自組裝”是制造閉合的半滲透膜的自發(fā)的、熵驅(qū)動(dòng)的過(guò)程。
由于雙層的滲透選擇性，因此可以將物質(zhì)“包封”在水性內(nèi)部(內(nèi)腔)中或插入聚合物組裝體囊泡的疏水膜的中心部分，以形成“負(fù)載的聚合物組裝體”。從這種囊泡可以開(kāi)發(fā)出很多技術(shù)，這歸因于雙層膜的多種獨(dú)有特征以及大量可獲得的超兩性分子，例如雙嵌段、三嵌段或其它多嵌段共聚物。合成的聚合物組裝體的膜可與“主體(bulk) ” (即包圍囊泡的溶液)進(jìn)行物質(zhì)交換。主體中的每種組分都具有分配系數(shù)，意思是其有一定的概率停留在主體中，且有一定的概率保留在膜中?？梢灶A(yù)設(shè)條件以使得所選類型的分子在囊泡膜中的分配系數(shù)高得多，從而允許聚合物組裝體降低分子(例如膽固醇)在主體中的濃度。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，已顯示出通過(guò)向主體中簡(jiǎn)單添加磷脂分子可以使磷脂分子嵌入聚合物組裝體的膜中。作為另一選擇，聚合物囊泡可以由選定的分子(例如激素)嵌入膜中形成，由此，通過(guò)控制分配系數(shù)，使得在聚合物組裝體到達(dá)具有更高分配系數(shù)的目的地時(shí)將所述分子釋放到主體中。聚合物組裝體可以由合成的兩親共聚物來(lái)形成?！皟捎H”物質(zhì)是一種兼具極性(水溶性)基團(tuán)和疏水性(水不可溶)基團(tuán)的物質(zhì)?！熬酆衔铩睘榘噙B接的單體單元的高分子。單體單元可以是單一類型(同質(zhì)的)或多種類型的(異質(zhì)的)。聚合物的物理行為由若干種特征來(lái)決定，包括總分子量、聚合物的組成(例如不同單體的相對(duì)濃度)、每種單體單元的化學(xué)身份及其與溶劑的相互作用和聚合物的結(jié)構(gòu)(是單鏈還是分支化的鏈)。例如，在聚乙二醇(PEG)中，其為環(huán)氧乙烷(EO)的聚合物，當(dāng)共價(jià)連接到磷脂時(shí)，使脂質(zhì)體的循環(huán)壽命最優(yōu)化的鏈長(zhǎng)度已知是約34 114個(gè)共價(jià)連接的單體(E034至EOl 14)。經(jīng)選擇用來(lái)制備聚合物組裝體的一類優(yōu)選的聚合物是“嵌段共聚物”。嵌段共聚物為具有至少兩個(gè)串聯(lián)的化學(xué)性質(zhì)不同的相互連接區(qū)域的聚合物。每個(gè)區(qū)域都包含重復(fù)的單體序列。因此，“二嵌段共聚物”包含兩個(gè)這樣的連接區(qū)域(A-B);“三嵌段共聚物”則包含三個(gè)(A-B-C)，等等。每個(gè)區(qū)域都具有其自己的化學(xué)身份及對(duì)溶劑的偏好。因此，數(shù)量龐大的嵌段化學(xué)在理論上是可行的，僅僅受限于合成化學(xué)家的聰明才智。在“融體(melt) ”形式(純聚合物)中，二嵌段共聚物可以形成由每個(gè)區(qū)段中的化學(xué)身份與分子量的相互作用決定的復(fù)雜結(jié)`構(gòu)。每個(gè)嵌段中的化學(xué)基團(tuán)間的相互作用由混合參數(shù)或Flory相互作用參數(shù)X給出，X提供了對(duì)將單體A放置得緊挨著單體B時(shí)的能量消耗的量度。通常，融體聚合物離析(segregation)為不同的有序結(jié)構(gòu)受到XN的大小控制，其中N與分子量成正比。例如，在XN增大到超過(guò)約10的閾值時(shí)，融體嵌段共聚物形成層狀相的趨勢(shì)增加。A-B形式的線形二嵌段共聚物可形成多種不同結(jié)構(gòu)。在純?nèi)芤?融體)中或稀釋到溶劑中時(shí)，A嵌段和B嵌段對(duì)彼此及對(duì)溶劑(如果存在)的相對(duì)偏好將決定聚合物材料的排序。在融體中，在簡(jiǎn)單的AB 二嵌段共聚物中已發(fā)現(xiàn)多種結(jié)構(gòu)相。為在水中形成穩(wěn)定的膜，兩親物的絕對(duì)最小必需分子量必須超過(guò)甲醇HOCH3的分子量，其無(wú)疑為最小標(biāo)準(zhǔn)兩親物，其一個(gè)未端為極性的(HO-)且另一個(gè)末端為疏水性的(_CH3)。穩(wěn)定層狀相的形成更精確地需要下述兩親物:當(dāng)沿著膜的法線觀看時(shí)，其親水基團(tuán)的投影面積約等于兩親物的疏水部分的體積除以最大尺寸(Israelachvili,在《Intermolecular and Surface Force》，第2版，Pt3 (Academic Press,New York) 1995中)。最常見(jiàn)的形成層的兩親物中還具有20%至50%的親水體積比例。此類分子在水性溶液中形成雙層膜，其中疏水中心部分的厚度從不超過(guò)幾納米。本發(fā)明涉及這樣的聚合物組裝體:其所有超兩親分子的親水嵌段比例為20體積％ 50體積％，并且能夠?qū)崿F(xiàn)膠囊狀態(tài)。通過(guò)將合成的超兩親物分散在水性溶液中并借助于在任何基本光學(xué)顯微鏡下的簡(jiǎn)單觀察或光散射來(lái)判斷和尋找層狀結(jié)構(gòu)和囊泡結(jié)構(gòu)，可以在不進(jìn)行過(guò)度實(shí)驗(yàn)的情況下大體評(píng)估兩親分子的和超兩親分子的自組裝能力。對(duì)于常見(jiàn)的帶有兩個(gè)?；湹牧字瑴囟炔糠值匾驔Q定疏水部分的體積而能夠影響薄層結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。另外，疏水相互作用的強(qiáng)度驅(qū)動(dòng)自組裝并且是保持膜的穩(wěn)定性所必需的，通常認(rèn)為其在約50°C以上的溫度快速下降。在沸水條件下，此類囊泡通常不能將其內(nèi)容物保留任何顯著長(zhǎng)的時(shí)間。根據(jù)Discher等(1999)的研究計(jì)算,形成單一組分包封膜的合成兩親物的分子量的上限明顯超過(guò)了數(shù)千道爾頓的范圍?？梢院铣煞肿恿考s為2 10千克/摩爾的嵌段共聚物，并且在疏水體積比例為約20% 50%時(shí)可以將其制成囊泡。例如，使用仲丁基鋰作為引發(fā)劑，在40°C下使丁二烯在環(huán)己烷中聚合，從而制得包含聚丁二烯的二嵌段物。通過(guò)使用各種極性改性劑，可以調(diào)整微觀結(jié)構(gòu)。例如，純的環(huán)己烷產(chǎn)生93%的1.4加聚和7%的1.2加聚，而添加THF(每份鋰50份)則導(dǎo)致90%的1.2重復(fù)單元?？梢杂美绛h(huán)氧乙烷來(lái)使反應(yīng)終止，環(huán)氧乙烷在鋰反離子和HCl下不會(huì)傳播，從而得到單官能的醇。該P(yáng)B-OH中間體當(dāng)在鈀(Pd)載體催化劑上氫化時(shí)會(huì)產(chǎn)生ΡΕΕ-OH。用萘基鉀還原該物質(zhì)，隨后添加經(jīng)測(cè)量的量的環(huán)氧乙烷，從而得到PEO-PEE 二嵌段共聚物。該方法的許多變型以及合成二嵌段共聚物的替代方法在本領(lǐng)域是已知的；然而，該特別優(yōu)選的方法是以實(shí)例提供，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠制備任何選定的二嵌段共聚物?！だ?，如果選擇PB-PEO 二嵌段共聚物，PB-PEO的合成與前面的方案相差一個(gè)步驟，這是從業(yè)者應(yīng)明白的。省略了 PB-OH在鈀上氫化形成PEO-OH的步驟。而是制備了 PB-OH中間體，然后將其還原(例如使用萘基鉀)，且通過(guò)隨后添加環(huán)氧乙烷將其轉(zhuǎn)化成ΡΒ-ΡΕ0。在另一個(gè)實(shí)例中，具有PEO末端基團(tuán)的三嵌段共聚物也可使用相似技術(shù)形成聚合物組裝體。多種組合是可能的，包括例如聚乙烯、聚1-丁烯、聚苯乙烯和聚丁二烯等。例如，聚苯乙烯(PS)-PB-PEO聚合物可通過(guò)以下方式制備:利用羥基官能化、再引發(fā)和聚合反應(yīng)在環(huán)己烷中順序加聚苯乙烯和丁二烯。PB-PEE-PEO來(lái)自以下步驟:丁二烯的兩步聚合(首先在環(huán)己烷中，然后在THF存在時(shí))，羥基官能化，1.2PB單元的選擇性催化氫化，和加聚PEO嵌段。在這些說(shuō)明性聚合物的基礎(chǔ)上可以改變多種分子變量，因此，大量的材料性質(zhì)可以用于制備聚合物組裝體。ABC三嵌段物的分子量可以是3，000g/mol至至少30，000g/mol。親水成分的體積比例應(yīng)當(dāng)為20% 50%，這將有利于囊泡的形成。分子量必須足夠高以保證疏水嵌段向膜中心部分的離析。在水與選定的疏水嵌段之間的Flory相互作用參數(shù)應(yīng)當(dāng)足夠高以保證所述離析。對(duì)稱性范圍可以是從對(duì)稱的ABC三嵌段共聚物(其中A和C分子量相同)至高度不對(duì)稱三嵌段共聚物(其中，例如，C嵌段較小，而A嵌段和B嵌段是等長(zhǎng)的)。聚合物組裝體優(yōu)選基于PBd-PEO共聚物。可選擇的共聚物包括聚(甲基丙烯酸己酯)_嵌段-聚[甲基丙烯酸2-( 二甲基氨基)乙酯](PHMA-PDMA)、聚(甲基丙烯酸己酯)-嵌段-聚(甲基丙烯酸)(PHMA-PMAA)、聚(甲基丙烯酸丁酯)-嵌段-聚(甲基丙烯酸)(PBMA-PMAA)、聚(氧乙烯)-嵌段-聚(甲基丙烯酸己酯)(PEO-PHMA)、聚(甲基丙烯酸丁酯)_嵌段-聚[甲基丙烯酸2-( 二甲基氨基)乙酯](PBMA-PDMA)、聚(甲基丙烯酸己酯)_嵌段-聚[甲基丙烯酸2-( 二甲基氨基)乙酯](PHMA-PDMA)、聚(甲基丙烯酸丁酯)-嵌段-聚(氧乙烯)(PBMA-PEO)。通常(在合成后)這樣的聚合物用于形成聚合物組裝體(囊泡)。合成聚合物組裝體的優(yōu)選方法如下:聚合物的合成通過(guò)陰離子聚合作用合成了 IOg的PBd-PEO嵌段共聚物。在α -乙基苯乙烯的存在下，PBd-OH 1，4(90% 95%)與鉀之間的離子交換導(dǎo)致PBd-OK+形成，其可以隨后與環(huán)氧乙烷反應(yīng)。在攪拌下，于0°C加入環(huán)氧乙烷，隨后加熱到45°C并保持72小時(shí)，從而使聚合物的亞乙氧基嵌段生長(zhǎng)。在酸的存在下，用甲醇使反應(yīng)終止。反應(yīng)示意圖顯示如下。
權(quán)利要求
1.一種使用包含聚合物組裝體的組合物向靶位遞送主活性劑和副活性劑的方法，其中，所述組合物包含:多個(gè)包含所述副活性劑的聚合物組裝體囊泡，和含有所述主活性劑的液體基質(zhì)；其特征在于，所述聚合物組裝體囊泡能夠破裂。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述破裂的機(jī)制為化學(xué)破裂和/或機(jī)械破裂。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，破裂的機(jī)制包括施加機(jī)械剪切和/或改變滲透勢(shì)。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述破裂的機(jī)制為施加機(jī)械剪切。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法用于處理基底/表面。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述方法用于在下述情況中處理基底/表面:在一定時(shí)間后，必須淬滅所述主活性劑。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述副活性劑為淬滅劑。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述主活性劑具有高pH值。
9.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其中，所述淬滅劑具有低pH值。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述淬滅劑為酸，例如無(wú)機(jī)酸，如HCl。
11.如權(quán)利要求5至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述基底/表面為皮膚表面。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述主活性劑為脫毛劑。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述脫毛劑為堿性巰基乙酸鉀。
14.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述聚合物組裝體是由兩親二嵌段共聚物形成的囊泡，所述兩親二嵌段共聚物為例如聚丁二烯(PBd)和聚氧乙烯(PEO)共聚物的混合物。
15.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，聚合物組裝體的濃度為0.5重量％ I重量％。
16.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述聚合物組裝體通過(guò)擠出和/或超聲而制得。
17.如權(quán)利要求4至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中，剪切的量為0.5Pa 50Pa，優(yōu)選為0.5Pa 20Pa，最優(yōu)選為 0.5Pa IOPa0
18.如權(quán)利要求4至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，剪切所需的時(shí)間少于10分鐘，優(yōu)選少于5分鐘,更優(yōu)選少于4分鐘,且最優(yōu)選少于3分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種向靶位遞送主活性劑和副活性劑的方法。所述方法使用包含聚合物組裝體的組合物。所述組合物包含多個(gè)包含所述副活性劑的聚合物組裝體囊泡，和含有所述主活性劑的液體基質(zhì)。所述聚合物組裝體囊泡能夠通過(guò)施加機(jī)械剪切而破裂。
文檔編號(hào)A61K8/90GK103209680SQ201180025156
公開(kāi)日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日
發(fā)明者加文·鮑恩, C·克萊頓, M·麥基奇尼, 詹姆斯·揚(yáng) 申請(qǐng)人:雷克特和科爾曼(海外)有限公司