專(zhuān)利名稱(chēng)：糖皮質(zhì)激素基的組合物的劑量學(xué)和施用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在糖皮質(zhì)激素替代療法中施用糖皮質(zhì)激素基組合物的改進(jìn)的方法，所述方法允許使得產(chǎn)生優(yōu)化的個(gè)體替代療法以及由此對(duì)于患有暫時(shí)性或慢性腎上腺功能不全的患者來(lái)說(shuō)改善的長(zhǎng)期結(jié)果的糖皮質(zhì)激素的正確個(gè)體給藥成為可能的目標(biāo)基礎(chǔ)的施用方案。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素(GC)是中間代謝、免疫功能、肌肉骨骼功能、結(jié)締組織和腦功能的重要類(lèi)固醇。GC缺乏發(fā)生在歸因于垂體功能減退可以是原發(fā)性(阿狄森綜合征)、繼發(fā)性(中樞)的腎上腺功能不全(Al)中。 糖皮質(zhì)激素替代療法中的標(biāo)準(zhǔn)療法包括每天三次施用例如劑量為5_20mg的氫化可的松，每天總劑量為15-60mg的氫化可的松。所施用的準(zhǔn)確劑量通常以各個(gè)醫(yī)師自身經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)從低劑量糖皮質(zhì)激素起始并且根據(jù)患者的主觀反應(yīng)判斷如果受治療者顯示出缺乏響應(yīng)(在糖皮質(zhì)激素缺乏的例子中)則逐漸增加劑量或如果受治療者顯示出糖皮質(zhì)激素過(guò)量的癥狀則減少劑量。然而，這一方法具有若干缺點(diǎn)，特別是很容易導(dǎo)致過(guò)度或不足給藥的問(wèn)題，其反過(guò)來(lái)可歸因于對(duì)于特定劑量的特定糖皮質(zhì)激素的敏感性上的個(gè)體變異性。使用糖皮質(zhì)激素的不足或過(guò)度治療的已知的副作用是例如免疫抑制、歸因于增加的糖原異生的高血糖、胰島素耐受以及受損的葡萄糖耐量(“類(lèi)固醇糖尿病”)、增加的皮膚脆性(容易損傷)、歸因于減少的腸內(nèi)鈣吸收的負(fù)鈣平衡、膽固醇誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松(骨質(zhì)疏松、骨壞死、高骨折風(fēng)險(xiǎn)、較慢的骨折恢復(fù))、歸因于增加的內(nèi)臟和軀干脂肪沉積(向心性肥胖)和食欲刺激的體重增加、肌肉分解(蛋白酶解)、虛弱、減少的肌肉量和恢復(fù)以及皮膚中的小血管的擴(kuò)張、停止排卵、經(jīng)期不規(guī)律、生長(zhǎng)不足、青春期延遲、增加的血漿氨基酸、增加的尿素形成、負(fù)氮平衡、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用(欣快癥、精神病)、青光眼、增加的顱壓、白內(nèi)障。在處于治療中的患有慢性腎上腺功能不全的患者中甚至可能致命。大劑量的氫化可的松可導(dǎo)致血壓升高、鹽和水潴留以及增加的鉀排出。使用高于生理氫化可的松劑量的長(zhǎng)期治療可導(dǎo)致類(lèi)似伴隨增加的體脂肪、腹部肥胖、高血壓和糖尿病的氫化可的松增多綜合征的臨床特征并且由此具有增加的心血管發(fā)病率和死亡率的增加的風(fēng)險(xiǎn)。老年和低體重指數(shù)是藥理學(xué)劑量的糖皮質(zhì)激素的常見(jiàn)副作用例如骨質(zhì)疏松，皮膚變薄、糖尿病、高血壓和傳染易感性增加的已知風(fēng)險(xiǎn)因子。所有的糖皮質(zhì)激素增加鈣排出并且降低了骨再造速度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患有腎上腺功能不全的患者由于長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素替代療法而具有減少的骨礦物質(zhì)密度但是沒(méi)有研究骨折頻率。長(zhǎng)期使用高劑量的糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致后囊下白內(nèi)障和對(duì)視神經(jīng)可能有損害的青光眼。這些影響在接受使用腎上腺功能不全所用劑量的糖皮質(zhì)激素的替代療法的患者中未見(jiàn)報(bào)道。
精神病不良反應(yīng)可伴隨全身糖皮質(zhì)激素而發(fā)生。這可在治療開(kāi)始期間和劑量調(diào)整期間發(fā)生。當(dāng)給予高劑量時(shí)風(fēng)險(xiǎn)可能更高。大多數(shù)反應(yīng)在劑量減少之后消退，但特定的治療可能是必須的。原發(fā)性腎上腺功能不全的治療常常允許鹽皮質(zhì)激素的增加。因此對(duì)使用糖皮質(zhì)激素替代療法的患者的足夠的評(píng)估以避免不足或過(guò)度治療的后果是非常重要的，但是目前沒(méi)有簡(jiǎn)單的測(cè)試或方法來(lái)客觀地進(jìn)行這樣的評(píng)估。最近的報(bào)道(Man,P. M.,等人，Clinical Endocrinology, 2004,61, 367-375)表明使用以體重為基礎(chǔ)的諾模圖由單一血清皮質(zhì)醇測(cè)量監(jiān)測(cè)在食物攝入前使用傳統(tǒng)氫化可的松藥片的一天三次的推薦劑量是最好的治療方法。然而，Mah等人所展示的總的每日劑量顯著低于本發(fā)明并且隨后可能導(dǎo)致不足治療。而且，上文的研究沒(méi)有考慮殘余的內(nèi)源皮質(zhì)醇分泌，其通常存在于繼發(fā)性腎上腺功能不全中以及同樣某種程度上在患有原發(fā)性腎上腺功能不全的某些患者中。
另一個(gè)報(bào)道(Debono,M.,等人，best Practise & Res. Clin. Endocrin. &Metabolism, 2009，23，221-232)根據(jù)Mah等人的諾模圖建議在每天三次給藥方案中在早晨以體重為基礎(chǔ)的0. 12mg/kg的氫化可的松給藥。Ross,R.，等人，(W0 2003/015793)根據(jù)以體重為基礎(chǔ)的諾模圖討論了每天三次施用。然而，根據(jù)Ross等人的推薦給藥導(dǎo)致比本發(fā)明更低的總的每日劑量并且可導(dǎo)致不足治療。

發(fā)明內(nèi)容
如上文所提及的，在替代治療中發(fā)現(xiàn)適合劑量的標(biāo)準(zhǔn)方法是使用最低的可能維持劑量。如果患者顯示糖皮質(zhì)激素缺乏或糖皮質(zhì)激素過(guò)量的臨床癥狀或體征，那么劑量應(yīng)當(dāng)小幅增加或降低直到觀察到滿(mǎn)意的響應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)治療包括每天兩次或每天三次施用糖皮質(zhì)激素例如氫化可的松或醋酸皮質(zhì)醇。由于可能產(chǎn)生過(guò)度或不足治療，這些療法是沒(méi)有優(yōu)化的(見(jiàn)上文)?；颊叻亩瓤赡茏尣讲⑶姨烊坏臅円蛊べ|(zhì)醇節(jié)律可能模擬得不好，所有這些導(dǎo)致最適以下的治療。因此，當(dāng)應(yīng)當(dāng)理想地避免過(guò)度或不足治療即避免施用過(guò)低劑量導(dǎo)致治療不足或施用高劑量并由此使得患者暴露于不必要的高劑量而施用糖皮質(zhì)激素時(shí)有對(duì)更精確的工具的需要。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)根據(jù)以體重為基礎(chǔ)或藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)的諾模圖給藥所施用的糖皮質(zhì)激素將產(chǎn)生個(gè)體化的治療并且作為其結(jié)果獲得更多生理學(xué)上的糖皮質(zhì)激素暴露。因此所述方法代表找到有待施用的考慮對(duì)一定量的糖皮質(zhì)激素的個(gè)體響應(yīng)/敏感性的劑量的更加客觀的方法并且以這樣的方法產(chǎn)生更加避免不足或過(guò)度治療的可靠的、有依據(jù)的并且客觀的，個(gè)體化的以及患者安全的治療。因此，每日兩次或三次接受常規(guī)口服氫化可的松的患者可根據(jù)本發(fā)明轉(zhuǎn)換為糖皮質(zhì)激素組合物，其包含每日施用一次，可以是在早上每日一次并且進(jìn)一步地還可以是在早上攝入第一餐之前每日一次。然而，當(dāng)從傳統(tǒng)療法轉(zhuǎn)換為根據(jù)本發(fā)明的療法時(shí)，重要的是認(rèn)識(shí)到通常不是來(lái)自常規(guī)療法形式中的一種組合物的直接轉(zhuǎn)換并且根據(jù)本發(fā)明使用組合物中的相同每日劑量的糖皮質(zhì)激素。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過(guò)將受治療者的體重或受治療者中的藥代動(dòng)力學(xué)響應(yīng)相關(guān)聯(lián)，諾模圖關(guān)聯(lián)可被用于尋找產(chǎn)生優(yōu)化的個(gè)體替代療法以及由此改善患有腎上腺功能不全的患者的長(zhǎng)期結(jié)果的有待被施用的正確的個(gè)體劑量。而且，如果發(fā)現(xiàn)使用以體重為基礎(chǔ)的諾模圖的之前的施用方案臨床上是不足的，那么在所述給藥方案之后可進(jìn)行通過(guò)使用采用PK諾模圖的后面的給藥方案的施用。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)施用根據(jù)本發(fā)明的組合物時(shí)通過(guò)進(jìn)行劑量個(gè)體化，觀察到顯著改善的治療方案，其中使用根據(jù)本發(fā)明的組合物的施用方案產(chǎn)生最佳治療，由此避免了不足或過(guò)度的糖皮質(zhì)激素暴露。如果某些相關(guān)變量(年齡、體重)已知影響藥代動(dòng)力學(xué)或藥效 動(dòng)力學(xué)，這些可被用于預(yù)先將劑量個(gè)體化，也稱(chēng)作在前劑量適應(yīng)。如果劑量是以對(duì)藥物響應(yīng)的觀察為基礎(chǔ)獲得的，那么這稱(chēng)為在后劑量適應(yīng)。以藥物表征例如其血清濃度的測(cè)量為基礎(chǔ)而不是使用臨床終點(diǎn)或生物標(biāo)記的劑量調(diào)整已知為治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)。在前劑量個(gè)體化和在后劑量個(gè)體化都常常使用諾模圖，其中臨床醫(yī)師可容易地以相關(guān)變量或所測(cè)量的藥物濃度為基礎(chǔ)描述推薦劑量。如果發(fā)現(xiàn)這樣的相關(guān)變量是口服清除率以及由此的暴露的良好的預(yù)測(cè)因子，那么使用容易觀察或者測(cè)量的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量的在前劑量個(gè)體化在腎上腺功能不全的治療中將是有用的。為相關(guān)變量關(guān)系校正之后，口服清除率即暴露上患者之間的高差異性將表明需要在后劑量個(gè)體化，其中劑量推薦應(yīng)當(dāng)以皮質(zhì)醇的血清濃度的測(cè)量為基礎(chǔ)進(jìn)行。血清皮質(zhì)醇測(cè)定在醫(yī)院的常規(guī)生物化學(xué)分析中通常是可獲得的并且在尤其是臨床癥狀和體征不可靠的情況下劑量滴定以及監(jiān)測(cè)的過(guò)程中對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)具有大的值。在后劑量個(gè)體化將在具有殘余內(nèi)源皮質(zhì)醇生產(chǎn)的患者中例如繼發(fā)性腎上腺功能不全和某些原發(fā)性腎上腺功能不全的患者中特別重要。為了這一目的，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)開(kāi)發(fā)了用于在前給藥定量(以重量為基礎(chǔ)的諾模圖)以及在后給藥定量(藥代動(dòng)力學(xué)諾模圖)的方法，其在如果發(fā)現(xiàn)根據(jù)以體重為基礎(chǔ)的諾模圖的施用導(dǎo)致低于最佳臨床響應(yīng)則可使用藥代動(dòng)力學(xué)諾模圖的意義上說(shuō)將是任選地組合的。重量諾模圖根據(jù)本發(fā)明的糖皮質(zhì)激素的口服清除率取決于體重，因此，可以在臨床狀態(tài)和對(duì)治療的響應(yīng)的指導(dǎo)下，使用采用重量諾模圖的目標(biāo)劑量。重量諾模圖的臨床暴露目標(biāo)是以健康成人中平均24h皮質(zhì)醇暴露為基礎(chǔ)的。以重量為基礎(chǔ)的諾模圖可減少患者接受過(guò)高劑量的氫化可的松的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)口服清除率、暴露的個(gè)體預(yù)測(cè)因子以及體重之間的關(guān)系，其已經(jīng)形成了開(kāi)發(fā)如下文所見(jiàn)的重量諾模圖(表I)的基礎(chǔ)，其中劑量表示皮質(zhì)醇或者與有待施用的相當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)醇的劑量。表I
權(quán)利要求
1.一種糖皮質(zhì)激素組合物，其用于通過(guò)以相當(dāng)于根據(jù)諾模圖的氫化可的松的劑量晨間每日一次口服施用用于糖皮質(zhì)激素替代療法，所述諾模圖選自重量諾模圖;
2.用于根據(jù)權(quán)利要求I所述用途的組合物，其中所述組合物是二元組合物，其包含立即釋放部分和延遲釋放部分。
3.用于根據(jù)前述任一項(xiàng)所述用途的組合物，其中所述立即釋放部分和所述延遲釋放部分之間所述組合物中所述糖皮質(zhì)激素的比例在從約I : I至約0.01 I的范圍內(nèi)。
4.用于根據(jù)前述任一項(xiàng)所述用途的組合物，其中所述組合物以口服給藥的形式施用，其中所述糖皮質(zhì)激素總量的約15-35% w/w在施用時(shí)立即釋放而所述糖皮質(zhì)激素的其余部分在至少約8小時(shí)例如至少約12小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)改良釋放。
5.用于根據(jù)前述任一項(xiàng)所述用途的組合物，其中一種或多種糖皮質(zhì)激素以單單位劑型的形式施用，包括包含所述糖皮質(zhì)激素的延遲釋放部分的核并且所述核由所述糖皮質(zhì)激素的其余部分包被并且其中所述包被是所述立即釋放部分。
6.用于根據(jù)前述任一項(xiàng)所述用途的組合物，其中所述每日一次劑量的施用是由糖皮質(zhì)激素的一個(gè)或多個(gè)另外劑量補(bǔ)充的并且還可以是每日兩次或每日3次或每日4次或每日5次或每日6次。
7.用于根據(jù)權(quán)利要求6所述用途的組合物，其中施用是例如口服或胃腸外的。
8.用于根據(jù)前述任一項(xiàng)所述用途的組合物，其中任何連續(xù)施用之間的時(shí)間間隔彼此獨(dú)立地是例如約2小時(shí)或更多、諸如例如約3小時(shí)或更多、諸如例如約4小時(shí)或更多、諸如例如約5小時(shí)或更多、諸如例如約6小時(shí)或更多、諸如例如約7小時(shí)或更多、諸如例如約8小時(shí)或更多、諸如例如約9小時(shí)或更多、諸如例如約10小時(shí)或更多、諸如例如約11小時(shí)或更多、諸如例如約12小時(shí)或更多。
9.用于根據(jù)前述任一項(xiàng)所述用途的組合物，其中糖皮質(zhì)激素的每日總劑量是例如約15mg或約20mg或約25mg或約30mg或約40mg或約50mg或約60mg或約70mg或約80mg或約90mg或約IOOmg或約150mg或約200mg。
10.用于根據(jù)前述任一項(xiàng)所述用途的組合物，其中所述施用可以是任何不同單位給藥的任何組合例如諸如任何數(shù)量的包含5mg劑量的劑型和/或任何數(shù)量的包含20mg劑量的劑型的組合。
11.用于根據(jù)前述任一項(xiàng)所述用途的組合物，其中所述組合物是固體劑型的形式，包括片劑或膠囊。
12.用于根據(jù)前述任一項(xiàng)所述用途的組合物，其中組合物是根據(jù)下表的
13.一種治療糖皮質(zhì)激素缺陷的改進(jìn)的方法，所述方法包括向有需要的受治療者施用 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的糖皮質(zhì)激素組合物。
14.一種用于獲得糖皮質(zhì)激素的個(gè)體化給藥的方法，所述方法包括i)施用一定劑量糖皮質(zhì)激素前從處于快變狀態(tài)的受治療者獲取血樣，ii)向所述受治療者施用20mg氫化可的松的口服測(cè)試劑量，其中所述口服測(cè)試劑量是 在這特定一天當(dāng)中施用的氫化可的松或氫化可的松當(dāng)量的第一劑量，iii)在給藥后正好6小時(shí)，從所述受治療者抽取第二血樣，iv)通過(guò)免疫測(cè)定方法在如i)和ii)所敘述的兩個(gè)樣品中確定血清皮質(zhì)醇濃度。v)獲得給藥后6小時(shí)(C6h)和給藥前(Ctlh)之間血清皮質(zhì)醇濃度上的差異(C皮質(zhì)醇= C6h-Coh)vi)基于所獲得的Ci3ms和Ctlh值以及根據(jù)下表的PK諾模圖獲得個(gè)體的每日一次氫化 可的松或氫化可的松當(dāng)量劑量
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述口服測(cè)試劑量根據(jù)下表
全文摘要
本發(fā)明涉及在糖皮質(zhì)激素替代療法中施用糖皮質(zhì)激素基組合物的改進(jìn)的方法，所述方法允許使得產(chǎn)生優(yōu)化的個(gè)體替代療法以及由此對(duì)于患有暫時(shí)性或慢性腎上腺功能不全的患者來(lái)說(shuō)改善的長(zhǎng)期結(jié)果的糖皮質(zhì)激素的正確個(gè)體給藥成為可能的目標(biāo)基礎(chǔ)的施用方案。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102933218SQ201180025139
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日
發(fā)明者托馬斯·赫德納, 烏爾麗卡·西格麗德·海倫娜·西蒙松, 格維茲門(mén)迪爾·約翰松, 漢斯·倫納內(nèi)斯, 斯坦科·斯克蒂克 申請(qǐng)人:杜奧科特藥物公司