專利名稱：用于治療紅斑的包含溴莫尼定的組合物的制作方法
用于治療紅斑的包含溴莫尼定的組合物對相關申請的交叉引用
本申請依據35 U.S.C.§ 119(e)要求2010年3月26日提交的美國臨時專利申請N0.61/282，753的優(yōu)先權，其內容全文經此引用并入本文。
背景技術：
毛細管擴張是非常普遍的皮膚病。毛細管擴張是可位于面部、上胸部、頸部或身體其它部位的可見的小的紅色、紫色或藍色表面血管?？砂[脹血管、蜘蛛脈、紅皮膚斑塊、紫皮膚斑塊或藍皮膚斑塊的毛細管擴張的血管是異常的并且不是任何基本身體功能所必需的。毛細管擴張的血管可以與或不與在先或同時的皮膚或內科疾病一起出現(xiàn)。毛細管擴張會在身體任何地方產生，但最容易在皮膚上被看見。毛細管擴張包括基本或主要毛細管擴張，其包括病因學未知的血管擴張。全身性自發(fā)性毛細管擴張(GET)在體內表現(xiàn)出廣泛分布模式。其它主要毛細管擴張包括匍行性血管瘤、共濟失調毛細管擴張、小靜脈曲張，如星形爆發(fā)靜脈(starburst veins)、血管瘤和蜘蛛痣?？砂毠軘U張的病癥、癥狀、疾病和失調癥的另一些實例是CREST綜合征(鈣質沉著、Raynaud’s現(xiàn)象、食道功能障礙、指端硬化和毛細管擴張(Telangiextasis)的首字母縮寫詞)、遺傳性出血性毛細管擴張(奧-韋-朗綜合征)、共濟失調-毛細管擴張、玫瑰痤瘡(也稱作酒渣鼻痤瘡)、基底細胞癌、硬皮病、毛細血管擴張性痣、單側痣樣毛細管擴張、先天毛細血管擴張性大理石樣皮膚、遺傳性出血性毛細管擴張。會在光化損傷(如在erythrosis interfollicularis colli中)、放射療法和類固醇療法(包括慢性皮質類固醇治療)后發(fā)生繼發(fā)性毛細管擴張。慢性肝和膠原-心血管疾病也可引發(fā)毛細管擴張。 毛細管擴張可以是玫瑰痤瘡的一種癥狀。但是，玫瑰痤瘡還包括紅斑，因此是與毛細管擴張不同的現(xiàn)象。用于改善毛細管擴張的現(xiàn)行療法包括激光療法、包括IPL強脈沖光的光療法、電凝法和將強脈沖光能量和傳導雙極射頻(RF)能量合并成單脈沖的電-光協(xié)同技術(ELOS)(Sadick, NS 等人，J.Drugs Dermatolog.4: 181-186，2005)。溴莫尼定，一種選擇性α 2-腎上腺素能激動劑，自其在1996年獲批以來已在青光眼和高眼壓癥(OHT)治療中用作降低眼內壓(IOP)的單一療法或輔助療法。與溴莫尼定療法相關的最常見副作用是口干、疲勞/困倦、頭痛、輕度充血、視力模糊和異物體感。在涉及溴莫尼定眼科治療的臨床試驗中不到3%的患者已報告了高血壓、心悸和暈厥。參見McGhie, Journal of the Pharmacy Society of Wisconsin, 2001 年 5 月 /6 月，在萬維網:psw1.0rg/professional/pharmaco/brimonidine.pdf 和其中的參考文獻。來自青光眼或高眼壓癥患者中的劑量范圍研究的結果表明，盡管0.5% (w/w)在治療早期具有較高效力，但0.5% (w/w)和0.2% (w/w)在治療兩周后具有類似效力，且所述0.5% (w/w)具有比0.2% (w/w)多的全身和眼部副作用。參見例如Walters, Survey of Ophthalmology,1996，41: S19-S26)。含有0.2% (w/w)溴莫尼定的眼科制劑已用于慢性治療青光眼和高眼壓癥，而含有0.5% (w/w)溴莫尼定的制劑僅用于預防手術后眼內壓峰值的急性治療。為了減少與0.2% (w/w)溴莫尼定的眼部應用相關的各種眼部和全身副作用，已隨后開發(fā)了含有較低濃度溴莫尼定，例如0.15% (w/w)或0.1% (w/w)的眼科制劑并用于慢性眼部應用。溴莫尼定已被報道可用于治療毛細管擴張。參見例如DeJovin等人的美國專利N0.7，838，563。溴莫尼定還已被報道可用于治療玫瑰痤瘡引起的紅斑。參見例如DeJovin等人的U.S.Ser.N0.10/853,585。為了確保安全性和避免不可接受的副作用，之前的臨床研究使用0.2% (w/w)酒石酸溴莫尼定作為治療紅斑的“高”劑量。參見Theobald等人的 US 2009/0061020。在本發(fā)明中，已經令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，溴莫尼定局部施用于受影響的皮膚區(qū)域造成的溴莫尼定全身暴露明顯低于溴莫尼定的局部眼部應用。已經發(fā)現(xiàn)，盡管全身暴露隨溴莫尼定的施用劑量而提高，但統(tǒng)計分析表明，全身暴露(Cmax)的提高不與劑量成比例，例如，平均Cmax的提高遠低于劑量的提高。還已經發(fā)現(xiàn)，不同于溴莫尼定的局部眼部應用，高于0.2%(w/w)溴莫尼定局部施用于受毛細管擴張或相關癥狀影響的皮膚區(qū)域導致效力提高而沒有隨時間發(fā)生的可觀察到的效力損失。用較高濃度的受試溴莫尼定治療時沒有觀察到不可接受的藥物相關的不良事件。因此，現(xiàn)在可以在安全和有效治療毛細管擴張或其相關癥狀的改進的方法和組合物中使用較高濃度的溴莫尼定，如大約0.3% (w/w)至大約10% (w/w) O發(fā)明概述
在一個一般方面中，本發(fā)明的實施方案涉及安全和有效治療對象的毛細管擴張或其相關癥狀的方法。該方法包括在受毛細管擴張或癥狀影響的皮膚區(qū)域上局部施用包含大約0.3重量％至大約10重量％溴莫尼定和可藥用載體的局部組合物，其中所述局部施用實現(xiàn)具有大約54 土 28 pg/mL或更小的平均Cmax和大約568 土 277 pg.hr/mL或更小的平均AUC0_24hr的溴莫尼定的血清或血漿分布。在另一一般方面中，本發(fā)明的實施方案涉及制備安全和有效治療對象的毛細管擴張或其相關癥狀的包裝產品 的方法，包括:
(I)獲得包含大約0.3重量％至大約10重量％溴莫尼定和可藥用載體的局部組合
物；
(2)設計將所述局部組合物局部施用于受毛細管擴張或癥狀影響的皮膚區(qū)域以獲得安全和有效治療的用法說明書，和
(3)在統(tǒng)一包裝中提供所述局部組合物和所述用法說明書，
其中所述局部施用實現(xiàn)具有大約54 土 28 pg/mL或更小的平均Cmax和大約568 土 277pg.hr/mL或更小的平均AUCV24to的溴莫尼定的血清或血漿分布。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的實施方案中使用或包含的局部組合物包含大約0.4% (w/w)至大約0.6% (w/w)的酒石酸溴莫尼定。在另一優(yōu)選實施方案中，該毛細管擴張是與玫瑰痤瘡相關的毛細管擴張。從包括本發(fā)明及其優(yōu)選實施方案的詳述和所附權利要求的下列公開中會明顯看出本發(fā)明的其它方面、特征和優(yōu)點。附圖的若干視圖的簡述
在結合附圖閱讀時更好地理解上文的概述以及下列發(fā)明詳述。為了例示本發(fā)明，在附圖中顯示目前優(yōu)選的實施方案。但是，應該理解的是，本發(fā)明不受附圖限制。在附圖中:

圖1是RBX Red 預治療下獲取的對象面部照片，全臉的基線發(fā)紅分數(shù)為126.29 ；
圖2是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定預治療后30分鐘在RBX Red 下獲取的圖1中的對象的面部照片，全臉的發(fā)紅分數(shù)為88.15，與基線相比降低30.20% ；
圖3是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定預治療后3小時在RBX Red 下獲取的圖1中的對象的面部照片，全臉的發(fā)紅分數(shù)為78.03，與基線相比降低38.22% ；
圖4是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定預治療后6小時在RBX Red 下獲取的圖1中的對象的面部照片，全臉的發(fā)紅分數(shù)為84.90，與基線相比降低32.77% ；
圖5是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定預治療后9小時在RBX Red 下獲取的圖1中的對象的面部照片，全臉的發(fā)紅分數(shù)為97.93，與基線相比降低22.46% ;和
圖6是在用0.5% (w/w)酒石酸溴莫尼定預治療后12小時在RBX Red 下獲取的圖1中的對象的面部照片，全臉的發(fā)紅分數(shù)為104.15，與基線相比降低17.53%。發(fā)明詳述
在背景中和說明書通篇中引用或描述了各種出版物、文章和專利；這些參考資料各自全文經此引用并入本文。本說明書中已包含的文獻、法案、材料、裝置、文章等的論述是為了提供本發(fā)明的上下文。這樣的論述并非承認任何或所有這些事項構成所公開或要求保護的任何發(fā)明的現(xiàn)有技術的一部分。除非另行規(guī)定，本文所用的所有技術和科學術語具有如本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。否則，本文所用的某些術語具有如說明書中闡述的含義。本文中引用的所有專利、公開專利申請和出版物如同在本文中充分闡述那樣經此引用并入本文。必須指出，除非上下文中清楚地作出不同的指示，本文中和所附權利要求中所用的單數(shù)形式“一”和“所述”包 括復數(shù)對象。本文所用的“毛細管擴張或其相關癥狀”是指血管，如小動脈和小靜脈的可見永久異常擴張。可見血管是觀察者不借助放大設備(除觀察者正常使用的眼鏡外)作為線條可視覺上識別的血管。毛細管擴張與許多病癥、綜合征、疾病和失調癥相關聯(lián)。例如，面部毛細管擴張可與年齡、日曬和酒精相關聯(lián)。與毛細管擴張相關的其它疾病、失調癥、病癥和綜合征在非限制性實例中包括硬皮病、遺傳性出血性毛細管擴張(Olser-Rendu綜合征)、共濟失調-毛細管擴張、蜘蛛痣、先天毛細血管擴張性大理石樣皮膚、Bloom綜合征、Klippel-Trenaunay-Weber綜合征、Sturge-Weber病、著色性干皮病、紅斑疲、全身性自發(fā)性毛細管擴張(GET)、匍行性血管瘤、共濟失調毛細管擴張、蜘蛛痣、CREST綜合征、遺傳性出血性毛細管擴張(奧-韋-朗綜合征)、共濟失調-毛細管擴張、基底細胞癌、硬皮病、單側痣樣毛細管擴張和先天毛細血管擴張性大理石樣皮膚。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，術語“毛細管擴張或其相關癥狀”包括與玫瑰痤瘡相關或由其造成的毛細管擴張，即玫瑰痤瘡患者的毛細管擴張或其相關癥狀。在本發(fā)明的另一具體實施方案中，術語“毛細管擴張或其相關癥狀”包括日光引發(fā)的/光損傷毛細管擴張。術語“毛細管擴張或其相關癥狀”包括從輕度到重度的不同程度或等級的毛細管擴張或其相關癥狀?？梢允褂帽绢I域中已知的方法，如通過毛細管擴張全面評估(TGA)的標度測量這樣的程度或等級。就本公開而言，受毛細管擴張影響或傾向于受毛細管擴張影響的皮膚區(qū)域可以使用本領域中已知的任何診斷標志或手段識別，并可以通過根據本發(fā)明的實施方案的方法治療?？梢允褂帽绢I域中已知的方法測量治療效力。例如，可以通過如通過TGA評估的改善等級和改善持續(xù)時間測量效力。本文所用的術語“溴莫尼定”是指具有式⑴的結構的化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4，5- 二氫-1H-咪唑-2-基)-胺:
權利要求
1.全和有效治療對象的毛細管擴張或其相關癥狀的方法，包括在受毛細管擴張或癥狀影響的皮膚區(qū)域上局部施用包含大約0.3重量％至大約10重量％溴莫尼定和可藥用載體的局部組合物，其中所述局部施用實現(xiàn)具有大約54 土 28 pg/mL或更小的平均Cmax和大約568 土 277 pg.hr/mL或更小的平均AUCV24hr的溴莫尼定的血清或血衆(zhòng)分布。
2.權利要求1的方法，其中所述毛細管擴張是與以下的至少一種相關的毛細管擴張:年齡、日曬、酒精使用、硬皮病、遺傳性出血性毛細管擴張(Olser-Rendu綜合征)、共濟失調-毛細管擴張、蜘蛛痣、先天毛細血管擴張性大理石樣皮膚、Bloom綜合征、Klippel-Trenaunay-Weber綜合征、Sturge-Weber病、著色性干皮病、紅斑疲、全身性自發(fā)性毛細管擴張(GET)、匍行性血管瘤、共濟失調毛細管擴張、蜘蛛痣、CREST綜合征、遺傳性出血性毛細管擴張(奧-韋-朗綜合征)、共濟失調-毛細管擴張、基底細胞癌、硬皮病、單側痣樣毛細管擴張和先天毛細血管擴張性大理石樣皮膚。
3.權利要求1的方法，其中所述毛細管擴張是玫瑰痤瘡的毛細管擴張。
4.權利要求1的方法，其中與毛細管擴張相關的癥狀選自血管腫脹、擴大、擴張和/或可見的蜘蛛脈，和由與毛細管擴張相關的擴張血管造成的皮膚上的紅色、紫色或藍色斑塊。
5.權利要求1的方法，其中所述局部組合物每天一次施用于皮膚區(qū)域。
6.權利要求1的方法，進一 步包括向對象施用用于毛細管擴張或其相關癥狀的至少一種附加療法或活性劑。
7.權利要求6的方法，其中所述附加活性劑選自壬二酸、過氧化苯甲酰、異維甲酸、抗生素、其可藥用鹽及其組合。
8.權利要求1的方法，其中所述局部組合物進一步包含 大約0.20% (w/w)至大約4.0% (w/w)膠凝劑；和 大約5.0% (w/w)至大約30.0% (w/w)至少一種多元醇。
9.權利要求8的方法，其中所述局部組合物包含大約0.4重量％至大約0.6重量％的酒石酸溴莫尼定。
10.權利要求9的方法，其中所述局部組合物包含大約0.5重量％的酒石酸溴莫尼定。
11.權利要求8的方法，其中所述局部組合物包含大約0.50% (w/w)至大約2.0% (w/w)卡波姆。
12.權利要求8的方法，其中所述局部組合物進一步包含大約0.04%至大約0.08% (w/w)的二氧化鈦的水可分散形式。
13.權利要求8的方法，其中所述局部組合物進一步包含選自苯甲酸鈉、苯氧乙醇、芐醇、對羥基苯甲酸甲酯、咪唑烷基脲和雙咪唑烷基脲的防腐劑。
14.權利要求8的方法，其中所述局部組合物包含甘油和丙二醇的至少一種。
15.權利要求8的方法，其中所述局部組合物包含甘油和丙二醇的至少一種。
16.造安全和有效治療對象的毛細管擴張或其相關癥狀的包裝產品的方法，包括: (1)獲得包含大約0.3重量％至大約10重量％溴莫尼定和可藥用載體的局部組合物； (2)設計將所述局部組合物局部施用于受毛細管擴張或癥狀影響的皮膚區(qū)域以獲得安全和有效治療的用法說明書，和(3)在統(tǒng)一包裝中為對象提供所述局部組合物和所述用法說明書， 其中所述局部施用實現(xiàn)具有大約54 土 28 pg/mL或更小的平均Cmax和大約568 土 277pg.hr/mL或更小的平均AUCV24to的溴莫尼定的血清或血漿分布。
17.權利要求16的方法，其中所述局部組合物包含: 大約0.3% (w/w)至大約10.0% (w/w)溴莫尼定； 大約0.20% (w/w)至大約4.0% (w/w)膠凝劑；和 大約5.0% (w/w)至大約30.0% (w/w)至少一種多元醇。
18.權利要求17的方法，其中所述局部組合物包含大約0.4重量％至大約0.6重量％的酒石酸溴莫尼定。
19.權利要求17的方法，其中所述局部組合物包含大約0.5重量％的酒石酸溴莫尼定。
20.權利要求17的方法，其中所述局部凝膠組合物包含大約0.50% (w/w)至大約2.0%(w/w)卡波姆以及甘油和丙二醇的 至少一種。
全文摘要
本發(fā)明描述了安全和有效治療對象的毛細管擴張或與毛細管擴張相關的癥狀的改進的方法和組合物。該方法涉及在受影響的皮膚區(qū)域上局部施用包含大約0.3重量%至大約10重量%溴莫尼定和可藥用載體的局部組合物。
文檔編號A61K31/498GK103096894SQ201180026032
公開日2013年5月8日 申請日期2011年3月25日 優(yōu)先權日2010年3月26日
發(fā)明者M.格雷伯, C.勒切, P.弗雷登賴赫, Y.劉, M.J.利奧尼 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司