α-酮酰胺衍生物的固體分散體的制作方法

文檔序號：908047閱讀：243來源：國知局

專利名稱：α-酮酰胺衍生物的固體分散體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有提高的溶解度和溶出度的((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體。技術背景
α -酮酰胺衍生物，如((IS)-1-((((IS)_1_芐基_2，3_ 二氧代_3_(環(huán)丙基氨基) 丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯，可用作鈣蛋白酶抑制劑(見專利文獻I)。據透露，鈣蛋白酶抑制劑參與多種疾病，例如大腦卒中，蛛網膜下出血，阿爾茨海默病，缺血性疾病，肌肉萎縮癥，白內障，血小板聚集障礙，關節(jié)炎等等(見非專利文獻I)。具體而言，鈣蛋白酶抑制劑作為眼科藥劑用于各種眼疾已被公開(見專利文獻2和3)。另一方面，為了經口給藥低溶解度和低吸收性的藥物，最大化運用其藥理作用，需要使藥物劑成某一形式以提高其溶解度。通過采用聚合物或類似物將藥物制成無定形以提高溶解度和吸收性的手段是已知的(見專利文獻4到7)。
引文列表
專利文獻
專利文獻IWO 2005/56519 (US7491705)
專利文獻2WO 99/44624 (US6423691)
專利文獻3US 6057290
專利文獻4W0 99/049863 (US20020044967)
專利文獻5JP 2007-169226A
專利文獻6W0 2003/000294 (US2003104063)
專利文獻7W0 96/019239 (AU4314196)
非專利文獻
非專利文獻I藥理科學的趨勢(Trends in Pharmacological Sciences), 1994, vol. 15, p. 412
發(fā)明概述
技術問題
((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基_2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯是具有鈣蛋白酶抑制活性的化合物，該化合物口服吸收良好并呈現充分持久的血液濃度。本發(fā)明的目的是提供具有提高的溶解性的((1 幻-1-((((15)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基) 羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體，以便更好吸收 ((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯。
技術方案
為了實現上述目的，本發(fā)明人進行了各種研究，并發(fā)現，在溶劑(例如水)中具有提聞的溶解性的((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基) 羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體，可通過在水溶性纖維素聚合物存在下生成無定形的((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯來提供。本發(fā)明人同時驚奇地發(fā)現，在溶劑(例如水/叔丁醇)中溶解((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質和水溶性纖維素聚合物，然后凍干，可以工業(yè)有利的方式使無定形的 ((IS)-1-((((1 S)-1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯給出具有提高的溶解性的((1S)-1-((((1S)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的穩(wěn)定的固體分散體。本發(fā)明人全身心地進行研究并最終完成了本發(fā)明。
S卩，本發(fā)明涉及
[I]固體分散體，其包含在水溶性纖維素聚合物存下制成無定形的 ((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯；
[2]根據上述[I]的固體分散體，其中水溶性纖維素聚合物是選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素中的至少一種；
[3]根據上述[I]的固體分散體，其中水溶性纖維素聚合物是羥丙基甲基纖維素；
[4]根據上述[I]的固體分散體，其中相對于固體分散體，((1S)-1-((((1S)-1-芐基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的濃度以質量計在40%到60%之間；
[5]固體組合物，其包含上述[I]的固體分散體，還包含選自增量劑，粘結劑，崩解劑，潤滑劑，助流劑和增溶劑的賦形劑；
[6]通過在水溶性纖維素聚合物存在下制備無定形((1S)-1-((((1S)-1-芐基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基_3_氧雜戍酯來提聞((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基) 氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的溶解性的方法；以及
[7]在水溶性纖維素聚合物存在下制備含有((IS) -1- ((((IS) -1-芐基_2，3_二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體的方法，該方法包含以下步驟
(I)在溶劑中溶解((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯，
(2)在⑴中得到的溶液中溶解水溶性纖維素聚合物，以及
(3)凍干在⑵中得到的溶液。
發(fā)明的有益效果
依照本發(fā)明，為進一步提聞口服吸收，可制備一種具有儲存穩(wěn)定性和提聞的溶解性的((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2, 3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體。具體來說，依照本發(fā)明，具有提聞溶解性的((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體可用一種工業(yè)有利的方法制備，該方法為在水溶性纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素的存在下制備無定形((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯。

圖1顯示測試例I中制劑例I到6的((IS)-1-((((IS)-1-芐基_2，3_ 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的溶解量與實測時間之間的關系。
圖2顯示測試例2中制劑例7到9的((IS)-1-((((IS)-1-芐基_2，3_ 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的溶解量與實測時間之間的關系。
圖3顯示測試例3中制劑例10和11的((IS)_1_((((IS)_1_芐基_2，3_ 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的溶出率與實測時間之間的關系。
圖4顯不測試4中制劑例1、2、12和13的((IS)-1-((((1 S)-1 -節(jié)基_2，3~ _■氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的溶解量與實測時間之間的關系。
具體實施方案描述
本發(fā)明提供包含在水溶性纖維素聚合物存在下制備的無定形 ((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3_(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體。本發(fā)明中使用的 ((IS)-1-((((1 S)-1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯是已知的結晶化合物，根據已知方法制備，例如TO2005/056519。本發(fā)明中，上述制備的晶體((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯，術語稱為((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質。
本發(fā)明中使用的水溶性纖維素聚合物化合物不受特別限制，除非其與本發(fā)明精神相悖，否則任何一種都可使用，并且優(yōu)選選自羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素，及其鹽。更優(yōu)選，化合物為羥丙基甲基纖維素，例如，HPMC2906或2910中的至少一種。
在選擇羥丙基甲基纖維素時，其2%水溶液的粘度通常是2到IOOOOOmPa · S，優(yōu)選 4 到 IOOOOmPa · S。
((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基_2，3_ 二氧代_3_(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯和水溶性纖維素聚合物的摻混比通常為大約20:80至大約80:20 (質量比)，更優(yōu)選大約40:60至大約60:40 (質量比)。本發(fā)明使用的化合物特征是在水溶性纖維素聚合物存在下被制成無定形。
本發(fā)明提供包含在水溶性纖維素聚合物存在下制成的無定形 ((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體。本發(fā)明的固體分散體是指一種組合物，其中固體((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯分散在固體水溶性纖維素聚合物中。 ((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯最優(yōu)選是分子分散的，優(yōu)選完全制成無定形形式，或至少部分制成無定形形式。
在本發(fā)明中，除上述固體分散體，固體組合物還可包含增量劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑，助流劑，增溶劑，或其組合。
增量劑的例子包括淀粉，晶體纖維素和乳糖；粘合劑的例子包括聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑的例子包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂；助流劑的例子包括滑石和細二氧化硅；以及增溶劑的例子包括聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮和卵磷脂。
加入到I單位固體組合物中的((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的最適量通常為I到lOOOmg，優(yōu)選100到600mg。其中I單位是指I片藥片，I包顆粒，或I粒膠囊。
固體組合物中((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基) 氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的含量優(yōu)選以質量計是大約 20%到80%，更優(yōu)選以質量計為大約40%到60%。
包含在水溶性纖維素聚合物存在下制成的無定形((1S)-1-((((1S)-1-芐基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體的固體組合物可依照一種已知方法被制成顆?；蚱瑒Ｌ娲?，固體組合物可被包封在膠囊(例如，000號)中用于給藥，或與水性介質混合并用作液體制劑，例如眼用溶液和注射液。
本發(fā)明進一步提供一種通過在水溶性纖維素存在下制備無定形的 ((IS)-1-((((1 S)-1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戍酯來提聞((IS)-1-((((1 S)-1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的溶解度的方法。((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯在溶劑例如水中的溶解度和其生物利用度可通過在水溶性纖維素聚合物存在下制備無定形((1S)-1-((((1S)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯，并將其以含有該無定形化合物的固體分散體形式應用來提高。
固體分散體的形式可以是包含增量劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑，助流劑，或增溶劑的固體組合物。在本發(fā)明中，提高溶解度意為將((13)-1-((((15)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯制成溶解度聞于((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯晶體的溶解度的形式。關于溶解度提聞的程度，與((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3-二氧代_3_(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯晶體的溶解度相比，至少在開始溶出測試的60分鐘內的時間點，((1S)-1-((((1S)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的溶解度優(yōu)選增長1. 5倍或更多，更優(yōu)選增長2倍或更多。本發(fā)明中使用的水溶性纖維素聚合物化合物不受特別限制，除非其與本發(fā)明精神相悖，否則任何一種都可使用，但是優(yōu)選上述化合物。本發(fā)明進一步提供了一種包含水溶性纖維素聚合物的((1S)-1-((((1S)-1-芐基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體的生產方法。本發(fā)明的固體分散體可通過任何方法制備，只要該分散體為包含在水溶性纖維素聚合物存在下制成的無定形((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的組合物即可。通過在可溶解下列兩種化合物的溶劑中溶解通常為晶體的((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質和水溶性纖維素聚合物，以制備((1幻-1-((((1幻-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的溶液，并隨后通過已知方法例如凍干，減壓蒸發(fā)，或噴霧干燥移除溶劑，可得到無定形((IS)-1-((((1 S)-1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯作為固體分散體。該溶劑可為任意一種，只要它能使((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯和水溶性纖維素聚合物溶解在其中即可，但是優(yōu)選極性溶劑，例如醇類，水，四氫呋喃，更優(yōu)選醇和水的混合物。該醇特別優(yōu)選叔丁醇。醇和水的摻混比為大約90:10到大約10:90 (體積比)，優(yōu)選約90:10到約60:40 (體積比)，更優(yōu)選約90:10到約80:20(體積比)。關于溶劑的移除，凍干，借用蒸發(fā)器的減壓蒸發(fā)，或噴霧干燥可通過已知方法實施。當增量劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑，助流劑，或增溶劑加入到上述固體分散體用以生成固體組合物時，這些添加成分可被混合到固體分散體中，或同((1S)-1-((((1S)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯和水溶性纖維素聚合物一起加入上述溶液中。本發(fā)明固體分散體包含的((15)-1-((((15)-1-芐基-2，3-二氧代-3_(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯可用于疾病，例如缺血性疾病，免疫性疾病，多發(fā)性硬化癥，阿爾茨海默病，骨質疏松癥，腦組織障礙疾病，白內障，青光眼，視網膜病，脈絡膜視網膜癥，激光凝結引發(fā)的眼球后段(posterior-segment-of-eyebalI)并發(fā)癥，血管化伴隨癥。((IS)_1_((((IS)_1_ 節(jié)基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的劑量由醫(yī)生根據疾病名稱，病況，年齡等來決定。除非另有說明，%于此表示質量％。實施例測試例I為了提聞((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3_ 二氧代_3_(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的溶解度，通過在水溶性聚合物等的分散體存在下制備無定形((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯而制備固體分散體。利用溶解在一定量水中的((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的量作為指數，研究制備((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2, 3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯為固體分散體對其溶解度的影響。操作過程樣品制備制劑2到6按下列步驟制備在85ml叔丁醇(Sigma-Aldrich)和15ml水的混合溶液中，溶解2. 3g((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質。向此混合物中，加入2. 3g —種如表I所示的添加劑(水溶性聚合物等)。得到的((1S)-1-((((1S)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戍酯的溶液用凍干機(Virtis Advantage lyophilizer)在_30°C冷凍，并減壓(20mmHg或更低)移除溶劑進行凍干，以給出固體分散體。在制劑例I中，2. 3g的((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質在無任何添加劑加入的情況下凍干。此處使用的((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2, 3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質是依照W02005/056519中描述的生產方法，以苯丙氨酸，二甘醇單甲醚(DGME)和亮氨酸作為原料合成的。表I
制劑例I23456((lS)-l-((((lS)-l-^--2,3-.:氧代環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰藤)-3-Ff基J 氨基甲酸 5-甲氧基-3-氧雜戊酯10050%50°/50°/M)50%輕丙■甲基纖維素29i0(Dow Chemical Company, Methocel E5LV*)50%聚乙二醇(PEG8000, Dow Chemical Company. C'arbowax 8000 NP. FCC)>0乳糖(Foremost，FastFIo)>0聚乙烯吡咯烷_(BASF，KoUMon 12PF)卵Si脂(PHOSPHOLIPID, Phosphlipon 90H)50%總和100%100%100%100%100%100%
*2%溶液的粘度為4到6mPa · S。((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3_ 二氧代_3_(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的溶解量的測量法將上述制備的制劑1、以及制劑2到6的固體分散體各自單獨分散在水中。每個溶液的取樣在分散后15、30和60分鐘進行。((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的濃度根據下述步驟測量。測量((IS) -1-((((IS) -1-節(jié)基代-2, 3_ 二氧代_3_ (環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的溶解量的步驟。在5mg的每個上述制備的制劑I以及制劑2到6的固體分散體中加入Iml水，并用震蕩器(Labindustries Inc. , Labquake Shaker L1237)震搖混合物。到達預定取樣時間時停止震搖，然后立即使用離心分離機(Kendro Lab Products, Sorvall Biofuge Fresco)以13000rpm在25°C離心5分鐘，得到上清液。經混合O. 5ml甲醇到O. 5ml上清液中制備樣品溶液，然后通過 HPLC(Shimadzu, IOA-VP 系統(tǒng))測量((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的濃度。HPLC 條件檢測器紫外吸收比色計(檢測波長252nm)柱YMC-PackODS-A (內徑4. 6mm，長250臟，粒徑5 μ m，YMC)柱溫恒溫在大約40° C`
流動相:甲醇/水/乙酸(60:40:5)流速1.OmL/min (((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3_ _■氧代 _3-(環(huán)丙基氣基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的保留時間約10到14分鐘)X-射線粉末衍射對((1S)-1-((((1S)_1-節(jié)基_2，3_ 二氧代_3_(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質和制劑2到6進行X-射線粉末衍射(Spectris1X' Pert PRO MPD)，以確定((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯是否被制成了無定形形式。當專屬于((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯粗晶的衍射峰(2 Θ :7· 6，10. 6，13. 8，15. O, 17. 2，17. 6，19. 3，21. 3，22. 9，23. 7 和 24. 6)變寬或減弱時，((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯被判定為制成了無定形形式。測量的條件如下。X-射線粉末衍射測量條件靶:銅X-射線管電流40mAX-射線管電壓45kV掃描范圍:2Θ =4. O 到 45。
步階2Θ =0. 01671。平均時間/步階:10. 160s固定發(fā)散狹縫1/2°結果從X-射線粉末衍射的結果看，((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3_ 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質被確認為晶體。同樣可確認，在分散劑，例如羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇，乳糖，聚乙烯吡咯燒酮和卵憐脂的存在下，((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2, 3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯被制成無定形形式。溶解量測量的結果示于圖1。盡管((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基_2，3_ 二氧代_3_ (環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質在水中的溶解量是O. 45mg/mL,但在上述分散劑存在下制備的無定形((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯具有O. 5到l.Omg的提高溶解度。此外，制劑例2，其是通過摻混等量的((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質和羥丙基甲基纖維素制備的固體分散體，相比((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2, 3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質，顯示提高了大約2倍的溶解性。經確認，在每個分散劑存在下制成的無定形((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯與((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質相比，提高了溶解性。尤其是，發(fā)現包含在輕丙基甲基纖維素存在下制成的無定形式((IS)-1-((((1 S)-1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體有極顯著提高的溶解性。測試例2制備具有不同慘混比的((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基_2，3-二氧代_3_ (環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯和羥丙基甲基纖維素的固體分散體。利用溶解在一定量水中的((1幻-1-((((1幻-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯量作為指數，評估不同摻混比的((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯和羥丙基甲基纖維素對((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯溶解性的影響。操作過程樣品制備在123ml叔丁基醇(TBA)和17ml水的混合溶液中溶解3. 2g ((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2, 3~ 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質。在該混合物中加入3. 2g(制劑例7)，4.8g(制劑例8)，或2. lg(制劑例9)的羥丙基甲基纖維素，如表2所示。得到的((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3- 二氧代_3_(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戍酯溶液被凍干。利用凍干機(Virtis Advantagelyophilizer)在-30°C冷凍((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3_ _■氧代 _3-(環(huán)丙基氣基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯溶液以及在減壓下(20mmHg或更低)通過蒸餾(0°C時10小時，25°C時20到30小時)移除溶劑，而實施凍干。使用的((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基_2，3-二氧代_3_ (環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯藥物物質是通過和測試例I中所示的相同生產方法制備的。表權利要求
1.固體分散體，其包含在水溶性纖維素聚合物存在下制成無定形的((IS) -1- ((((IS) -1-節(jié)基-2，3- 二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯。
2.根據權利要求1的固體分散體，其中水溶性纖維素聚合物是選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素中的至少一種。
3.根據權利要求1的固體分散體，其中水溶性纖維素聚合物是羥丙基甲基纖維素。
4.根據權利要求1的固體分散體，其中相對于固體分散體，((1S)-1-((((1S)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的濃度以質量計在40%到60%之間。
5.固體組合物，其包含權利要求1的固體分散體，還包含選自增量劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑，助流劑和增溶劑的賦形劑。
6.通過在水溶性纖維素聚合物存在下制備無定形((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戍酯來提聞((IS)-1-((((IS)-1-節(jié)基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的溶解性的方法。
7.在水溶性纖維素聚合物存在下制備含有((1S)-1-((((1S)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體的方法，該方法包括下列步驟 (1)在溶劑中溶解((IS)-1-((((IS)-1-芐基-2，3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯， (2)在(I)中得到的溶液中溶解水溶性纖維素聚合物，以及 (3)凍干(2)中得到的溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了包含在水溶性纖維素聚合物存在下制成無定形的((1S)-1-((((1S)-1-芐基-2,3-二氧代-3-(環(huán)丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧雜戊酯的固體分散體具有提高的儲存穩(wěn)定性。該固體分散體也具有用于提高的生物利用度的高溶解性。
文檔編號A61K47/38GK103052382SQ201180034600
公開日2013年4月17日申請日期2011年7月13日優(yōu)先權日2010年7月14日
發(fā)明者陳獻, 約翰·范, 山口正純申請人:千壽制藥株式會社

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