專(zhuān)利名稱(chēng)：用于激酶調(diào)節(jié)的化學(xué)化合物、組合物和方法
用于激酶調(diào)節(jié)的化學(xué)化合物、組合物和方法
優(yōu)先權(quán)申明
本申請(qǐng)要求2010年5月21日提交的U. S. S. N. 61/347，370的優(yōu)先權(quán)，該美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文。
背景
細(xì)胞的活性可由剌激或抑制細(xì)胞內(nèi)事件的外部信號(hào)調(diào)節(jié)。將剌激性或抑制性信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)或在細(xì)胞內(nèi)傳遞以引發(fā)細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)的過(guò)程被稱(chēng)為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在過(guò)去的幾十年中，已經(jīng)闡明了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件的級(jí)聯(lián)，并已發(fā)現(xiàn)其在多種生物響應(yīng)中起核心作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的各種組件中的缺陷導(dǎo)致了大量的疾病，包括許多形式的癌癥、炎性病癥、代謝病癥、血管和神經(jīng)元疾病(Gaestel等，Current Medicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。
激酶代表一類(lèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子。激酶一般可分為蛋白激酶和脂質(zhì)激酶，且某些激酶表現(xiàn)出雙重特異性。蛋白激酶為使其他蛋白質(zhì)磷酸化和/或使它們自身磷酸化(即自磷酸化)的酶。蛋白激酶可以基于它們的底物應(yīng)用一般劃分為三個(gè)主要組主要使在酪氨酸殘基上的底物磷酸化的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受體、EGF受體、VEGF受體、src、 abl)、主要使在絲氨酸和/或蘇氨酸殘基上的底物磷酸化的絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如 mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)，和使在酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基上的底物磷酸化的雙特異性激酶。
脂質(zhì)激酶為催化脂質(zhì)磷酸化的酶。這些酶及由此產(chǎn)生的磷酸化脂質(zhì)和源自脂質(zhì)的生物活性有機(jī)分子在許多不同的生理過(guò)程中發(fā)揮作用，所述生理過(guò)程包括細(xì)胞增殖、遷移、 粘附和分化。某些脂質(zhì)激酶是膜相關(guān)的，并且它們催化包含在細(xì)胞膜內(nèi)或與細(xì)胞膜相關(guān)的脂質(zhì)的磷酸化。此類(lèi)酶的實(shí)例包括磷酸肌醇(phosphinositide)激酶(例如PI3激酶、PI4 激酶)、二?；视图っ负颓拾贝技っ?。
磷酸肌醇3激酶(PI3K)信號(hào)傳導(dǎo)途徑是人癌癥中發(fā)生最高度突變的系統(tǒng)之一。 PI3K信號(hào)傳導(dǎo)也是人類(lèi)許多其他疾病中的關(guān)鍵因素。許多疾病狀態(tài)涉及PI3K信號(hào)傳導(dǎo)，所述疾病狀態(tài)包括變應(yīng)性接觸性皮炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、銀 屑病、多發(fā)性硬化癥、哮喘、與糖尿病并發(fā)癥有關(guān)的病癥，以及心血管系統(tǒng)的炎性并發(fā)癥如急性冠狀動(dòng)脈綜合征。
PI3K是使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’ -OH基團(tuán)磷酸化的獨(dú)特而保守的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族的成員。PI3K家族包含15種具有不同的底物特異性、表達(dá)模式和調(diào)節(jié)模式的激酶。和pllO Y)通常被酪氨酸激酶或G蛋白偶聯(lián)受體激活從而產(chǎn)生PIP3，所述PIP3接合下游效應(yīng)物，如Akt/roKl途徑、mT0R、Tec家族激酶和 Rho家族GTP酶中的那些效應(yīng)物。II類(lèi)和III類(lèi)PI3K通過(guò)PI (3) P和PI (3，4)P2的合成而在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸中起關(guān)鍵作用。PI3K是控制細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白激酶(mTORCl)或監(jiān)視基因組完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)。
特別地，許多疾病和生物過(guò)程涉及I類(lèi)PI3K的delta( δ )同工型。PI3K δ主要表達(dá)在造血細(xì)胞中，包括白細(xì)胞如T細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。在哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)功能如T細(xì)胞功能、B細(xì)胞激活、肥大細(xì)胞激活、樹(shù)突細(xì)胞功能 和嗜中性粒細(xì)胞活性中必不可少地涉及PI3K 5。由于PI3K S在免疫系統(tǒng)功能中必不可 少的作用，因此許多與不希望的免疫響應(yīng)相關(guān)的疾病中也涉及PI3K 6，所述疾病如變態(tài)反 應(yīng)、炎性疾病、炎癥介導(dǎo)的血管生成、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，及自身免疫疾病如狼瘡、哮喘、氣腫 和其他呼吸疾病。在免疫系統(tǒng)功能中涉及的其他I類(lèi)PI3K包括PI3K Y，其在白細(xì)胞信號(hào) 傳導(dǎo)中發(fā)揮作用并且為炎癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫疾病如狼瘡所涉及。不同于PI3K s，I類(lèi)PI3K的beta(p )同工型似乎被廣泛地表達(dá)。 PI3K ^已主要牽涉于各種類(lèi)型的癌癥，包括PTEN-陰性癌癥(Edgar等Cancer Research (2010) 70 (3) : 1164-1172)和HER2-過(guò)表達(dá)癌癥如乳腺癌和卵巢癌。概述因此，仍然需要能夠選擇性地抑制I類(lèi)PI3K的某種(某些)同工型而不顯著影響 相同類(lèi)別的剩余同工型的活性的PI3K抑制劑。特別地，能夠選擇性地抑制PI3K S和/或 PI3K y但不顯著影響PI3KP的活性的抑制劑將會(huì)降低與受試者中的PI3KP活性的不必 要下調(diào)相關(guān)的一種或多種可能的副作用。此類(lèi)抑制劑將有效地改善主要由PI3K 5/Y介 導(dǎo)的疾病病狀。本公開(kāi)解決了這種需求并且還提供了有關(guān)優(yōu)勢(shì)。在一方面，本文提供了式I化合物
權(quán)利要求
1.一種式⑴化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ib)化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是5-元雜芳基、5-元非芳族雜環(huán)、6-元芳基、6-元雜芳基或6-元非芳族雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中B是式II部分
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中W。是6-元芳基或環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中q為O或I。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1為氫、烷基、烷氧基、酰氨基、鹵素、氰基或硝基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中q為I并且R2為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基、氨基、齒素、氰基、羥基或硝基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為-O-、-S(=0) 2、-C (=0) -、-N (R9)-或N(R9) -C (=0)-o
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中z為1、2或3。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R9為氫或烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Wd為
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6為氫、鹵素、氰基或烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7為氫、鹵素、氰基或烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8為氫、鹵素、氰基或烷基。
18.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
19.一種治療受試者中的PI3K介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述病癥是癌癥、炎性疾病或自身免疫疾病。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物在制造用于治療受試者中的PI3K介導(dǎo)的病癥的藥品中的用途。
全文摘要
本文描述了調(diào)節(jié)包括PI3激酶活性在內(nèi)的激酶活性的化學(xué)化合物，以及治療與包括PI3激酶活性在內(nèi)的激酶活性相關(guān)聯(lián)的疾病和病狀的化學(xué)化合物、藥物組合物和方法。
文檔編號(hào)A61K31/47GK103002738SQ201180035631
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日
發(fā)明者任平達(dá), 劉毅, 李連生, K.錢(qián), A.C.卡斯特羅, C.A.伊萬(wàn)斯 申請(qǐng)人:英特利凱恩有限責(zé)任公司, 無(wú)限制藥股份有限公司