專利名稱：用于治療/預(yù)防眼部炎性疾病的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下定義的式(I)化合物的新的治療用途。具體來說，本發(fā)明涉及這些化合物衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療和/或預(yù)防眼部炎性疾病、特別是葡萄膜炎、重度結(jié)膜炎(春季角結(jié)膜炎)、干眼綜合征(干燥性角結(jié)膜炎)或糖尿病性視網(wǎng)膜病方面的用途。
背景技術(shù)：
眼部炎性疾病是世界范圍內(nèi)視力變化的主要原因。更確切地說，葡萄膜炎是指葡萄膜的炎癥，葡萄膜是眼球壁富含血管的中層，由虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜組成。葡萄膜的炎癥導(dǎo)致各種創(chuàng)傷性損傷和免疫介導(dǎo)的損傷。結(jié)膜炎包括以腫脹、發(fā)癢或灼燒感、或者結(jié)膜呈紅色為特征的疾病，結(jié)膜為覆蓋眼白的膜。結(jié)膜炎的病因包括感染性和非感染性結(jié)膜炎。對于細(xì)菌或病毒感染的情況，結(jié)膜炎通常是急性的；對于過敏的情況，結(jié)膜炎通常是慢性的。干眼綜合征為最普遍的眼科疾病之一。又稱干燥性角結(jié)膜炎(KCS)。其以眼部刺激癥狀為特征，并可導(dǎo)致視力模糊，這些癥狀加大了角膜感染和潰爛的風(fēng)險。盡管廣泛認(rèn)為干眼癥與眼表炎癥有關(guān)，然而干眼癥的發(fā)病機理還并不十分清楚。糖尿病性視網(wǎng)膜病由慢性高血糖引發(fā)，并導(dǎo)致毛細(xì)管損害與功能性變化，如水腫與局部缺血。激光光凝術(shù)仍是治療護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)(standard of caretreatment),且玻璃體切除術(shù)在視網(wǎng)膜脫離的情況下使用。Lucentis (雷珠單抗(ranibizumab))被用于治療黃斑水腫。 對于患有葡萄膜炎、重度結(jié)膜炎和干眼綜合征的受試者的主要治療方式在于局域(locally)或全身給予的皮質(zhì)類固醇。然而無論通過全身途徑還是通過局域途徑，皮質(zhì)類固醇都具有嚴(yán)重的副作用，如可的松誘發(fā)的白內(nèi)障或青光眼、二次感染以及延緩傷口愈合。也存在非留族抗炎藥，例如雙氯芬酸或氟比洛芬。然而，許多受試者對留族或非甾族療法不響應(yīng)或變得難治。還存在抗代謝藥物如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，具有血液毒性和肝臟毒性，所述抗代謝藥物實質(zhì)上用來治療頑固性和非常嚴(yán)重的葡萄膜炎；免疫抑制劑如由口服途徑給藥的環(huán)孢素A和他克莫司也顯出許多副作用，例如腎損害的風(fēng)險、淋巴增殖綜合征與惡性皮膚病的風(fēng)險增高。為了限制這些副作用，這些免疫抑制劑可通過局部途徑(tropical ixnite)使用，然而這些化合物由于其大環(huán)結(jié)構(gòu)而不溶于水介質(zhì)。其尤其以油輔料(oilvehicles)配制，所述油輔料具有刺激性、產(chǎn)生疼痛以及使視力模糊等缺點。這些化合物總的來說不能被受試者充分接納。本發(fā)明通過提供一種或多種式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的新用途、尤其是在治療和/或預(yù)防眼部炎性疾病(如葡萄膜炎、重度結(jié)膜炎、干眼綜合征或糖尿病性視網(wǎng)膜病)方面的用途，克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點。此外，本發(fā)明提供包含式(I)化合物的水性藥物組合物，所述組合物可抵達(dá)眼后房。這代表了治療眼部炎性疾病方面巨大的進(jìn)步。而且，本發(fā)明的化合物對系統(tǒng)免疫反應(yīng)幾乎沒有影響或完全無影響，因此顯著限制了與給予所述化合物相關(guān)的潛在副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本文所基于的預(yù)料不到的結(jié)果證明，式(I)化合物(此后稱為“本發(fā)明的化合物”)及其藥學(xué)上可接受的鹽在局域給藥時能夠改善葡萄膜炎模型的臨床癥狀，并尤其是保護(hù)血眼屏障(blood ocular barrier)以及前后房的眼部組織而不改變系統(tǒng)免疫反應(yīng)。本發(fā)明的化合物同樣可用于治療重度結(jié)膜炎、干眼綜合征以及糖尿病性視網(wǎng)膜病。本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、尤其是曲培莫司(tresperimus)和阿尼莫司(anisperimus)在不同藥理學(xué)模型中獲得的有益效果表明，這些化合物能夠誘導(dǎo)對眼部巨噬細(xì)胞活化以及由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的響應(yīng)所進(jìn)行的調(diào)節(jié)。本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有直線型結(jié)構(gòu)，在水性介質(zhì)中可溶并保持穩(wěn)定，因此能夠以水性制劑局域給藥，而水性制劑是完全生物相容的，不會導(dǎo)致刺激或視力模糊。 根據(jù)第一方面，本發(fā)明因此涉及本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、尤其是曲培莫司和阿尼莫司在制備藥物方面的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防眼部炎性疾病、尤其是葡萄膜炎、重度結(jié)膜炎、干眼綜合征或糖尿病性視網(wǎng)膜病。根據(jù)第二方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防眼部炎性疾病、尤其是葡萄膜炎、重度結(jié)膜炎、干眼綜合征或糖尿病性視網(wǎng)膜病的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予一種或多種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方式中，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是曲培莫司或阿尼莫司。本發(fā)明的化合物可以滴眼劑、通過眼內(nèi)或眼周途徑注射的溶液、或者可植入體系進(jìn)行給藥。本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、尤其是曲培莫司和阿尼莫司尤其用于治療和/或預(yù)防葡萄膜炎、干眼綜合征或糖尿病性視網(wǎng)膜病。根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及藥物組合物的適當(dāng)制劑，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為唯一活性物質(zhì)，從而向患有眼部炎性疾病的受試者提供局域給藥；本發(fā)明更確切地涉及適于局域給藥的藥學(xué)上可接受的水性制劑。根據(jù)第四方面，本發(fā)明的化合物(尤其是曲培莫司和阿尼莫司)及其藥學(xué)上可接受的鹽可與抗VEGF劑、抗TNF劑、皮質(zhì)類固醇、非留族抗炎藥、抗生素或免疫抑制劑聯(lián)合給藥。通過參考說明書以下部分和權(quán)利要求書，可進(jìn)一步理解本發(fā)明的本質(zhì)與優(yōu)點。


圖1顯示注射曲培莫司對大鼠臨床實驗的自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的效果。圖2顯示相比于注射鹽溶液(B)的大鼠，在用曲培莫司(C)處理的大鼠體內(nèi)進(jìn)行玻璃體內(nèi)(IVT)曲培莫司注射對于EAU組織病理學(xué)評分(A)以及EAU組織病理學(xué)變化的影響。a、b、d、e=光感受器層；c、f=視神經(jīng)乳頭。圖3顯示在通過玻璃體內(nèi)注射進(jìn)行處理的大鼠體內(nèi)，曲培莫司在S-抗原特異性的遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)方面的效果。
圖4顯示以1%曲培莫司溶液眼內(nèi)滴注4日、每日2次后，雄性新西蘭兔中曲培莫司的眼部分布情況。圖5顯示曲培莫司在滴注處理后對由LPS (脂多糖)誘發(fā)的葡萄膜炎的臨床征象的效果。圖6顯示在由LPS誘發(fā)的葡萄膜炎中，曲培莫司在滴注處理后對滲透的炎性細(xì)胞的數(shù)量的影響。圖7顯示曲培莫司對由酚紅試驗測定的淚液體積的影響。圖8顯示曲培莫司對由淚膜破裂時間測定的淚膜穩(wěn)定性的影響。圖9顯示曲培莫司對在玻璃體內(nèi)產(chǎn)生MCP-1和IL-6的影響。圖10顯示曲培莫司對不同頻率的假性振蕩的振幅的影響。
具體實施例方式除非另有說明，否則本文中使用的所有科技術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的術(shù)語具有相同含義。此外，提供以下定義以輔助讀者實施本發(fā)明。“受試者”優(yōu)選為哺乳動物，更優(yōu)選為人。本文中使用的術(shù)語“用于治療和/或預(yù)防”可理解為涵蓋直接使用所述化合物或其鹽來治療和/或預(yù)防特定疾病。“預(yù)防和/或治療的方法”可理解為涵蓋了給予化合物或衍生物或其鹽以治療和/或預(yù)防特定疾病的方法?！把鄄垦仔约膊　睘橛绊懷鄄炕蜓壑芙M織任何部分的炎癥的上位概念。涉及眼部的炎癥可包括從熟知的過敏性枯草熱結(jié)膜炎到可能導(dǎo)致失明的罕見病癥，例如重度結(jié)膜炎(春季角結(jié)膜炎)、葡萄膜炎、鞏膜炎、表層鞏膜炎、視神經(jīng)炎、角膜炎、眼眶炎性假瘤、視網(wǎng)膜血管炎、干眼綜合征、糖尿病性視網(wǎng)膜病、以及年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、對眼部組織(即視網(wǎng)膜)有損害的全身性疾病的眼部表現(xiàn)，最終可導(dǎo)致失明。炎癥發(fā)生的部位決定了眼部炎性疾病的診斷名稱。眼部炎性疾病可由多種原因?qū)е?。根?jù)本發(fā)明，葡萄膜炎為非傳染性，并且源于藥物誘導(dǎo)的創(chuàng)傷原因、免疫介導(dǎo)原因、惡性原因、或眼科術(shù)后原因。本發(fā)明的藥物組合物也可于導(dǎo)致眼部炎癥的眼科手術(shù)后使用，所述眼科手術(shù)例如角膜移植。“葡萄膜炎”指葡萄膜的炎癥，葡萄膜為眼球壁富含血管的中層，包含虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜。葡萄膜炎按照其部位、臨床過程及其偏側(cè)性(laterality)分類?！扒捌咸涯ぁ敝傅氖前ê缒?、角膜、瞳孔、眼房水或睫狀體。例如，川崎氏病可以被稱為前葡萄膜炎?！爸虚g葡萄膜”指的是玻璃體、睫狀體平坦部(pars plana)、外周視網(wǎng)膜以及鞏膜?！昂笃咸涯ぁ敝傅氖敲}絡(luò)膜或視網(wǎng)膜，引申開來還有中心凹(fovea)和視神經(jīng)。在非感染性后葡萄膜炎中，可提到Behcet病、Vogt-小柳原田病、睫狀體平坦部炎、類肉狀瘤病、特發(fā)性視網(wǎng)膜血管炎以及多病灶視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎。“全葡萄膜炎”這一概念在累及兩個或更多部分時使用。根據(jù)本發(fā)明，結(jié)膜炎為非傳染性的，且主要源于嚴(yán)重的眼部過敏；結(jié)膜炎有時可導(dǎo)致潰瘍，潰瘍總是包含重要且明確的視力喪失的風(fēng)險。過敏性結(jié)膜炎是結(jié)膜(覆蓋眼球和眼瞼內(nèi)側(cè)的細(xì)膜)的炎性反應(yīng)。眼部可因此發(fā)紅、刺痛、燒灼、發(fā)癢、刮傷和流淚。難以忍受光照(畏光)。有時發(fā)現(xiàn)，眼瞼經(jīng)常紅腫，并且結(jié)膜腫脹(結(jié)膜水腫)、或甚至眼部外形更深的痕跡或嚴(yán)重的粘液分泌。結(jié)膜炎幾乎不影響角膜。它是眼部過敏的更頻繁、但可能相對不嚴(yán)重的形式。這一 I型反應(yīng)經(jīng)常是春夏季節(jié)大量花粉(樹和草的花粉)的結(jié)果。術(shù)語“過敏性角結(jié)膜炎”在損害不僅涉及結(jié)膜、也涉及角膜時使用。還有其他更罕見、更特殊也更嚴(yán)重的過敏類型，有時為I型過敏反應(yīng)(type Isensitivity)與IV型過敏反應(yīng)的組合。例如春季性結(jié)膜炎是一種嚴(yán)重類型的眼部過敏,這是因為其有時導(dǎo)致潰瘍，潰瘍通常包含重要且明確的視力喪失的風(fēng)險。這些潰瘍經(jīng)常位于角月旲上部，并在結(jié)I吳、尤其是上眼險處形成乳頭狀關(guān)起(papillae)。類似于葡萄膜炎，重度結(jié)膜炎可用皮質(zhì)類固醇、非留族抗炎藥或免疫抑制劑治療?！案裳劬C合征或干燥性角結(jié)膜炎或眼部干燥”指的是所有由淚腺分泌的淚液在質(zhì)或量方面不足導(dǎo)致的眼部病理。在本發(fā)明中，干眼綜合征還涉及所有所有形式的淚液不足(包括自身免疫SjSgren綜合征和非Sjdgren綜合征的淚液不足)以及蒸發(fā)過強型(evaporative forms)。干眼癥也被稱為淚液功能單元損傷,所述淚液功能單元是包含淚腺、眼表(角膜、結(jié)膜和瞼板腺)和眼瞼、以及連接它們的感覺神經(jīng)的綜合系統(tǒng)?！疤悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病”指的是由于慢性的高血糖造成的視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜微循環(huán)的損害(損壞器官為視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、視乳頭和虹膜)。存在兩種類型單純性(或非增殖性)和增殖性。在某些情況下顯出視網(wǎng)膜和普遍的黃斑水腫。在其他情況下，產(chǎn)生視網(wǎng)膜毛細(xì)血管閉塞，導(dǎo)致視網(wǎng)膜局部缺血。此外，這兩種主要特征可相互組合，導(dǎo)致視網(wǎng)膜外周局部缺血和黃斑部滲出物。
本發(fā)明的化合物同樣可用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD )。本發(fā)明的化合物具有式(I):
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物為N-[4-[(3-氨基丙基)氨基]丁基]-氨基甲酸2-[[6-[(脒基)氨基]己基]氨基]-2-氧代乙酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，所述化合物為N-[4-[(3-氨基丙基)氨基]丁基]-氨基甲酸2-[[6-[(脒基)氨基]己基]氨基]-2-氧代乙酯三鹽酸鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物為N-[4-[(3-氨基丁基)氨基]丁基]-氨基甲酸2-[[6-[(脒基)氨基]己基]氨基]-2-氧代乙酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，所述化合物為N-[4-[(3-氨基丁基)氨基]丁基]-氨基甲酸2-[[6-[(脒基)氨基]己基]氨基]-2-氧代乙酯四鹽酸鹽。
6.如權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療或預(yù)防非傳染性葡萄膜炎。
7.如權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療或預(yù)防重度結(jié)膜炎、例如春季角結(jié)膜炎。
8.如權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療或預(yù)防干眼綜合征。
9.如權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療或預(yù)防糖尿病性視網(wǎng)膜病。
10.如權(quán)利要求1-9任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為滴眼劑進(jìn)行給藥。
11.如權(quán)利要求1-9任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以可注射體系或可植入體系進(jìn)行給藥。
12.如權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗VEGF劑、抗TNF劑、皮質(zhì)類固醇、非留族抗炎藥、抗生素或免疫抑制劑組合給藥。
13.—種水性局部制劑，所述制劑包含權(quán)利要求1-5任一項所定義的化合物作為唯一活性物質(zhì)，并且包含適于局部給藥的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述活性物質(zhì)的濃度為 0. 001%-1. 5%、優(yōu)選 0. 01%-1. 5%。
14.如權(quán)利要求13所述的水性局部制劑，所述制劑為具有基本中性的pH的滴眼劑形式。
15.如權(quán)利要求14所述的水性局部制劑，所述制劑包含透明質(zhì)酸或其衍生物、和/或氯化鈉或甘油。
16.一種水性可注射制劑，所述制劑包含權(quán)利要求1-5任一項所定義的化合物作為唯一活性物質(zhì)，并且包含適于眼部注射給藥的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述活性物質(zhì)的濃度為0.1 u M-100mM、優(yōu)選I ii M-10mM。
17.如權(quán)利要求16所述的水性可注射制劑，所述制劑為眼內(nèi)制劑或眼周制劑。
18.如權(quán)利要求17所述的水性可注射制劑，所述制劑為具有基本中性的pH的玻璃體內(nèi)可注射溶液形式。
19.如權(quán)利要求16-18任一項所述的水性可注射制劑，所述制劑包含氯化鈉或甘油。
20.如權(quán)利要求17所述的水性可注射制劑，所述制劑為植入物。
21.權(quán)利要求1-5中任一項所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、尤其是曲培莫司或阿尼莫司在制備用于治療或預(yù)防眼部炎性疾病的藥物方面的用途，所述眼部炎性疾病尤其是葡萄膜炎、重度結(jié)膜炎、干眼綜合征或糖尿病性視網(wǎng)膜病。
22.—種治療或預(yù)防眼部炎性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述眼部炎性疾病是葡萄膜炎、重度結(jié)膜炎、干眼綜合征或糖尿病性視網(wǎng)膜病。
24.如權(quán)利要求22或23所述的方法，其中，所述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為滴眼劑進(jìn)行給藥。
25.如權(quán)利要求22或23所述的方法，其中，所述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為可注射體系或可植入體系進(jìn)行給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防眼部炎性疾病、特別是在治療和/或預(yù)防葡萄膜炎、重度結(jié)膜炎、干眼綜合征或糖尿病性視網(wǎng)膜病方面的用途。
文檔編號A61P27/02GK103037857SQ201180037311
公開日2013年4月10日 申請日期2011年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者喬斯林·安納特, 埃萊娜-塞利娜·于蓋, 奧利維耶·拉孔瓦, 路卡·賴布萊頓 申請人:實驗室富尼耶公司