用于眼部給藥的兩部分制劑系統的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了眼科產品和相關方法。這些方法包括通過屏障與液體媒介物組合物分離的包含治療活性劑的穩(wěn)定化組合物。所述屏障可移除，以允許所述兩種組合物混合，從而得到包含所述治療活性劑的可眼用的液體。
【專利說明】用于眼部給藥的兩部分制劑系統
[0001]相關申請案
[0002]本申請要求2011年7月26日提交的系列號為61/511，753的美國臨時申請的權益，該申請的全文以引用的方式并入本文。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明的實施例包括眼部、耳部和鼻內給藥的產品和方法。
[0004]發(fā)明背景[0005]對于不穩(wěn)定的治療活性劑，傳統制劑開發(fā)可包括穩(wěn)定劑的使用和/或pH范圍的選擇，以優(yōu)化治療活性劑的穩(wěn)定性。然而，穩(wěn)定劑的高濃度或生理范圍之外的產品PH的選擇可導致產品的安全性和耐藥性問題。
發(fā)明概要
[0006]一些用于眼部、耳部和鼻內給藥的藥學產品可通過在定量給藥之前復原制成可眼用的液體而穩(wěn)定。這對于化學不穩(wěn)定的治療活性劑可為有利的，由于其快速降解速率，在適于眼部給藥的制劑中，該治療活性劑可具有有限的儲存壽命。
[0007]—些實施例包括眼科藥學產品，其包括:包含治療活性劑的穩(wěn)定化組合物、液體媒介物組合物、可移除屏障；其中該屏障被構造為防止穩(wěn)定化組合物和液體媒介物組合物之間的接觸；并且其中該產品被構造為允許屏障移除；其中該產品被構造為使得屏障移除允許穩(wěn)定化組合物與媒介物組合物混合，從而得到無菌的可眼用的液體；其中該可眼用的液體包含治療量的治療活性劑。
[0008]一些實施例包括穩(wěn)定用于可眼用的液體的治療活性劑的方法，其包括:提供穩(wěn)定化系統，該穩(wěn)定化系統包括:包含治療活性劑的穩(wěn)定化組合物；包含增溶劑、表面活性劑、滲透劑、緩沖劑和防腐劑中的至少一者的媒介物組合物；以及使穩(wěn)定化組合物與媒介物組合物分離的可移除屏障；其中該系統被構造為使得屏障移除允許穩(wěn)定化系統和媒介物之間的混合，從而得到無菌的可眼用的液體；并且其中該可眼用的液體包含約0.0001重量％至約5重量％的治療活性劑。
【具體實施方式】
[0009]一些實施例可包括兩部分制劑產品，其可通過混合兩部分而復原。在該系統中，穩(wěn)定化組合物包含制劑基質中的治療活性劑，其可提高制劑基質中的治療活性劑的穩(wěn)定性或儲存壽命。該產品還包含液體媒介物組合物。穩(wěn)定化組合物通過可移除屏障與液體媒介物組合物分離。屏障移除可允許兩部分混合，使得它們可形成可眼用的液體。這可允許可眼用的液體具有足夠長的儲存壽命。
[0010]可移除屏障可具有任何多個結構特征，只要其可使穩(wěn)定化組合物與液體媒介物組合物分離并且移除，以允許兩種組合物混合。例如，可移除屏障可以是兩個單獨的容器，用于具有可移除開口例如頂帽或蓋子的兩種組合物。或者，可移除屏障可以具有單個容器特征，其具有通過可移除屏障分離的兩個隔室。屏障移除可損壞或破壞屏障，使其不可再次使用。或者，可移除屏障可為可重復使用的。
[0011]這些眼科藥學產品的一些優(yōu)點可包括:產品儲存壽命長，治療活性劑的降解較少，產品中降解劑的水平低，和/或產品的安全性和/或耐藥性改善。
[0012]穩(wěn)定化組合物包含治療活性劑以及可增加穩(wěn)定性或與治療活性劑的儲存相容的其他組分，例如增溶劑或分散劑、滲透劑、緩沖劑、防腐劑、稀釋劑或增量劑等等?；蛘?，穩(wěn)定化組合物可以是基本上只包含治療活性劑的固體。
[0013]固體可通過凍干、共混、銑削、制?；蚱渌扑幑に囍苽?。
[0014]穩(wěn)定化組合物也可以是液體，其包含適當穩(wěn)定媒介物中溶于溶液或懸浮液的治療活性劑。穩(wěn)定媒介物可以是含水或不含水的，包括適當穩(wěn)定劑或賦形劑(如適用)。在一些實施例中，液體穩(wěn)定化組合物可包含增溶劑或分散劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、媒介物等。
[0015]任何治療活性劑均可用于穩(wěn)定化組合物。在一些實施例中，治療活性劑是不穩(wěn)定的，以致于其不能儲存于可眼用的液體中足夠長的時間，例如至少約3個月，至少約6個月，或至少約I年。治療活性劑的一些非限制性例子可包括:酹妥拉明、化合物1、化合物2、DHA、EPA、ALA、環(huán)孢霉素、酮咯酸、睪酮或其衍生物，或其可藥用鹽。
[0016]
【權利要求】
1.一種眼科藥學產品，所述眼科藥學產品包含: 包含治療活性劑的穩(wěn)定化組合物； 液體媒介物組合物； 可移除屏障； 其中所述屏障被構造為防止所述穩(wěn)定化組合物和所述液體媒介物組合物之間的接觸；并且 其中所述產品被構 造為允許所述屏障移除； 其中所述產品被構造為使得所述屏障移除允許所述穩(wěn)定化組合物和所述媒介物組合物的混合，從而得到無菌的可眼用的液體； 其中所述可眼用的液體包含治療量的所述治療活性劑。
2.根據權利要求1所述的產品，其中所述治療活性劑包含酚妥拉明或其鹽。
3.根據權利要求1所述的產品，其中所述治療活性劑包含環(huán)孢霉素。
4.根據權利要求1所述的產品，其中所述治療活性劑睪酮或其衍生物。
5.根據權利要求1所述的產品，其中所述治療活性劑包含:
6.根據權利要求1所述的產品，其中所述治療活性劑包含:
7.根據權利要求1所述的產品，其中所述穩(wěn)定化組合物包含聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯35、環(huán)糊精或它們的組合。
8.根據權利要求1所述的產品，其中所述穩(wěn)定化組合物包含氯化鉀、甘露糖醇、氯化鈉或它們的組合。
9.根據權利要求1所述的產品，其中所述穩(wěn)定化組合物包含磷酸鹽緩沖劑、磷酸鹽檸檬酸鹽緩沖劑、NaOH三乙醇胺、乳酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、硼酸鹽檸檬酸鹽緩沖劑或它們的組合。
10.根據權利要求1所述的產品，其中所述穩(wěn)定化組合物包含BAK或是非防腐的。
11.根據權利要求1所述的產品，其中所述穩(wěn)定化組合物包含甘露糖醇、乳糖、海藻糖或它們的組合。
12.根據權利要求1所述的產品，其中所述液體媒介物組合物包含聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯35、環(huán)糊精或它們的組合。
13.根據權利要求1所述的產品，其中所述穩(wěn)定化組合物包含焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、EDTA、絡合劑或它們的組合。
14.根據權利要求1所述的產品，其中所述液體媒介物組合物包含聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯35、環(huán)糊精或它們的組合。
15.根據權利要求1所述的產品，其中所述液體媒介物組合物包含焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、EDTA、絡合劑或它們的組合。
16.根據權利要求1所述的產品，其中所述液體媒介物組合物包含磷酸鹽緩沖劑、磷酸鹽檸檬酸鹽緩沖劑、NaOH/三乙醇胺緩沖劑、乳酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、硼酸鹽檸檬酸鹽緩沖劑或它們的組合。
17.根據權利要求1所述的產品，其中所述液體媒介物組合物是非防腐的，或包含苯扎氯銨或穩(wěn)定化的氧氯絡合物。
18.根據權利要求1所述的產品，其中所述液體媒介物組合物是pH為約5至約8的含水液體。
19.根據權利要求1所述的產品，其中所述液體媒介物組合物包含硅酮。
20.一種穩(wěn)定用于可眼用的液體的治療活性劑的方法，所述方法包括: 提供穩(wěn)定化系統，所述穩(wěn)定化系統包含:` 包含所述治療活性劑的穩(wěn)定化組合物； 包含增溶劑、表面活性劑、滲透劑、緩沖劑和防腐劑中的至少一者的媒介物組合物；以及 使所述穩(wěn)定化組合物與所述媒介物組合物分離的可移除屏障； 其中所述系統被構造為使得所述屏障移除允許所述穩(wěn)定化系統和所述媒介物之間的混合，從而得到無菌的可眼用的液體；并且 其中所述可眼用的液體包含約0.0001重量％至約5重量％的治療活性劑。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述治療活性劑包含酚妥拉明或其鹽。
22.根據權利要求20所述的方法，其中所述治療活性劑包含環(huán)孢霉素。
23.根據權利要求20所述的方法，其中所述治療活性劑睪酮或其衍生物。
24.根據權利要求20所述的方法，其中所述治療活性劑包含:OH






O
25.根據權利要求20所述的方法，其中所述治療活性劑包含:
【文檔編號】A61J1/00GK103732202SQ201280039854
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年7月26日 優(yōu)先權日:2011年7月26日
【發(fā)明者】A·V·戈雷, S·尚卡, S·利基勒桑, C·P·普亞拉, S·尼爾萬南 申請人:阿勒根公司