專利名稱：3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物的制作方法
3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物本發(fā)明提供了某些3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物，特別是某些3-氧代哌嗪基-6-(吡啶基甲氧基)_吡咯并吡啶化合物、其藥物組合物、使用該化合物的方法及其制備方法。L-谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)并被稱作興奮性氨基酸。谷氨酸受體由兩個(gè)主要亞類構(gòu)成:配體門控離子通道離子型受體和G-蛋白偶聯(lián)的七跨膜結(jié)構(gòu)域代謝型受體(mGluRs)。代謝家族包含8個(gè)成員并基于序列相似性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和藥理學(xué)細(xì)分成三組。第I組受體(HiGluR1和HiGIuR5和它們的剪接變體)與肌醇磷酸水解和胞內(nèi)鈣信號(hào)的產(chǎn)生正偶聯(lián)。第II組受體(mGluR2和mGluR3)和第III組受體(mGluR4、mGluR6、mGluR7和HiGluR8)與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)偶聯(lián)并通過間接抑制腺苷酸環(huán)化酶活性來調(diào)節(jié)環(huán)AMP水平。mGlu受體亞型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有獨(dú)特的表達(dá)方式，其可以用新型選擇性試劑靶向。參見例如，Slassi, A.等，Current Topics in Medicinal Chemistry (2005), 5,897-911，其中mGluR5拮抗劑被描述為可用作帕金森病的動(dòng)物模型中的抗帕金森病試劑。此外，HiGluR5拮抗劑被認(rèn)為可用在焦慮、脆性X綜合征、藥物依賴和戒斷包括酒精自我管理(self-administration)以及炎性和神經(jīng)性疼痛的模型中。美國專利申請(qǐng)公開US 2009/0197881公開了作為前列腺素受體DP的拮抗劑的某些氮雜吲哚衍生化合物，還公開了可用于治療過敏性疾病包括哮喘的化合物。本發(fā)明的化合物是第I組代謝型受體，特別是mGluR5受體(mGluR5)的選擇性拮抗齊U，尤其是相對(duì)于對(duì)mGluR2、mGluR3和mGluR4的選擇性。令人訝地，在第I組代謝型受體內(nèi)，本發(fā)明的化合物相對(duì)于HiGluR1對(duì)HiGIuR5是選擇性的。本發(fā)明的化合物被認(rèn)為可用于治療與mGlu R5受體相關(guān)的病況，如帕金森病、疼痛、藥物依賴和戒斷、焦慮包括廣泛性焦慮癥、抑郁包括重度抑郁癥，以及焦慮抑郁并存病(混合性焦慮抑郁癥)包括與重度抑郁癥并存的廣泛性焦慮癥。本發(fā)明提供作為mGluR5的拮抗劑并因此被認(rèn)為可用于治療上述病癥的新型化合物。這樣的新型化合物可解決安全有效治療與上述受體相關(guān)的病癥而沒有伴隨副作用的需求。本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽，
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基或6-甲基-2-吡啶基； R2是甲基、乙基或環(huán)丙基； R3是甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基或環(huán)丁基；和 R4是氫、氟、氯或甲基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中R1是2-吡啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R2是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R3是乙基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R4是氫。
7.權(quán)利要求1的化合物，其是4-[1-甲基-6-(吡啶-2-基甲氧基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸乙酯或其可藥用鹽。
8.包含根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
9.治療帕金森病的方法，包括向需要其的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
10.用于治療的如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)中所要求保護(hù)的化合物或其可藥用鹽。
11.如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)中所要求保護(hù)的化合物或其可藥用鹽用于制備治療帕金森病的藥物的用途。
12.用于治療帕金森病的如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)中所要求保護(hù)的化合物或其可藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種其他治療劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了某些3-取代基-6-(吡啶基甲氧基)-吡咯并吡啶化合物，特別是式I化合物及其藥物組合物。本發(fā)明還提供了使用式I化合物治療帕金森病的方法。式I
文檔編號(hào)A61P25/16GK103228656SQ201180058194
公開日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2011年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月2日
發(fā)明者C.拉馬斯－佩泰拉, S.J.理查茲, S.薩普馬斯, M.W.瓦爾特 申請(qǐng)人:伊萊利利公司