專利名稱：一種復(fù)方維生素e煙酸酯納米乳的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種具有治療腦動(dòng)脈硬化、腦中風(fēng)、腦外傷后遺癥、高血脂、高血壓、冠心病及循環(huán)障礙引起的各種疾病的復(fù)方維生素E煙酸酯藥物的新劑型，特別涉及一種復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物。
背景技術(shù)：
維生素E煙酸酯在體內(nèi)可以分解為維生素E和煙酸。維生素E屬于抗氧化物，可結(jié)合飲食中的硒，防止膜及其他細(xì)胞結(jié)構(gòu)的多價(jià)不飽和酯酸使免受自由基損傷；保護(hù)紅細(xì)胞免于溶血，保護(hù)神經(jīng)與肌肉免受氧自由基損傷，維持神經(jīng)、肌肉的正常發(fā)育與功能。亦可能為某些酶系統(tǒng)的輔助因子。煙酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，再與核糖腺嘌呤等組成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(輔酶1)和煙酰腺嘌呤二核苷酸磷酸(輔酶II )，為脂質(zhì)氨基酸、蛋白、嘌呤代謝，組織呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。煙酸可減低輔酶A的利用；通過抑制極低密度脂蛋白(VLDL)的合成而影響血中膽固醇的運(yùn)載。微循環(huán)活化劑，對心腦血管疾病具有顯著的療效。維生素E煙酸酯主要用于動(dòng)脈硬化，腦中風(fēng)，腦外傷后遺癥，高血脂，高血壓及中心性視網(wǎng)膜炎等。但是，維生素E煙酸酯在水中幾乎不溶，吸收慢，普通膠囊劑和顆粒劑起效慢。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題與缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種溶解度高、緩釋性好，有綜合治療效果、生物利用度高的復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物，它是由下列質(zhì)量百分比的原料組成
0. 68% 7. 06% 0. 50% 5. 00% 0. 50% 5. 00% 20. 59% 38. 00% 0 13. 07% 2. 50% 9. 06%
維生素E煙酸酯右旋糖酐硫酸酯鈉維生素C 表面活性劑助表面活性劑油
余量為蒸餾水，
上述成分的質(zhì)量百分比之和為100%。
在表面活性劑的選擇上，本發(fā)明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，Ο/V型納米乳狀液的制備需要表面活性劑的HLB值介于8 18之間，考慮到制備工藝的簡單性，即納米乳的易形成性和制備出來的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10 15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑。所選用的表面活性劑是RH40、EL40、吐溫-80的任一種或幾種的混合物。
本發(fā)明根據(jù)油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近時(shí)，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油脂有水貂油、蛇油、油酸、杏仁油、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯 (IPM)、油酸乙酯的任一種或幾種混合物。所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇的任一種或幾種的混合物。本發(fā)明中的助表面活性劑不是復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物必要的成分，在助表面活性劑的比例為零的情況下，也可以形成復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物。本發(fā)明結(jié)合維生素E煙酸酯、右旋糖酐硫酸酯鈉、維生素C三者的優(yōu)勢，將三者合用既可以迅速改善動(dòng)脈硬化引起的各種癥狀、降低血脂，又可以起到長期穩(wěn)定的降血脂、降血壓作用，同時(shí)也可以溶解已有粥樣板塊、軟化血管達(dá)到全方位的防治高血脂和動(dòng)脈硬化。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在1 IOOnm之間，外觀為無色或淡黃色的透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
1、經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性
經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性是指納米乳在室溫自然變化條件下貯藏時(shí)，外觀隨時(shí)間延長而發(fā)生變化的程度。該復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，則說明經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性好。這是評價(jià)納米乳的一個(gè)重要指標(biāo)。2、熱貯穩(wěn)定性
將該復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物置于試管，密封，置于37°C恒溫水浴箱中貯存14 天，該液熱貯后外觀透明。3、抗冷凍穩(wěn)定性
將該復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物在冰箱中-4°C保存一周后?；謴?fù)至室溫。如果納米乳在_4°C成固體，恢復(fù)至室溫，恢復(fù)至透明，且放置一周后繼續(xù)透明，則認(rèn)為抗冷凍性好。4、加速穩(wěn)定性
將該復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物置于試管，密封，在15000r/min的轉(zhuǎn)速下離心 20分鐘，沒有分層，仍澄清透明。本發(fā)明復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物可以治療腦動(dòng)脈硬化、腦中風(fēng)、腦外傷后遺癥、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、冠心病及循環(huán)障礙引起的各種疾病。本發(fā)明的使用方法及用量每次口服5g (含5%維生素E煙酸酯、4. 00%右旋糖酐硫酸酯鈉、4. 00%維生素C)，1曰1次，飯后服用。本發(fā)明的復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
1)熱力學(xué)穩(wěn)定性高，貯存穩(wěn)定性提高；
2)透光性好，外觀均一透明，感觀品質(zhì)提高；
3)具有良好的增溶作用，可以有效的提高維生素E煙酸酯的溶解度，提高了維生素E 煙酸酯的生物利用度；
4)與右旋糖酐硫酸酯鈉、維生素C聯(lián)合使用，達(dá)到對高血脂、高血壓的標(biāo)本兼治，有效地預(yù)防血管栓塞性疾病的發(fā)生。以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)和對比試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。試驗(yàn)例1 復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物降血脂藥效與其他制劑的對比試驗(yàn)選取年齡、體重基本相同的Wistar大鼠24只，用3%膽固醇，10%豬油，0. 2%甲基硫
氧嘧啶，86. 8%基礎(chǔ)飼料制成的高脂飼料喂養(yǎng)20 d建立高脂模型。平均分為3組，第一組用辛伐他汀片治療，大鼠每只每天服用2次，每次5mg，研碎后加水混懸，用開口器輔助， 給大鼠灌服。第二組用維生素E煙酸酯膠囊治療，大鼠每只每天1次服用5mg，研碎加水混懸，給大鼠灌服。第三組用本發(fā)明的復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物治療，大鼠每只每天口服0. Ig(含維生素E煙酸酯5mg )。 3周后，測各組大鼠的血清甘油三醋(TG)，總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、LDL-C與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C )的比值 (LDL-C/HDL-C)和致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(Al)的增加值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組大鼠的以上各項(xiàng)指標(biāo)均不同程度的降低，尤其以第三組的最為明顯，差異顯著(P<0. 05)。說明復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳在降血脂方面功效強(qiáng)于辛伐他汀片和維生素E煙酸酯膠囊。試驗(yàn)例2復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物降血壓藥效與其他制劑的對比試驗(yàn)
SD大鼠50只雌雄各半，分為5組正常組、模型組、試驗(yàn)組、制劑對照組、陽性藥物組。先以15mg · kg"1 · Cf1的量對模型組、試驗(yàn)組、制劑對照組、陽性藥物組大鼠腹腔注射左旋硝基精氨酸進(jìn)行高血壓誘導(dǎo)，分2次腹腔注射，1周后大鼠血壓出現(xiàn)明顯的升高，連續(xù)造模4周； 對正常組進(jìn)行ImL生理鹽水腹腔注射，每日2次，連續(xù)4周。造模后1周，除正常組與模型組， 其他各組在造模的基礎(chǔ)上，均給藥物進(jìn)行干預(yù)。試驗(yàn)組用復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳治療， 劑量是60 mg · kg-1 · Cf1 ；制劑對照組用維生素E煙酸酯膠囊治療，劑量是60 mg · kg-1 · cf1 ； 陽性藥物組用氯沙坦鉀片治療，劑量是60 mg · kg"1 · cf1 ；正常組和模型組不給藥。表1各組大鼠平均血壓變化
權(quán)利要求
1. 一種復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成 維生素E煙酸酯0. 68% 7. 06%、右旋糖酐硫酸酯鈉0. 50% 5. 00%、維生素C 0. 50% 5. 00%、表面活性劑20. 59% 38. 00%、助表面活性劑0 13. 07%、油2. 50% 9. 06%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ；所述的表面活性劑是RH40、EL40、吐溫-80的任一種或幾種的混合物； 所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇的任一種或幾種的混合物； 所述的油是水貂油、蛇油、油酸、杏仁油、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯的任一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方維生素E煙酸酯納米乳藥物，由下列質(zhì)量百分比的原料組成維生素E煙酸酯0.68%～7.06%、右旋糖酐硫酸酯鈉0.50%～5.00%、維生素C0.50%～5.00%、表面活性劑20.59%～38.00%、助表面活性劑0～13.07%、油2.50%～9.06%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。該藥物是無色或淡黃色透明的液體，具有穩(wěn)定性好，分散性強(qiáng)，滲透性好，生物利用度高等特點(diǎn)，使藥物療效增強(qiáng)，毒性降低，三種藥物復(fù)合具有綜合治療高血脂、動(dòng)脈硬化的效果，同時(shí)，生產(chǎn)能耗低，安全性高，可大量生產(chǎn)。
文檔編號A61P9/10GK102552313SQ20121000176
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月5日
發(fā)明者吳敬超, 張峰華, 歐陽五慶, 董璐 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)