專利名稱：白藜蘆醇煙酸酯及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及白藜蘆醇煙酸酯及其合成方法。
綜合運(yùn)用前體藥物設(shè)計(jì)原理和結(jié)構(gòu)拼和原理的基礎(chǔ)設(shè)計(jì)合成協(xié)同前藥(MutualProdrug)是目前新藥合成的一種方法，類似應(yīng)用協(xié)同前藥原理進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)成功的例子很多，如煙酸肌醇酯、煙酸生育酚酯、廣譜抗生素VD-187等。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該白藜蘆醇煙酸酯的合成方法。
本發(fā)明以白藜蘆醇和煙酸為原料，采用酰氯法合成白藜蘆醇煙酸酯
本發(fā)明提供的白藜蘆醇煙酸酯結(jié)構(gòu)為 其合成方法包括如下步驟(1)、用煙酸和氯化亞砜制得煙酰氯鹽酸鹽，再加入乙醚回流純化；(2)、在煙酰氯鹽酸鹽中加入有機(jī)堿，有機(jī)堿與煙酰氯鹽酸鹽的當(dāng)量比大于4∶1，攪拌下加入白藜蘆醇，其中白藜蘆醇和煙酰氯鹽酸鹽的當(dāng)量比為1∶3～7，加熱回流反應(yīng)4～6小時(shí)，過(guò)濾濃縮后，加入有機(jī)溶劑溶解，經(jīng)洗滌、干燥、過(guò)濾、濃縮、結(jié)晶、重結(jié)晶得白色晶體即白藜蘆醇煙酸酯。
其中步驟(2)中白藜蘆醇和煙酰氯鹽酸鹽的當(dāng)量比優(yōu)選為1∶5～6。
有機(jī)堿可包括吡啶、無(wú)水三乙胺等，尤其可以是無(wú)水三乙胺，其毒性小，易處理，且價(jià)廉易得，有機(jī)堿采用采用無(wú)水三乙胺時(shí)，可選用丙酮作為溶劑，其價(jià)廉易得，易處理。
在煙酰氯鹽酸鹽中加入有機(jī)堿是作為煙酰氯鹽酸鹽中鹽酸根以及反應(yīng)過(guò)程中生成的鹽酸的去除劑，有機(jī)堿的用量只要能達(dá)到去除鹽酸的目的即可。在使用吡啶時(shí)，吡啶既參與反應(yīng)，也做溶劑，其與煙酰氯鹽酸鹽的當(dāng)量比一般遠(yuǎn)大于4∶1；在使用無(wú)水三乙胺時(shí)，一般無(wú)水三乙胺與煙酰氯鹽酸鹽的當(dāng)量比選用4～7∶1。
有機(jī)溶劑可選自氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷等，尤其可以是氯仿。
重結(jié)晶可選用氯仿-乙醇、丙酮-石油醚、乙酸乙酯-石油醚，尤其可以采用氯仿-乙醇重結(jié)晶。
白藜蘆醇煙酸酯為一新化合物，文獻(xiàn)未見(jiàn)報(bào)道，其結(jié)構(gòu)通過(guò)了質(zhì)譜(MS)、核磁(1HNMR)、紅外(IR)和元素分析的確證，數(shù)據(jù)如下MS，m/z(％)543(M+，5.56)，438(M+-C6H4NO，5.05)，333(M+-2C6H4NO，2.40)，106(C6H4NO+，100.00)，78(C5H4N+，48.64)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)
吡啶環(huán)上相應(yīng)位置的質(zhì)子化學(xué)位移相同，即相應(yīng)位置的質(zhì)子表現(xiàn)為一組峰；1.86(結(jié)晶水的H，氘代后消失)7.07(1H，d，J＝16.4Hz，7-H)；7.12(1H，t，J＝2.0Hz，4-H)；7.16(1H，d，J＝16.4Hz，8-H)；7.23(2H，d，J＝8.4Hz，2′，6′-H)；7.34(2H，d，J＝2.4Hz，2，6-H)；7.48(3H，m，5′′-H)；7.56(2H，d，J＝8.4Hz，3′，5′-H)；8.46(3H，m，4′′-H)；8.86(3H，t，J＝5.0Hz，6′′-H)，9.39(3H，s，2″-H)。
IR3440cm-1處的寬吸收峰為白藜蘆醇煙酸酯晶體結(jié)晶水的水峰，3070cm-1處為不飽和碳的C-H伸縮振動(dòng)吸收峰。1660，1580，1500，1470cm-1的一組峰為苯環(huán)和吡啶環(huán)的骨架振動(dòng)吸收峰。由于碳碳雙鍵與兩個(gè)苯環(huán)共軛，其吸收峰向低波數(shù)方向位移，也出現(xiàn)在1600cm-1左右，與芳環(huán)的骨架振動(dòng)吸收峰重疊。1740cm-1處的強(qiáng)吸收為酯羰基吸收峰。1050-1300cm-1間有酯的va，vs(C-O-C)的兩個(gè)吸收帶。
元素分析2C32H21N3O6·3H2OC67.40％；H4.25％；N7.32％ (理論值C67.36％；H4.24％；N7.36％)白藜蘆醇煙酸酯是通過(guò)酯鍵將煙酸和白藜蘆醇連接起來(lái)，其能經(jīng)體內(nèi)代謝釋放出二者，并發(fā)揮二者的生理作用，從而成為一種協(xié)同前藥。類似的例子如煙酸肌醇酯等都是利用此原理設(shè)計(jì)合成的。本發(fā)明采用酰氯法以高產(chǎn)率合成了白藜蘆醇煙酸酯。
本發(fā)明提供的白藜蘆醇煙酸酯合成方法中步驟(1)中用煙酸和氯化亞砜制得煙酰氯鹽酸鹽是現(xiàn)有的常規(guī)技術(shù)，但對(duì)得到的對(duì)煙酰氯鹽酸鹽用乙醚進(jìn)行回流處理，再過(guò)濾，有利于減少第二步反應(yīng)的副反應(yīng)，提高第二步反應(yīng)的產(chǎn)率。步驟(2)中優(yōu)選采用的有機(jī)堿為三乙胺，與傳統(tǒng)的酰氯方法使用的吡啶相比，毒性小，易處理，且價(jià)廉易得。本發(fā)明制得的白藜蘆醇煙酸酯后處理簡(jiǎn)單易行，產(chǎn)品得率較高。尤其是粗品使用氯仿-乙醇重結(jié)晶即可得到純品白藜蘆醇煙酸酯。本發(fā)明提供的協(xié)同前藥白藜蘆醇煙酸酯及其合成方法具有良好的應(yīng)用前景。
最佳實(shí)施方式實(shí)施例1無(wú)水條件下，裝好干燥裝置及氣體吸收裝置，將10ml氯化亞砜加入反應(yīng)瓶，冰浴冷卻下，攪拌，加入煙酸3.00g(24.4mmol)，油浴緩慢升溫至77℃，回流2小時(shí)，減壓蒸餾出過(guò)量的氯化亞砜得淺黃色固體，冷卻后加入適量乙醚，回流1小時(shí)，過(guò)濾得接近白色的固體即煙酰氯鹽酸鹽4.17g，產(chǎn)率95.99％。冰浴冷卻下，將煙酰氯鹽酸鹽4.17g(23.4mmol)和適量無(wú)水丙酮加入反應(yīng)瓶，成混懸液，攪拌下，先后滴加14ml無(wú)水三乙胺的丙酮液和0.92g(4.04mmol)白藜蘆醇的丙酮液，油浴升溫至60℃，回流約4小時(shí)，過(guò)濾濃縮后，加入適量氯仿，相繼用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后加少量乙醇，得淺黃色固體，氯仿-乙醇重結(jié)晶得白色晶體即白藜蘆醇煙酸酯(每分子含1.5個(gè)結(jié)晶水)1.90g，產(chǎn)率82.5％。
實(shí)施例2無(wú)水條件下，裝好干燥裝置及氣體吸收裝置，將15ml氯化亞砜加入反應(yīng)瓶，冰浴冷卻下，攪拌，加入煙酸4.00g(32.5mmol)，油浴緩慢升溫至77℃，回流2小時(shí)，減壓蒸餾出過(guò)量的氯化亞砜得淺黃色固體，冷卻后加入適量乙醚，回流1小時(shí)，過(guò)濾得接近白色的固體即煙酰氯鹽酸鹽5.58g，產(chǎn)率96.4％。冰浴冷卻下，將煙酰氯鹽酸鹽5.58g(31.33mmol)和40ml吡啶加入反應(yīng)瓶，攪拌下，加入2.38g(10.44mmol)白藜蘆醇，油浴加熱升溫至115℃回流約4小時(shí)，過(guò)濾濃縮后，加入適量乙酸乙酯，相繼用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后加少量乙醇，得淺黃色固體，氯仿-乙醇重結(jié)晶得白色晶體即白藜蘆醇煙酸酯(每分子含1.5個(gè)結(jié)晶水)4.20g，產(chǎn)率70.6％。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如下的白藜蘆醇煙酸酯
2.權(quán)利要求1的白藜蘆醇煙酸酯的合成方法，包括如下步驟(1)、用煙酸和氯化亞砜制得煙酰氯鹽酸鹽，再加入乙醚回流純化；(2)、在煙酰氯鹽酸鹽中加入有機(jī)堿，有機(jī)堿與煙酰氯鹽酸鹽的當(dāng)量比大于4∶1，攪拌下加入白藜蘆醇，其中白藜蘆醇和煙酰氯鹽酸鹽的當(dāng)量比為1∶3～7，加熱回流反應(yīng)4～6小時(shí)，過(guò)濾濃縮后，加入有機(jī)溶劑溶解，經(jīng)洗滌、干燥、過(guò)濾、濃縮、結(jié)晶、重結(jié)晶得白色晶體即白藜蘆醇煙酸酯。
3.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(2)中的白藜蘆醇和煙酰氯鹽酸鹽的當(dāng)量比為1∶5～6。
4.權(quán)利要求2或3的方法，其中步驟(2)中有機(jī)堿選自吡啶、無(wú)水三乙胺。
5.權(quán)利要求4的方法，其中步驟(2)中有機(jī)堿為無(wú)水三乙胺。
6.權(quán)利要求5的方法，其中無(wú)水三乙胺與煙酰氯鹽酸鹽的當(dāng)量比為4～7∶1。
7.權(quán)利要求2或3的方法，其中步驟(2)中有機(jī)溶劑選自氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷。
8.權(quán)利要求7的方法，其中步驟(2)中有機(jī)溶劑為氯仿。
9.權(quán)利要求2或3的方法，其中步驟(2)中重結(jié)晶采用氯仿-乙醇、丙酮-石油醚或乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶。
10.權(quán)利要求9的方法，其中步驟(2)中重結(jié)晶采用氯仿-乙醇重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)如下的白藜蘆醇煙酸酯及其合成方法。其合成方法包括如下步驟(1)用煙酸和氯化亞砜制得煙酰氯鹽酸鹽，再加入乙醚回流純化；(2)在煙酰氯鹽酸鹽中加入有機(jī)堿，攪拌下加入白藜蘆醇，加熱回流反應(yīng)4～6小時(shí)，過(guò)濾濃縮后，加入有機(jī)溶劑溶解，經(jīng)洗滌、干燥、過(guò)濾、濃縮、結(jié)晶、重結(jié)晶而成。白藜蘆醇煙酸酯通過(guò)酯鍵將煙酸和白藜蘆醇連接起來(lái)，其能經(jīng)體內(nèi)代謝釋放出二者，并發(fā)揮二者的生理作用，從而成為一種協(xié)同前藥，其合成方法易處理，得率高，具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07D213/00GK1445216SQ0311383
公開(kāi)日2003年10月1日 申請(qǐng)日期2003年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月3日
發(fā)明者鄒永, 朱杰 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院廣州化學(xué)研究所