專利名稱：一種高載藥量的纈沙坦氫氯噻嗪口服固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，具體的涉及纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽和氫氯噻嗪復(fù)方的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
纈沙坦是一種特異性強的血管緊張素(AT) II受體拮抗劑，它選擇性地作用于ATl 受體亞型，ATl受體亞型對血管緊張素II的已知作用產(chǎn)生反應(yīng)，AT2受體亞型與心血管作用無關(guān)，纈沙坦對ATl受體沒有任何部分激動劑的活性。纈沙坦與ATl受體的親和力比AT2 受體強20000倍。纈沙坦口服后達峰時間為2 4小時，絕對生物利用度約為25%。
結(jié)構(gòu)式
纈沙坦氫氯噻嗪片的原研公司為瑞士諾華公司，商品名為復(fù)代文 ，纈沙坦氫氯噻嗪片首先在德國上市，規(guī)格有 80/12. 5mg, 160/12. 5mg, 160/25mg, 320/12. 5mg 和 320/25mg。
纈沙坦是一種堆密度極小的藥物，而且規(guī)格較大，纈沙坦的最大規(guī)格劑量是 320mg，如果藥物的含量比較低，則片重相應(yīng)會較大。比如瑞士諾華公司生產(chǎn)的纈沙坦氫氯噻嗪片320/12. 5mg和32(V25mg的片重大約為620mg，片重較大。如果提高藥物的含量，就能減少片重，從而提高病人的適應(yīng)性，并且能提高產(chǎn)品的產(chǎn)量，降低生產(chǎn)成本。但是提高藥物的含量，勢必會減少輔料的用量，這對制劑的工藝來說，會增加工藝難度。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有技術(shù)的纈沙坦氫氯噻嗪口服固體制劑劑量形式太大，患者不便服用的問題。
因此，本發(fā)明提供了一種高載藥量的纈沙坦氫氯噻嗪口服固體制劑，包括
A、有效量的纈沙坦以及有效量的氫氯噻嗪的活性劑，以及
B、適合通過壓制方法制備口服固體制劑形式的藥學(xué)上可接受的添加劑；
其中，所述的活性劑全部由80mg的纈沙坦和12. 5mg的氫氯噻嗪構(gòu)成，或者全部由 160mg的纈沙坦和12. 5mg或25mg的氫氯噻嗪構(gòu)成，或者全部由320mg的纈沙坦和12. 5mg 或25mg的氫氯噻嗪構(gòu)成。
并且，所述的活性劑的存在量基于該口服固體制劑的總重量的65-80%，優(yōu)選為 65-75% ο
根據(jù)本發(fā)明，纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽選自無定形或結(jié)晶形式的纈沙坦、纈沙坦鈉或纈沙坦鈣等。
根據(jù)本發(fā)明，所述纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選為纈沙坦，更優(yōu)選為無定形的纈沙坦。
由于纈沙坦溶解性較差，通常需要減小原料粒徑以達到促進溶出的目的。根據(jù)本發(fā)明的制劑使用的纈沙坦的粒徑D (v，0. 9)在500 μ m以下，優(yōu)選的D (v，0. 9)在300 μ m以下，更優(yōu)選的D (v，0.9)在200 μ m以下。氫氯噻嗪的粒度D (v，0. 9)在200 μ m以下，優(yōu)選的 D(v,0. 9)在IOOym以下，其中所述的粒徑是采用激光粒度儀測定的，D(v，0. 9)表示粒徑分布累積百分率曲線上占顆粒體積總量為90%所對應(yīng)的顆粒直徑，例如D(v，0.9) = IOOym 表示有90% (ν/ν)的顆粒粒徑小于等于100 μ m。
根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的添加劑包括填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑等。
根據(jù)本發(fā)明，填充劑選自優(yōu)化微晶纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、乳糖、乳糖淀粉復(fù)合物、甘露醇和磷酸氫鈣，淀粉，預(yù)膠化淀粉等。
根據(jù)本發(fā)明，填充劑優(yōu)選自乳糖、優(yōu)化微晶纖維素、微晶纖維素，粉狀纖維素。更優(yōu)選的是優(yōu)化微晶纖維素，如JRS公司的Prosolv 。
根據(jù)本發(fā)明，填充劑占制劑總重量的比例為5 20%，優(yōu)選的為5 15%。
根據(jù)本發(fā)明，崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、 羧甲基淀粉鈉。
根據(jù)本發(fā)明，崩解劑占制劑總重量的5 20%。
根據(jù)本發(fā)明，助流劑選自二氧化硅、微粉硅膠等。優(yōu)選微粉硅膠。其比例占制劑總重量的0 5%，優(yōu)選為0 2%。
根據(jù)本發(fā)明，潤滑劑選自硬脂酸鎂，聚乙二醇等，優(yōu)選硬脂酸鎂，其比例占制劑總重量的0. 5 2%，優(yōu)選0. 5 1. 5%。
根據(jù)本發(fā)明的纈沙坦藥物制劑，優(yōu)選的包含有相當(dāng)于制劑總重量1 6%的包衣材料，更優(yōu)選的包含2 4%的包衣材料。所述包衣材料選自O(shè)padry 系列。
本發(fā)明另一方面還提供所述口服固體制劑的制備方法，包含如下步驟
a、將纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽用輥壓法制得到壓緊物a ；
b、將壓緊物a過篩或研磨得到?；颾 ；
C、再把?；颾和氫氯噻嗪，以及藥學(xué)上可接受的添加劑混合得到混合物c ；
e、將混合物c壓制成片或灌裝成膠囊；
f、可選的，將所述片劑或膠囊進行包衣。
上述方法中所述的輥壓法是一種常規(guī)方法，利用輥壓裝置的壓輥對通過螺桿輸送系統(tǒng)傳到壓輥之間的物料進行擠壓，獲得片狀或塊狀的壓緊物質(zhì)。輥輪轉(zhuǎn)速為2 lOrpm， 壓力在20 SObar范圍內(nèi)，將壓緊物篩分或研磨形成?；铩Ｖ频玫念w粒粒徑大部分在 850 μ m以下，優(yōu)選的在700 μ m以下。
將上述?；锖蜌渎揉玎阂约疤砑觿┰诨旌腿萜髦谢旌霞s10 20min。
上述混合物采用合適的圓形或橢圓形淺凹沖在高速壓片機上壓制片子，或用適宜尺寸的膠囊殼灌裝成膠囊。
進一步的，將制得的片劑或膠囊進行包衣，包衣材料選自O(shè)padry .系列，優(yōu)選自O(shè)padry 85G 62572,856 64894,856 62545,856 64757,856 62511。
本發(fā)明所述的制備方法具有工藝簡單，成本低，產(chǎn)品穩(wěn)定性好等特點，一定程度上提高了生產(chǎn)效率，適合工業(yè)化生產(chǎn)。按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對采用本發(fā)明生產(chǎn)的樣品進行檢測，各項指標(biāo)均符合規(guī)定。
具體實施方式
通過以下的具體例子，可以更加具體的了解本發(fā)明，但是本發(fā)明不局限于以下例子。
實施例1
纈沙坦氫氯噻嗪片的制備，物料組成見表1
表1物料組成比例
權(quán)利要求
1.一種纈沙坦氫氯噻嗪口服固體制劑，其包含a、有效量的纈沙坦和有效量的氫氯噻嗪的活性劑，以及b、適合通過壓制方法制備口服固體制劑形式的藥學(xué)上可接受的添加劑；其中，所述的活性劑全部由80mg的纈沙坦和12. 5mg的氫氯噻嗪構(gòu)成，或者全部由 160mg的纈沙坦和12. 5mg或25mg的氫氯噻嗪構(gòu)成，或者全部由320mg的纈沙坦和12. 5mg 或25mg的氫氯噻嗪構(gòu)成，其特征在于所述的活性劑的存在量為基于該口服固體制劑的總重量的65-80%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的纈沙坦氫氯噻嗪口服固體制劑，其中所述的活性劑的存在量為 65-75% ο
3.一種制備如權(quán)利要求1所述的纈沙坦氫氯噻嗪口服固體制劑的方法，包含如下步驟a、將纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽用輥壓法制得到壓緊物a；b、將壓緊物a過篩或研磨得到?；颾；C、再把?；颾和氫氯噻嗪，以及藥學(xué)上可接受的添加劑混合得到混合物c ；e、將混合物c壓制成片或灌裝成膠囊；f、可選的，將所述片劑或膠囊進行包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高載藥量的纈沙坦氫氯噻嗪口服固體制劑，包含作為活性成分的纈沙坦和氫氯噻嗪，以及適合通過壓制方法制備固體口服固體制劑形式的藥學(xué)上可接受的添加劑，其特征在于其活性成分的存在量基于該口服固體制劑的總重量的65-80％，優(yōu)選為65-75％。本發(fā)明還涉及所述口服固體制劑的制備方法，本發(fā)明所述的制備方法具有工藝簡單，成本低，產(chǎn)品穩(wěn)定性好等特點，一定程度上提高了生產(chǎn)效率，適合工業(yè)化生產(chǎn)。按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對采用本發(fā)明生產(chǎn)的樣品進行檢測，各項指標(biāo)均符合規(guī)定。
文檔編號A61K9/28GK102526062SQ201210011768
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月27日
發(fā)明者彭俊清, 李巧霞, 胡功允, 胡李斌, 葛光華, 魏芳 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司