專利名稱：具有溶酶體逃逸能力的功能性納米載體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域和生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種溶酶體破壞劑及基于此構(gòu)建的具有溶酶體破壞能力的載藥納米載體。
背景技術(shù)：
包括脂質(zhì)體、膠束、脂質(zhì)納米載體、納米粒等在內(nèi)的納米給藥系統(tǒng)近年來得到廣泛研究。大多納米載體被細(xì)胞內(nèi)吞后經(jīng)內(nèi)涵體-溶酶體途徑進(jìn)入細(xì)胞，而溶酶體內(nèi)為PH5-6 的酸性環(huán)境，且其中含有大量酶類，會(huì)導(dǎo)致對(duì)內(nèi)吞物的降解及破壞，從而導(dǎo)致所荷載藥物的失活(Sahay G, Alakhova DY, Kabanov AV. Endocytosis of nanomedicines. Journal of Controlled Release 2010，145 :182-195.)。因此，需要采取必要措施使納米載體快速逃逸溶酶體，使得活性藥物順利到達(dá)作用靶點(diǎn)，發(fā)揮藥效。目前研究最多的溶酶體逃逸方法包括使用“質(zhì)子海綿效應(yīng)”漲破溶酶體、溶酶體破壞劑等。前者以聚乙烯亞胺及其衍生物為代表，進(jìn)入溶酶體后，在酸性條件下能大量吸附質(zhì)子，從而導(dǎo)致溶酶體外部的Cl—、Na+等大量?jī)?nèi)流，進(jìn)而引發(fā)水的內(nèi)流，最終導(dǎo)致溶酶體被漲破。但由于其在體內(nèi)難以代謝，會(huì)導(dǎo)致蓄積毒性等潛在危害。溶酶體破壞劑以蜂毒肽、富含精氨酸的穿膜肽等為代表，能夠破壞溶酶體膜，缺點(diǎn)在于其破壞作用沒有選擇性，無法避免對(duì)正常細(xì)胞膜的破壞作用。因此，尋找特異性溶酶體膜破壞劑對(duì)提高作用靶點(diǎn)在細(xì)胞質(zhì)中其他細(xì)胞器的藥物而言十分重要。聚蘋果酸等聚陰離子及其衍生物具有pH敏感的生物膜破壞作用，并有研究者將其用作納米載藥系統(tǒng)并具有破壞溶酶體的作用(Ding H，Portilla-Arias J，Patil R， etal. The optimization of polymalic acid peptide copolymers for endosomolytic drug delivery. Biomaterials 2011，32 :5269-5278.)。但其一方面缺少與細(xì)胞的親和力， 另外無法廣泛用于各種納米載體，其應(yīng)用受到極大限制。理想的溶酶體破壞劑需要同時(shí)具備兩個(gè)條件一是具有特異性的溶酶體膜破壞作用，保證中性PH條件下生物膜的安全性和低pH條件下對(duì)生物膜強(qiáng)烈的破壞作用。二是可以容易的整合至各種納米載體中，賦予更多的納米載體溶酶體破壞能力，使納米載體在被細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入溶酶體后能快速將溶酶體破壞，避免納米載體的破壞和降解，以保護(hù)所載活性物質(zhì)順利到達(dá)作用靶點(diǎn)，發(fā)揮藥效。而目前尚未見報(bào)道可廣泛應(yīng)用于各種納米載體的PH 敏感的生物膜破壞劑及基于此構(gòu)建的具有溶酶體逃逸能力的納米載體。精氨酸烷基醇酯是一類表面活性劑，該類物質(zhì)最初用于抑制乙酰膽堿引發(fā)的血管舒張，但效果并不顯著。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決目前溶酶體逃逸方法應(yīng)用范圍窄、無法推及其他納米載體的缺點(diǎn)，提供一種具有廣泛應(yīng)用價(jià)值的構(gòu)建有溶酶體破壞能力納米載體的方法，使其免受破壞或降解，保護(hù)活性物質(zhì)順利到達(dá)作用靶點(diǎn)并發(fā)揮藥效。
發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)式(I)的精氨酸烷基醇酯具有PH敏感的生物膜破壞能力， 具有溶酶體破壞作用，可用作溶酶體破壞劑。該溶酶體破壞劑在PH7. 4的生理?xiàng)l件下不具備生物膜破壞作用，在PH5. 4酸性條件下具有強(qiáng)烈的生物膜破壞作用，即具有pH敏感的生物膜破壞能力?；诖藰?gòu)建的功能性載藥納米載體也具有PH敏感的生物膜破壞能力。與不含溶酶體破壞劑的普通納米載體相比，本發(fā)明的功能性載藥納米載體被細(xì)胞內(nèi)吞后能夠快速破壞溶酶體并逃逸至細(xì)胞質(zhì)中，使納米載體免受降解和破壞，從而提高藥效。結(jié)構(gòu)式(I)的精氨酸烷基醇酯如下
權(quán)利要求
1.一種功能性載藥納米載體，它含有結(jié)構(gòu)式(I )的精氨酸烷基醇酯、藥物、載體材料和水
2.權(quán)利要求1的功能性載藥納米載體，其中載體材料選自磷脂、中鏈脂肪酸甘油三酯或殼聚糖衍生物。
3.權(quán)利要求1的功能性載藥納米載體，其中結(jié)構(gòu)式(I)的精氨酸烷基醇酯、載體材料的重量比為1 10 1 200，藥物與載體材料重量比為1 3 1 100。
4.權(quán)利要求3的功能性載藥納米載體，其中結(jié)構(gòu)式(I)的精氨酸烷基醇酯、載體材料的重量比為1 10 1 100。
5.權(quán)利要求1的功能性載藥納米載體，其中藥物和結(jié)構(gòu)式(I)的精氨酸烷基醇酯的重量比為1 0. 1 5。
6.權(quán)利要求1的功能性載藥納米載體，其中結(jié)構(gòu)式(I)的精氨酸烷基醇酯、藥物、載體材料、水的重量比為1 0.2 10 10 200 400 4000。
7.權(quán)利要求1的功能性載藥納米載體，其中藥物為喜樹堿、紫杉醇、多西紫杉醇、藤黃酸、阿霉素、米托蒽醌、環(huán)孢素A、依托泊甙、替尼泊甙、長(zhǎng)春酰胺、尼莫地平、硝苯地平、柔紅霉素、絲裂霉素、燈盞花素、水飛薊素或靛玉紅。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的功能性載藥納米載體的制備方法，包括將結(jié)構(gòu)式(I) 的精氨酸烷基醇酯、藥物、載體材料溶解在有機(jī)溶劑中，水浴中減壓蒸發(fā)成膜，加入水合液水合，冰浴超聲，擠壓過微孔濾膜，即得載藥脂質(zhì)納米載體。
9.權(quán)利要求8的制備方法，還包括將載藥脂質(zhì)納米載體在除菌過濾后冷凍干燥，制成凍干制劑。
10.權(quán)利要求1功能性載藥納米載體，是脂質(zhì)納米載體、脂質(zhì)體、膠束或納米粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域和生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有溶酶體逃逸能力的功能性納米載體及其制備方法。其特征是本發(fā)明的功能性載藥納米載體，它含有精氨酸烷基醇酯、藥物、載體材料和水，在低pH條件下，功能性納米載體對(duì)生物膜具有強(qiáng)烈的破壞作用，因此進(jìn)入溶酶體后，在酸性條件下能夠迅速破壞溶酶體膜，納米載體快速逃逸至細(xì)胞質(zhì)中，免受溶酶體內(nèi)各種酶及酸性環(huán)境的破壞，利于藥效發(fā)揮。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102526742SQ20121005467
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月5日
發(fā)明者平其能, 張燦, 李賽, 肖衍宇, 蘇志桂 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)