專(zhuān)利名稱(chēng)：一種降糖藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種由α -葡萄糖苷酶抑制劑和木蝴蝶種子提取物復(fù)方得到的ー種藥物組合物，比単獨(dú)使用α-葡萄糖苷酶抑制劑能顯著降低餐后血糖的水平，解決了 α-糖苷酶抑制劑用量高副作用較大等問(wèn)題，屬于藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病是由內(nèi)分泌紊亂引發(fā)的代謝類(lèi)疾病，對(duì)人類(lèi)健康危害極大，其代謝紊亂可導(dǎo)致腎臟、神經(jīng)、眼睛、心腦血管等多種組織的慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重者可發(fā)生酮癥酸中毒、昏迷等，且容易造成交叉感染。2011年6月在權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上發(fā)表的ー份研究結(jié)果顯示，當(dāng)前全世界約有3. 47億糖尿病患者。我國(guó)的情況也不容樂(lè)觀，當(dāng)前我國(guó)糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)達(dá)到了 9240萬(wàn)，成為糖尿病第一大國(guó)，其中20歲以上的成人患病率達(dá)9. 7%，而未診斷率也高達(dá)67%。由糖尿病導(dǎo)致的直接醫(yī)療開(kāi)支占全國(guó)醫(yī)療總開(kāi)支的13%，達(dá)到了 1734億 人民幣。更令人擔(dān)憂(yōu)的是，我國(guó)還有近I. 48億的糖尿病高危人群。因此，開(kāi)發(fā)ー種具有預(yù)防和治療糖尿病作用的藥物，是刻不容緩的事情。當(dāng)前市場(chǎng)上的ロ服類(lèi)降血糖藥物，主要有磺酰脲類(lèi)、非磺酰脲類(lèi)胰島素促分泌劑、雙胍類(lèi)、噻唑烷ニ酮類(lèi)、醛糖還原酶抑制劑、糖原異生抑制劑、α-糖苷酶抑制劑等。但是這些藥物都普遍存在依賴(lài)性強(qiáng)、副作用較大等問(wèn)題。其中ロ服降血糖藥物阿卡波糖作為ー種α -糖苷酶抑制劑，其原理主要是競(jìng)爭(zhēng)抑制小腸上皮刷狀緣葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺α -淀粉酶，阻止α -1，4糖苷鍵的水解，延緩淀粉和蔗糖的消耗吸收；造成腸道葡萄糖的吸收緩慢，降低餐后血糖的升高。阿卡波糖具有顯著的降餐后血糖作用，還可以顯著降低甘油三酷、膽固醇水平，而且可以控制糖化血紅蛋白的水平，是首先被批準(zhǔn)用于糖耐量受損(IGT)干預(yù)的藥物，長(zhǎng)期使用可極大降低由糖耐量受損轉(zhuǎn)化為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。由于具有以上優(yōu)點(diǎn)，阿卡波糖一直在ロ服降血糖藥物中占有較大的市場(chǎng)份額。然而，α-糖苷酶抑制劑其缺點(diǎn)有ニ 一是仍然存在一定的毒副作用，可能會(huì)引起過(guò)敏性反應(yīng)、消化、吸收障礙的慢性腸功能紊亂、由于腸脹氣而可能惡化的情況、疝氣，腸梗阻和腸潰瘍等；ニ是其單用以防控為主，其對(duì)ニ型糖尿病的治療作用較弱，據(jù)ー些報(bào)道阿卡波糖與西藥磺脲類(lèi)、非磺酰脲類(lèi)胰島素促分泌劑、雙胍類(lèi)或胰島素聯(lián)合應(yīng)用(EP1295609Α1 ；CN 101198326B ;200910079853等)，能產(chǎn)生較強(qiáng)的協(xié)同降血糖作用。但是這類(lèi)聯(lián)用一般原理都是兩個(gè)機(jī)理相同或不同的降糖活性成分分別發(fā)揮作用，而且聯(lián)用時(shí)聯(lián)用成分的濃度已經(jīng)能夠達(dá)到降糖作用的濃度；而且這類(lèi)聯(lián)用存在著一個(gè)很大的問(wèn)題雖然降糖效果提高了，但是極易引起患者的低血糖癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起低血糖性昏迷，對(duì)健康有著潛在的危害如徐晨等在《甘精胰島素或預(yù)混胰島素聯(lián)合ニ甲雙胍及阿卡波糖治療2型糖尿病療效分析》(浙江臨床醫(yī)學(xué)，2007，9 (4):476.)中介紹聯(lián)用時(shí)低血糖發(fā)生率分別為10.5%和31. 6% ;此外沈浄等也研究過(guò)伏格列波糖和胰島素聯(lián)用致低血糖的病例(浙江臨床醫(yī)學(xué)，2002,4 (2):101.)。嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起低血糖性昏迷，對(duì)健康有著潛在的危害，而且發(fā)生此類(lèi)癥狀時(shí)直接補(bǔ)充含有淀粉或者蔗糖的食物往往是無(wú)效的，須直接補(bǔ)充葡萄糖，這給患者帶來(lái)很大的不便。因此有必要開(kāi)發(fā)ー類(lèi)ロ服類(lèi)的降糖藥物，將ー種単獨(dú)使用時(shí)無(wú)降糖活性或者降糖活性很低的藥物與α-糖苷酶抑制劑聯(lián)用，即能夠起到協(xié)同作用，又不易引起低血糖癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種降糖藥物組合物，以解決α -葡萄糖苷酶抑制劑藥物副作用大的問(wèn)題。本發(fā)明所述的降糖藥物組合物，含有α-葡萄糖苷酶抑制劑和木蝴蝶種子提取物；其中，所述的木蝴蝶種子提取物，通過(guò)下述方法制備得到①將干燥、粉碎后的木蝴蝶種子與體積濃度為09Γ90%有機(jī)溶劑的水溶液按質(zhì)量體積比為I : 3飛Og/ml混合，按下述方法之一進(jìn)行提取后，過(guò)濾，得抽提液I ;其中，有機(jī)溶劑選自こ醇、甲醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、こニ醇、丙酮中的至少ー種；
a.水提取方法，煎煮3(Tl20min ;b.含水有機(jī)溶劑提取方法，冷浸l 72h ;c.超聲提取 15min 24h ；②除去抽提液I中的水和有機(jī)溶劑，得到油狀混合物；③將油狀混合物與有機(jī)溶劑按質(zhì)量比為I : 1飛00混合，按下述方法之一進(jìn)行提?。黄渲?，有機(jī)溶劑選自石油醚或正己烷；a.冷浸 I 72h ;b.或超聲提取 15mirT24h ；c.索氏提取 30min 24h ;④離心，除去有機(jī)溶劑后，干燥，得木蝴蝶種子提取物。本發(fā)明的上述降糖藥物組合物中，步驟③中向油狀混合物中加入有機(jī)溶劑，其目的是為了除去油狀混合物中的雜質(zhì)。本發(fā)明的上述降糖藥物組合物中，為了優(yōu)化技術(shù)方案，優(yōu)選為木蝴蝶種子提取物與α-葡萄糖苷酶抑制劑按質(zhì)量比為O. Γ10000 I混合。本發(fā)明的上述降糖藥物組合物中，為了優(yōu)化技術(shù)方案，所述的α-葡萄糖苷酶抑制劑優(yōu)選為含有下述單體、単體的有機(jī)鹽或單體的無(wú)機(jī)鹽；其中，所述的單體為阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇；最優(yōu)選的是阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。本發(fā)明的上述降糖藥物組合物中的任一技術(shù)方案，當(dāng)α -葡萄糖苷酶抑制劑為阿卡波糖時(shí)，木蝴蝶種子提取物與阿卡波糖優(yōu)選為按質(zhì)量比O. 2 400 I混合，尤其優(yōu)選的是按O. Γ200 I混合，更優(yōu)選的是按f 100 I混合；當(dāng)α -葡萄糖苷酶抑制劑為伏格列波糖時(shí)，木蝴蝶種子提取物與伏格列波糖優(yōu)選為按質(zhì)量比O. 2 10000 I混合，最優(yōu)選的是按20^5000 I混合；當(dāng)α-葡萄糖苷酶抑制劑為米格列醇時(shí)，木蝴蝶種子提取物與米格列醇優(yōu)選為按質(zhì)量比O. 2 400 I混合，最優(yōu)選的是按O. Γ200 I混合。本發(fā)明的上述降糖藥物組合物中的任一技術(shù)方案，還包括藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。其在藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑是ー種或多種常用的填充劑、粘合剤、潤(rùn)濕劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性剤、吸附載體、潤(rùn)滑劑或矯味劑的載體。填充劑可選自淀粉、蔗糖、乳糖或微晶纖維素；粘合劑選自纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚こ烯吡咯烷酮；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、瓊脂、碳酸鈣或碳酸氫鈉；表面活性劑可以是十六烷醇或十二烷基硫酸鈉；潤(rùn)滑劑選自滑石粉、硬脂酸鈣、鎂、微粉硅膠或聚こニ醇等。本發(fā)明的另一目的在于提供ー種包含上述任一所述的降糖藥物組合物的制藥劑型，包括片劑、膠囊劑、滴丸劑或顆粒劑。本發(fā)明的降糖藥物組合物的各種制藥劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備所需要的制劑。例如，片劑可為普通片、薄膜片、腸溶片等，可以用上述組合物干粉，カロ入適量稀釋劑選自淀粉、糊精、甘露醇、微晶纖維素，適量的粘合劑選自水、こ醇、纖維素、淀粉、明膠，適量的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、海藻酸鈉，以及適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、聚こニ醇，加入甜味劑，選自D-木糖、木糖醇、麥芽糖醇、甜葉菊素、天冬甜母，按常規(guī)濕法制粒，干燥后整?；蛘吒煞ㄖ屏：髩浩?，如為包薄膜衣片，用成膜材料選自纖維素類(lèi)、聚こニ醇類(lèi)，按常規(guī)包衣，分裝入密閉瓶或者鋁塑板中。膠囊劑可為普通膠囊劑、腸溶膠囊劑等，可將藥物組合物干粉加入適當(dāng)輔料選自碳酸鈣、甘露醇、氧化鎂、微粉硅膠等，適當(dāng)潤(rùn)滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、こニ醇酯、聚硅酮類(lèi)，以及適當(dāng)?shù)恼澈?劑選自礦物油、食油，并加入適當(dāng)甜味劑，選自D-木糖、木糖醇、麥芽糖醇、甜葉菊素、天冬甜母，混合成干粉或者制成顆粒，填充入膠囊，分裝在密閉瓶或者鋁塑板中。本發(fā)明的降糖藥物組合物可通過(guò)ロ服的方式施用于需要這種治療的患者。本發(fā)明的再一目的在于提供上述任一所述的降糖藥物組合物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的上述應(yīng)用中，所述的糖尿病為I型糖尿病或II型糖尿病。本發(fā)明所使用的木蝴蝶種子是紫葳科木蝴蝶屬植物木蝴蝶(Oroxylum indicum(L.) Vent.)的成熟種子。木蝴蝶種子性味苦甘、涼，入肺肝、胃經(jīng)。有清肺利咽止咳、疏肝和胃之功效，主治肺熱咳嗽、喉痹、喑啞、肝胃氣痛、瘡ロ不斂等病癥。我們?cè)谘芯康投?、高效的降糖藥物的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，単獨(dú)使用木蝴蝶種子提取物不能降低小鼠的餐后血糖，而與正常用量O. 0Γ0. 75倍的α -糖苷酶抑制劑聯(lián)用使用后，卻能夠大幅度降低小鼠的餐后血糖。本發(fā)明的降糖藥物組合物中，正常用量的O. 0Γ0. 75倍的α -葡萄糖苷酶抑制劑與本發(fā)明的木蝴蝶種子提取物聯(lián)用，達(dá)到降低餐后血漿葡萄糖水平的效果。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及積極效果本發(fā)明提出的木蝴蝶種子提取物和低于正常用量的α -葡萄糖苷酶抑制劑組成的藥物組合物具有良好的降糖效果，其優(yōu)點(diǎn)主要表現(xiàn)在，能更快速、更有效的降低餐后血糖，更少地使用α-葡萄糖苷酶抑制劑，因此可以提高藥效，有效降低α-葡萄糖苷酶抑制劑的毒副作用，而且還有效地解決了藥物聯(lián)用易引發(fā)低血糖等問(wèn)題。


本發(fā)明附圖4幅，圖I為實(shí)施例14中各組與A組相比的血糖變化差值圖；圖2為實(shí)施例16中各組與A組相比的血糖變化差值圖；圖3為實(shí)施例15的血糖值圖；其中，*p〈0.05#p〈0.01(vs A組)；#p<0. 05##p<0. 01(vs B組)；&p<0. 05&&p<0. 01 (vs C 組)；圖4為實(shí)施例17的血糖值圖；其中，*p〈0.05#p〈0.01(vs A組)；#p<0. 05##p<0. 01(vs B 組)；&p<0. 05&&ρ〈0· 01 (vs C 組)。
具體實(shí)施例方式下述非限制性實(shí)施例可以使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。本發(fā)明所使用的木蝴蝶種子原產(chǎn)地廣西，其木蝴蝶為Oroxylumindicum(L. ) Vent.;本發(fā)明所使用的阿卡波糖片來(lái)源于拜耳醫(yī)藥保健有限公司，50mg/片；伏格列波糖膠囊購(gòu)于浙江震元制藥有限公司，O. 2mg/粒。本發(fā)明所使用的粉碎機(jī)為溫嶺市林大機(jī)械有限公司生產(chǎn)的DFT-200手提式高速中藥粉碎機(jī)。一、木蝴蝶種子提取物的制備實(shí)施例I①稱(chēng)取木蝴蝶種子100g，干燥后，粉碎，用1500ml、體積濃度為90%的こ醇水溶液冷浸48h，過(guò)濾后，得抽提液；②在水浴溫度為35°C的條件下，減壓蒸餾除去こ醇后，將水浴溫度升至60°C，繼續(xù)減壓蒸餾除去水，得到油狀物；③在油狀物中加入200ml石油醚，冷浸24h ；④2000r/min離心5min，除去石油醚后，室溫干燥，得到黃色粉末狀的木蝴蝶提取物。實(shí)施例2①稱(chēng)取木蝴蝶種子100g，干燥后，粉碎，用2000mL、體積濃度為75%こ醇水溶液冷浸24h后，抽濾，得澄清抽提液；②在水浴溫度為35°C的條件下，減壓蒸餾除去こ醇后，將水浴溫度升至60°C，繼續(xù)減壓蒸餾除去水，得到油狀物；③在油狀物中加入300ml石油醚，冷浸24h ；④2000r/min離心5min，除去石油醚后，室溫干燥，得到黃色粉末狀的木蝴蝶提取物。實(shí)施例3①取木蝴蝶種子100g，干燥后，粉碎，用3000mL、體積濃度為50%丙酮水溶液超聲提取2h，抽濾后，得澄清抽提液；②在水浴溫度為35°C的條件下，減壓蒸餾除去丙酮后，將水浴溫度升至60°C，繼續(xù)減壓蒸餾除去水，得到油狀物；③在油狀物中加入IOOml石油醚，冷浸20h ；④2000r/min離心5min，除去石油醚后，室溫干燥，得到黃色粉末狀的木蝴蝶提取物。
ニ、ロ服劑的制備實(shí)施例4 :木蝴蝶種子提取物ロ服劑-I的制備準(zhǔn)確稱(chēng)取實(shí)施例I制得的木蝴蝶種子提取物粉末8mg，加入20ml 0. 5%的CMC-Na水溶液，漩渦振蕩器混勻，制成均勻的懸濁液。木蝴蝶種子提取物終濃度為0. 4mg/ml。實(shí)施例5 :木蝴蝶種子提取物ロ服劑_2的制備
準(zhǔn)確稱(chēng)取實(shí)施例I制得的木蝴蝶種子提取物粉末160mg，加入20ml O. 5%的CMC-Na水溶液，漩渦振蕩器混勻，制成均勻懸濁液。木蝴蝶種子提取物終濃度為8mg/ml。實(shí)施例6 :木蝴蝶種子提取物ロ服劑_3的制備準(zhǔn)確稱(chēng)取按實(shí)施例I制得的木蝴蝶種子提取物粉末80mg，加入20ml O. 5%的CMC-Na水溶液，漩渦振蕩器混勻，制成均勻懸濁液。木蝴蝶種子提取物終濃度為4mg/ml。實(shí)施例7 :木蝴蝶種子提取物ロ服劑_4的制備 準(zhǔn)確稱(chēng)取實(shí)施例2制得的木蝴蝶種子提取物粉末80mg，加入20ml O. 5%的CMC-Na水溶液，漩渦振蕩器混勻，制成均勻懸濁液。木蝴蝶種子提取物終濃度為4mg/ml。實(shí)施例8 :木蝴蝶種子提取物ロ服劑_5的制備準(zhǔn)確稱(chēng)取實(shí)施例3制得的木蝴蝶種子提取物粉末80mg，加入20ml O. 5%的CMC-Na 水溶液，漩渦振蕩器混勻，制成均勻懸濁液。木蝴蝶種子提取物終濃度為4mg/ml。實(shí)施例9 :藥物組合物ロ服劑-I的制備取阿卡波糖片一片，加入到5ml O. 5%CMC_Na水溶液中，磨碎混勻后，用移液槍準(zhǔn)確移取O. 08ml，用O. 5%CMC-Na水溶液稀釋到20ml，稱(chēng)取實(shí)施例2制得的木蝴蝶提取物粉末80mg加入其中，混勻，混合液中木蝴蝶提取物終濃度為4mg/ml,阿卡波糖終濃度為O. 04mg/ml ο實(shí)施例10 :藥物組合物ロ服劑_2的制備取阿卡波糖片一片，加入到5ml O. 5%CMC_Na水溶液中，磨碎混勻后，用移液槍準(zhǔn)確移取O. 32ml，稀釋到20ml，稱(chēng)取實(shí)施例I制得的木蝴蝶提取物粉末8mg加入其中，混勻，混合液中木蝴蝶提取物終濃度為O. 4mg/ml,阿卡波糖終濃度為O. 16mg/ml。實(shí)施例11 :藥物組合物ロ服劑_3的制備取阿卡波糖一片，加入到5ml O. 5%CMC_Na水溶液中，磨碎混勻后，用移液槍準(zhǔn)確移取O. 32ml，稀釋到20ml，稱(chēng)取按實(shí)施例I制得的木蝴蝶提取物粉末80mg加入其中，混勻，混合液中木蝴蝶提取物終濃度為4mg/ml,阿卡波糖終濃度為O. 16mg/ml。實(shí)施例12 :藥物組合物ロ服劑_4的制備取阿卡波糖一片，加入到5ml O. 5%CMC-Na水溶液中，磨碎混勻后，用移液槍準(zhǔn)確移取O. 32ml，稀釋到20ml，稱(chēng)取按實(shí)施例I制得的木蝴蝶提取物粉末160mg加入其中，混勻，混合液中木蝴蝶提取物終濃度為8mg/ml，阿卡波糖終濃度為O. 16mg/ml。實(shí)施例13 :藥物組合物ロ服劑_5的制備取伏格列波糖膠囊一粒，將內(nèi)容物加入到IOml O. 5%CMC_Na水溶液中，用移液槍準(zhǔn)確移取4ml，稀釋到20ml，稱(chēng)取實(shí)施例3制得的木蝴蝶提取物粉末80mg加入其中，混勻，混合液中木蝴蝶提取物終濃度為4mg/ml，伏格列波糖終濃度為O. 004mg/mL·對(duì)比例I :阿卡波糖ロ服劑-I的制備取阿卡波糖片一片，加入到5ml O. 5%CMC_Na水溶液中，磨碎混勻后，用移液槍準(zhǔn)確移取O. 08ml，稀釋到20ml，混勻，阿卡波糖終濃度為O. 04mg/ml。對(duì)比例2 :阿卡波糖ロ服劑_2的制備取阿卡波糖片一片，加入到5ml O. 5%CMC_Na水溶液中，磨碎混勻后，用移液槍準(zhǔn)確移取O. 32ml，稀釋到20ml，混勻，阿卡波糖終濃度為O. 16mg/ml。對(duì)比例3 :阿卡波糖ロ服液_3的制備
取阿卡波糖片一片，加入到5ml O. 5%CMC_Na水溶液中，磨碎混勻后，用移液槍準(zhǔn)確移取I. 6ml,稀釋到20ml,混勻，阿卡波糖終濃度為O. 8mg/ml。對(duì)比例4 :伏格列波糖ロ服劑的制備取伏格列波糖膠囊一粒，將內(nèi)容物加入到IOml O. 5%CMC-Na水溶液中，用移液槍準(zhǔn)確移取4ml，稀釋到20ml，混勻，伏格列波糖終濃度為O. 004mg/ml。三、藥性實(shí)驗(yàn)實(shí)施例14木蝴蝶種子提取物與4mg/kg劑量阿卡波糖組成的降糖藥物組合物對(duì)正常小鼠的餐后血糖的抑制作用取70只18 22g的昆明小鼠(雄性，購(gòu)于大連醫(yī)科大學(xué)SPF實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)。隨機(jī) 分為A-G組，每組10只。實(shí)驗(yàn)前對(duì)各組小鼠禁食16h，自由給水，實(shí)驗(yàn)時(shí)以10g/kg劑量給各組小鼠灌胃淀粉溶液后，以O(shè). 5ml/20g劑量對(duì)各組小鼠進(jìn)行灌胃。各組給藥情況如下A組灌胃O. 5%的CMC-Na水溶液；B組灌胃對(duì)比例2的阿卡波糖ロ服劑_2，實(shí)際給藥劑量阿卡波糖為4mg/kg ；C組灌胃實(shí)施例4的木蝴蝶種子提取物ロ服劑-I，實(shí)際給藥劑量木蝴蝶種子提取物 10mg/kg ；D組灌胃實(shí)施例6的木蝴蝶種子提取物，實(shí)際給藥劑量為100mg/kg ；E組灌胃實(shí)施例10的藥物組合物ロ服劑_2，實(shí)際給藥劑量為木蝴蝶種子提取物10mg/kg,阿卡波糖 4mg/kg ；F組灌胃實(shí)施例11的藥物組合物ロ服劑_3，實(shí)際給藥劑量為木蝴蝶種子提取物100mg/kg,阿卡波糖 4mg/kg ；G組灌胃對(duì)比例3的阿卡波糖ロ服劑_3，實(shí)際給藥劑量為阿卡波糖為20mg/kg。上述各組,分別在Omin, 30min,60min, 120min小鼠尾部取血,用血糖儀(羅氏，活力型)測(cè)定血糖值，其結(jié)果如表I所示由表I結(jié)果可知，単獨(dú)服用木蝴蝶種子提取物時(shí)，無(wú)論高劑量100mg/kg(D組)還是低劑量10mg/kg(C組)，與A組相比，血糖值差異性均不顯著(p>0. 05)，這表明単獨(dú)服用木蝴蝶種子提取物對(duì)降低餐后血糖無(wú)明顯效果；單獨(dú)服用4mg/kg阿卡波糖(B組)時(shí)，可以小幅度的降低餐后血糖；而當(dāng)木蝴蝶種子提取物與4mg/kg阿卡波糖的組合物使用后，無(wú)論木蝴蝶種子提取物是高劑量100mg/kg (F組)還是低劑量10mg/kg (E組)，餐后血糖值均能得到大幅度降低(見(jiàn)附圖I )，基本維持在空腹血糖水平，與A組相比，差異性均極顯著(p〈0. 01 )。當(dāng)兩組藥物組合物分別和它們的單用組分作比較，可以發(fā)現(xiàn)，降糖藥物組合物低劑量(E組)的血糖值與單用10mg/kg木蝴蝶種子(C組)的血糖值相比，其差異性極顯著(p〈0. 01),與單用4mg/kg阿卡波糖組(B組)的血糖值相比,其差異性顯著(p〈0. 05);而降糖藥物組合物高劑量F組的血糖值無(wú)論是與單用木蝴蝶種子提取物組(D組)還是與單用阿卡波糖(B組)的血糖值相比，其差異性均極顯著(p〈0. 01)，以上結(jié)果表明，藥物組合物中的木蝴蝶種子提取物和阿卡波糖對(duì)于降低餐后血糖具有極強(qiáng)的協(xié)同作用。如表2為正常小鼠淀粉負(fù)荷后餐后血糖曲線下面積，血糖曲線下面積按公式S=O. 25 X (Omin血糖值+4X30min血糖值+3X 120min血糖值)X60計(jì)算。從表2可以看出，與單獨(dú)使用IOOmg (D組)、10mg (C組)木蝴蝶種子提取物以及4mg/kg阿卡波糖(B組)相比，組合物的ロ服劑E組和F組能顯著降低血糖曲線下面積，表明藥物組合物中的有效成分與阿卡波糖起到了協(xié)同作用，將餐后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖一直平穩(wěn)地控制在空腹血糖水平附近，增強(qiáng)了 4mg/kg阿卡波糖降餐后血糖效果，其降糖活性接近于20mg/kg阿卡波糖降低餐后血糖的水平。表I各實(shí)驗(yàn)組對(duì)正常小鼠淀粉負(fù)荷后餐后血糖的影響
權(quán)利要求
1.一種降糖藥物組合物，含有α-葡萄糖苷酶抑制劑和木蝴蝶種子提取物；其中，所述的木蝴蝶種子提取物，通過(guò)下述方法制備得到 ①將干燥、粉碎后的木蝴蝶種子與體積濃度為0°/Γ90%有機(jī)溶劑的水溶液按質(zhì)量體積比為I : 3飛Og/ml混合，按下述方法之一進(jìn)行提取后，過(guò)濾，得抽提液I ;其中，有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、乙二醇、丙酮中的至少一種； a.水提取方法，煎煮3(Tl20min； b.有機(jī)溶劑水溶液提取方法，冷浸l 72h; c.超聲提取15mirT24h； ②除去抽提液I中的水和有機(jī)溶劑，得到油狀混合物； ③將油狀混合物與有機(jī)溶劑按質(zhì)量比為I:廣500混合，按下述方法之一進(jìn)行提?。黄渲?，有機(jī)溶劑選自石油醚或正己烷； a.冷浸72h； b.超聲提取15mirT24h； c.索氏提取30min 24h； ④離心，除去有機(jī)溶劑后，干燥，得木蝴蝶種子提取物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的降糖藥物組合物，其特征在于所述的木蝴蝶種子提取物與α -葡萄糖苷酶抑制劑按質(zhì)量比為O. Γ10000 I混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的降糖藥物組合物，其特征在于所述的α-葡萄糖苷酶抑制劑為含有下述單體、單體的有機(jī)鹽或單體的無(wú)機(jī)鹽；其中，所述的單體為阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的降糖藥物組合物，其特征在于所述的α-葡萄糖苷酶抑制劑為阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的降糖藥物組合物，其特征在于所述的木蝴蝶種子提取物與阿卡波糖按質(zhì)量比為0.2 400 I混合；木蝴蝶種子提取物與米格列醇按質(zhì)量比為O.2^400 I混合；木蝴蝶種子提取物與伏格列波糖按質(zhì)量比為2(Γ5000 I混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的降糖藥物組合物，其特征在于還包括藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
7.一種包含權(quán)利要求I所述的降糖藥物組合物的制藥劑型，其特征在于包括片劑、膠囊劑、滴丸劑或顆粒劑。
8.權(quán)利要求I所述的降糖藥物組合物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的降糖藥物組合物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述的糖尿病為I糖尿病或II型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種降糖藥物組合物，含有α-葡萄糖苷酶抑制劑和木蝴蝶種子提取物；其中，所述的木蝴蝶種子提取物，通過(guò)木蝴蝶種子與有機(jī)溶劑的水溶經(jīng)提取，過(guò)濾，再提取，分離，干燥的工藝制備得到。本發(fā)明提出的木蝴蝶種子提取物和低于正常用量的α-葡萄糖苷酶抑制劑組成的藥物組合物具有良好的降糖效果，其優(yōu)點(diǎn)主要表現(xiàn)在，能更快速、更有效的降低餐后血糖，更少地使用α-葡萄糖苷酶抑制劑，因此可以提高藥效，有效降低α-葡萄糖苷酶抑制劑的毒副作用，而且還有效地解決了藥物聯(lián)用易引發(fā)低血糖等問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61K45/00GK102698271SQ20121015850
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月21日
發(fā)明者修志龍, 張博崴, 徐親民, 桑元斌, 董悅生 申請(qǐng)人:大連理工大學(xué)