專利名稱：輔酶Q₁₀/直鏈淀粉包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物及其制備方法，將輔酶Qltl制成直鏈淀粉包合物可提高輔酶Qltl的溶出度，增強(qiáng)其穩(wěn)定性，本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
輔酶Qici(CoenzymeQltl)是人體細(xì)胞中具有重要生理生化作用的輔酶之一，是細(xì)胞代謝和細(xì)胞呼吸的激活劑，能增強(qiáng)人體非特異性免疫性，改善心肌能量代謝及其功能，保護(hù)缺血心肌，常用于冠心病、心力衰竭、心律失常等的治療和輔助治療(趙美法.重要的原料藥輔酶Qltl,精細(xì)化工原料及中間體[J]. 2003, 3: 24-26 ；張鴻，吳玉荷.類維生素物質(zhì)一輔酶Qltl的研究進(jìn)展，國外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊[J]. 2002, 29(6)3: 370-373 ； 史連國，金惠銘《Co Qltl對血管內(nèi)皮細(xì)胞及心肌細(xì)胞的保護(hù)作用[J].中國微循環(huán)雜志，2003，7 (4) : 250-252)。由于輔酶Qltl分子中具有長的疏水側(cè)鏈(見

圖1)，因此導(dǎo)致水溶性較差，溶出度低，生物利用度差(段鵬杰，羅濛，姜同英等.輔酶Qltl的溶解度測定及穩(wěn)定性考察[J]. 2008, 6 (6) :370-373 ;徐錚奎.輔酶Qki開發(fā)現(xiàn)狀與前景展望[J].中國制藥信息，2006，22 (4) :155-16.)。此外，輔酶Qltl遇光分解對熱敏感，導(dǎo)致含量明顯下降。因此，提高輔酶Qltl的溶出度，增強(qiáng)穩(wěn)定性是輔酶Qltl在臨床應(yīng)用上亟待解決的首要問題。近年來，通過將藥物制成各種包合物來改善其理化性質(zhì)，在藥劑學(xué)的研究中極為普遍，常見的包合載體多是P環(huán)糊精及其衍生物，例如，①在文獻(xiàn)華西藥學(xué)雜志(2008), vol. 23, No. 5，pp. 541 542.中描述了采用飽和水溶液法制備輔酶Qltl的β _環(huán)糊精包合物；②世界專利W02005/111224公開了一種新的采用攪拌法制備輔酶Qltl的β -環(huán)糊精包合物的方法；制備時(shí)間需20小時(shí)左右才能完成；③在文獻(xiàn)Journal Acta PoloniaePharmaceutical (1995), vol. 52, No. 5, pp. 379^386 和(1996), vol. 53, No. 3, pp. 193^196中描述了采用攪拌法制備輔酶Qltl的Y -環(huán)糊精包合物；④美國專利6861447公開了制備Y-環(huán)糊精包合物的制備方法；⑤中國專利CN200510048010. 3公開了通過Y-環(huán)糊精與甘露醇制備一種水溶性輔酶Qltl組合物的技術(shù)。⑥中國專利CN101053556. B公開了通過研磨法或攪拌法制備輔酶Qltl的羥丙基β_環(huán)糊精包合物的技術(shù)。所以采用包合技術(shù)是解決改善輔酶Qltl的溶解性，增強(qiáng)穩(wěn)定性的一個極好的方法，上述報(bào)道使輔酶Qltl的溶解度在不同上有所改善，但也存在許多不足，比如，Y-環(huán)糊精及HP-β-環(huán)糊精的包合效果雖好，但是價(jià)格較高限制了其應(yīng)用；β-環(huán)糊精雖然價(jià)格便宜，但是形成的包合物易沉淀。為了尋找一個更好、更有效的包合載體及包合技術(shù)，本發(fā)明率先以直鏈淀粉為包合載體，采用密封控溫包合技術(shù)制備輔酶Qici/直鏈淀粉包合物。直鏈淀粉(amylose)是由葡萄糖分子通過1,4糖苷鍵結(jié)合的線形螺旋狀多糖，每一螺旋由6 8個葡萄糖分子構(gòu)成(見圖2)，相對分子質(zhì)量在V IO4 ΤΣ 104，直鏈淀粉無毒、無刺激、無致敏性，對生物體組織、血液、免疫等系統(tǒng)無不良反應(yīng)，直鏈淀粉具有的特殊分子結(jié)構(gòu)能將藥物分子包埋于螺旋結(jié)構(gòu)中形成包合物，有望改善藥物的溶解性，增強(qiáng)穩(wěn)定性，抑制揮發(fā)和升華，調(diào)節(jié)釋放速率，提高生物利用度等。主客體在包合過程，首先尋找最優(yōu)構(gòu)象從而達(dá)到能量最小化，鑒于輔酶Qltl具有長疏水側(cè)鏈的特殊結(jié)構(gòu)，本發(fā)明中采用單螺旋直鏈淀粉作為包合載體，更利于主客體之間的分子識別與組裝，由圖3看出，輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物相比與輔酶Qltl/ β -環(huán)糊精包合物，直鏈淀粉的單螺旋結(jié)構(gòu)從大小與構(gòu)象上能將輔酶Qltl很好的包合，包合體形成穩(wěn)定的平衡力場，處于能量較低的狀態(tài)，使得輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物相比輔酶Qltl/ β -環(huán)糊精包合物能更好的包載藥物，可獲得更大的包封率及產(chǎn)率，并且有更好的溶出度及穩(wěn)定性，此外，直鏈淀粉價(jià)廉易得。

發(fā)明內(nèi)容
為了增強(qiáng)酶Qltl的穩(wěn)定性、提高輔酶Qltl溶出度，本發(fā)明提供一種輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物，同時(shí)提供了制備該包合物的方法。本發(fā)明采用密封控溫包合技術(shù)，使用直鏈淀粉對輔酶Qltl進(jìn)行分子包合，形成了輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物。密封控溫包合技術(shù)的原理是將 主、客分子密封于容器內(nèi)，通過控制溫度和時(shí)間等因素，使客分子在一定條件下熔融或升華成為氣體分子進(jìn)入主分子空穴中與其相互結(jié)合，當(dāng)溫度降低后，主客分子就以實(shí)體物質(zhì)形式借助分子間范德華力、氫鍵或鹽鍵等結(jié)合形成包合物，與常用的飽和溶液法、研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法相比，該技術(shù)制備包合物的特點(diǎn)為1.制備過程中不需加入有機(jī)溶齊IJ，包合物中沒有有機(jī)溶媒殘留，后處理方便；2.包合速度快，包合率高；3.制備工藝簡便。經(jīng)下述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明采用密封控溫包合技術(shù)制備的輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物其穩(wěn)定性、溶出度、包封率及產(chǎn)率均優(yōu)于輔酶Qltl/ β -環(huán)糊精包合物。輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物可用于片齊U、膠囊等固體制劑。目前，還未見輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物的專利文獻(xiàn)報(bào)道。本發(fā)明所述的輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物，它由下述原料按重量比組成，輔酶Qltl:直鏈淀粉=1 O. 5 30。本發(fā)明所述的輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物，它由下述原料按重量比組成，輔酶Qltl:直鏈淀粉=1 I 10。本發(fā)明的制備方法，包括下述工藝步驟
將直鏈淀粉放入真空干燥烘箱，70°C真空干燥3h ;按上述重量比稱取輔酶Qltl與直鏈淀粉適量，渦旋混合5 10 min制成物理混合物；稱取物理混合物Ig置入5 mL玻璃安瓶，充入N2氣，封口 ；將裝藥安瓶置于控溫加熱器中，設(shè)定溫度45 60°C加熱90 120min ;將樣品從安瓶取出，用少量乙醚迅速洗去游離的輔酶Qltl ;25°C通風(fēng)櫥內(nèi)放置6h，揮干乙醚，得輔酶Qltl /直鏈淀粉包合物。將本發(fā)明制備的輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物分別經(jīng)粉末X-射線衍射(圖4)及DSC測試(圖5)。由圖4可見，輔酶Qltl自身的特征衍射峰為14. I 、18. 8 、22. 5 ，在輔酶Qiq與直鏈淀粉的物理混合物圖譜中，在上述位置仍可清晰的觀察到輔酶Qltl原有的特征衍射峰，而包合物中的同處沒有出現(xiàn)輔酶Qltl的特征衍射峰，表明輔酶Qltl與直鏈淀粉的相互作用并非簡單的物理混合，而是輔酶Qltl原有的晶形構(gòu)造被破壞，以分子狀態(tài)進(jìn)入直鏈淀粉的螺旋結(jié)構(gòu)內(nèi)形成了一種新的物相，導(dǎo)致晶形發(fā)生變化使其原有的特征峰消失。由圖5可見，在輔酶Qltl的DSC曲線中約55. 02°C出現(xiàn)吸熱峰，為其熔融吸熱峰；在輔酶Qltl與直鏈淀粉的物理混合物DSC曲線中，在54. 33°C處仍可觀察到輔酶Qltl熔融吸熱峰，由于混合使得其熔點(diǎn)略微下降，同時(shí)峰面積減小，而在包合物中輔酶Qltl熔融吸熱峰完全消失，DSC結(jié)果進(jìn)一步證明了輔酶Qltl與直鏈淀粉間形成了分子包合物。產(chǎn)率及包封率實(shí)驗(yàn)及結(jié)果分別取適量按本發(fā)明所采用的技術(shù)制得的輔酶Qki /直鏈淀粉包合物及輔酶Qltl/ β -環(huán)糊精包合物(參比物)，先用DMF溶解，再用甲醇稀釋適當(dāng)倍數(shù)，取20 AL，注入SPD-10A VP高效液相檢測器。色譜柱Diamonsil ODS C18 (250X4.6mm, 5 /fe);流動相甲醇-水(90:10 v/v);柱溫25°C ;流速1· O mL/min ;測定波長275nm。包封率及產(chǎn)率的測定結(jié)果見表I。由于輔酶Qki與直鏈淀粉的主客體之間結(jié)構(gòu)匹配，使得所列舉的四個比例下，輔酶Qltl /直鏈淀粉包合物的產(chǎn)率和包封率均高于按同一方法制備的輔酶Qltl/ β -環(huán)糊精包合物。
權(quán)利要求
1.輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物，其特征在于，輔酶Q1C1與直鏈淀粉重量比為I: O. 5 30。
2.根據(jù)要求I所述的輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物，其特征在于，輔酶Qltl與直鏈淀粉重量比為I O. 5 10。
3.—種如權(quán)利要求I所述的輔酶Qltl/直鏈淀粉包合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)直鏈淀粉真空干燥； (2)制備直鏈淀粉與輔酶Qltl的物理混合物； (3)將步驟(2)的物理混合物置入5mL玻璃安瓶，充入氮?dú)?，封口? (4)將裝藥安瓶置于控溫加熱器中，設(shè)定溫度、時(shí)間； (5)取出樣品，乙醚洗滌游離藥物； (6)25°C通風(fēng)櫥內(nèi)放置6h，揮干乙醚，得包合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述將其物理混合物置入安瓶，充入氮?dú)夥饪?；控制溫度為45 60°C，時(shí)間為90 120min。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及輔酶Q10/直鏈淀粉包合物及其制備方法，將輔酶Q10制成直鏈淀粉包合物可增強(qiáng)輔酶Q10的穩(wěn)定性、提高其溶出度。所述的包合物由下述原料按重量比組成，輔酶Q10直鏈淀粉=1∶0.5～30。將其物理混合物封入安瓶置于控溫加熱器中，設(shè)定溫度控溫加熱制得。鑒于輔酶Q10具有長疏水側(cè)鏈的特殊結(jié)構(gòu)，本發(fā)明中采用單螺旋直鏈淀粉作為包合載體，更利于主客體之間的分子識別與組裝，可獲得更大的包封率及產(chǎn)率，并且，可使輔酶Q10獲得好的溶出度及穩(wěn)定性。本發(fā)明采用密封控溫包合技術(shù)制備輔酶Q10/直鏈淀粉包合物，制備過程中，不使用有機(jī)溶媒，后處理簡單，無有機(jī)溶媒殘留，對環(huán)境無污染。
文檔編號A61P9/00GK102698284SQ20121017453
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月31日
發(fā)明者劉洪卓, 李三鳴, 王中彥, 王齊放 申請人:沈陽藥科大學(xué)