一種治療痛經(jīng)的藥物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療痛經(jīng)的藥物及其制備方法，它是由黃芩總黃酮苷元、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、滑石粉和聚維酮K30制成；所述片劑工藝方法簡(jiǎn)單，易于操作，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控，藥效好，安全性高，副作用小，能有效治療痛經(jīng)。
【專利說明】一種治療痛經(jīng)的藥物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療痛經(jīng)的藥物及其制備方法，屬于藥品技術(shù)的領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]痛經(jīng)是經(jīng)期婦女臨床常見病，多發(fā)病，特別是青春期少女約有半數(shù)以上的人受此痛苦。痛經(jīng)多發(fā)生在排卵周期，而無排卵周期的子宮出血多無疼痛，這是由于排卵后在孕激素的作用下，分泌期的子宮粘膜能合成較多的前列腺素PGF2a，其能刺激子宮肌肉收縮。痛經(jīng)患者子宮前列腺素PGF2a含量增多，作用于子宮肌層和血管，引起強(qiáng)烈收縮產(chǎn)生疼痛。當(dāng)前列腺素PGF2a進(jìn)入血液循環(huán)后，還可以引起胃腸道平滑肌收縮，產(chǎn)生惡心、嘔吐和腹瀉諸癥。隨著子宮內(nèi)膜的脫落，部分前列腺素PGF2a也被靶細(xì)胞吸收或破壞，癥狀逐步減輕至消失。我國(guó)每年約有1000萬少女進(jìn)入青春期，痛經(jīng)發(fā)病人數(shù)將達(dá)數(shù)千萬。作為治療手段，西醫(yī)臨床上通常采用阿托品、復(fù)方顛茄片等解痙藥緩解癥狀，也可以用抗前列腺素作用的藥物如布洛芬、萘普生、消炎痛，以及酮洛芬、祛痛片等進(jìn)行治療。但以上藥物對(duì)胃的刺激性大，且易產(chǎn)生耐藥性及其他不良反應(yīng)，很多患者由于耐受不了其副作用而不到有效的治療。中藥在治療痛經(jīng)方面有一定的優(yōu)勢(shì)，其中以溫經(jīng)化瘀者為多，如逐瘀溫經(jīng)湯，婦科通經(jīng)丸、痛經(jīng)寶、痛經(jīng)靈沖劑、痛經(jīng)丸等，這些藥物的生產(chǎn)為解決廣大患者疾苦，起到很好的作用。但以上藥物服用量大，服用時(shí)間較長(zhǎng)。
[0003]因此，一種服用簡(jiǎn)便，安全高效且副作用小的治療痛經(jīng)的藥物是患者迫切需要的。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，提供一種治療痛經(jīng)的藥物及其制備方法。所述治療痛經(jīng)的藥物具有清熱祛濕、理血止痛的作用，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控，服用簡(jiǎn)便、起效快，藥效好，安全性高，副作用小，能有效治療痛經(jīng)。
[0005]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
一種治療痛經(jīng)的藥物，按照重量組份計(jì)算，由黃芩總黃酮苷元150-170份、微晶纖維素80-90份、預(yù)膠化淀粉60-70份、羧甲基淀粉鈉15-25份、交聯(lián)聚維酮1_10份、十二烷基硫酸鈉0.1-5份、聚山梨酯80 0.5-5份、滑石粉3-5份和聚維酮K3tl 1-10份制成。
[0006]具體地，所述治療痛經(jīng)的藥物按照重量組份計(jì)算，由黃芩總黃酮苷元160份、微晶纖維素84份、預(yù)膠化淀粉62.48份、羧甲基淀粉鈉21份、交聯(lián)聚維酮7份、十二烷基硫酸鈉
1.75份、聚山梨酯80 1.22份、滑石粉4.55份和聚維酮K3tl 8份制成。
[0007]所述藥物的劑型為分散片。
[0008]所述分散片的制備方法為:
A、稱取十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80和聚維酮K3tl配制成含聚維酮K3tl為5%的水溶液，為A品；`
B、稱取過80-120目篩的黃芩總黃酮苷元，加微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉，于混合制粒機(jī)中混合均勻，得B品；C、將A品和B品混合，加入B品0.03-1倍量的水?dāng)嚢瑁屏?，得顆粒，為C品；
D、取C品于60-80°C的溫度下干燥2-4小時(shí)，干燥后的顆粒用20-40目篩整粒后，加入交聯(lián)聚維酮及滑石粉過篩混合均勻，壓片，即得。
[0009]具體的，所述分散片的制備方法為:
A、稱取十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80和聚維酮K3tl配制成含聚維酮K3tl為5%的水溶液，為A品；
B、稱取過100目篩的黃芩總黃酮苷元，加微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉，于混合制粒機(jī)中混合均勻，得B品；
C、將A品和B品混合，加入B品0.06倍量的蒸懼水?dāng)埾?，制粒，得顆粒，為C品；
D、取C品于70°C的溫度下干燥3小時(shí)，干燥后的顆粒用30目篩整粒后，加入交聯(lián)聚維酮及滑石粉過篩混合均勻，調(diào)整片重為0.35g，壓片，即得。
[0010]所制備的片劑每片含漢黃芩素C16H12O5不少于17.5mg。
[0011]所述黃芩總黃酮苷元的制備方法為:取黃芩藥材，粉碎為粗粉，加入2-8倍量煮沸后冷卻至25-45°C的水，攪拌均勻，加蓋密封，靜置12-36小時(shí)取出于55_80°C烘干，照流浸膏和浸膏劑項(xiàng)的滲漉法，加入0.2-2倍量乙醇，攪拌均勻，潤(rùn)濕裝入滲漉筒，加入2-8倍量乙醇密封浸泡，繼續(xù)加至4-20倍量的乙醇滲漉，滲漉液減壓回收至相對(duì)密度為1.01-1.04，趁熱加入0.5-3倍量冷水靜置4-18小時(shí)，抽濾，粗結(jié)晶以適量水洗滌，于55-80°C烘干即得。
[0012]中醫(yī)有關(guān)痛經(jīng)的記載，最早見于《金匱要略》，其曰:“帶下，經(jīng)水不利，少腹?jié)M痛，經(jīng)一月再見”?！吨T病源候論》則首`立“月水來腹痛候”，認(rèn)為“婦人月水來腹痛者，由勞傷血?dú)猓灾馏w虛，受風(fēng)冷之氣客于胞絡(luò)，損傷沖任之脈?！保瑸檠芯客唇?jīng)奠下了理論基礎(chǔ)。后世醫(yī)家為探索痛經(jīng)的辯證規(guī)律做了進(jìn)一步探索，《景岳全書.婦人規(guī)》曰:“凡婦人經(jīng)行做痛，挾虛者多，全實(shí)者少，即如以可按拒按及經(jīng)前經(jīng)后辨虛實(shí)，固其大法也，然有氣血本虛而血未得行者亦拒按，故于經(jīng)前亦常有此癥，此以氣虛血滯無力流通而然”。
[0013]黃芩是中國(guó)藥典收載的常用中藥之一，為唇形科植物黃芩Scutellariabaicalensis Georgi的干燥根。其味苦,性寒。歸肺、膽、脾、大腸、小腸經(jīng)，具有清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎的功效，用于濕溫、暑溫胸悶嘔惡，濕熱痞滿，瀉痢，黃疸，肺熱咳嗽，高熱煩渴，血熱吐衄，癰腫瘡毒，胎動(dòng)不安等。近代研究發(fā)現(xiàn)黃芩對(duì)子宮平滑肌收縮活動(dòng)和對(duì)子宮前列腺素生成有明顯影響，單味黃芩制劑對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)有明顯療效。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩中所含黃芩總黃酮苷元是治療痛經(jīng)的主要有效成分，本發(fā)明以黃芩總黃酮苷元為原料，與微晶纖維素等輔料制成的分散片，具有清熱祛濕、理血止痛的作用，可用于原發(fā)性痛經(jīng)濕熱瘀阻證。癥見:經(jīng)前或經(jīng)期小腹刺痛或脹痛拒按，有灼熱感，或伴腰部脹痛，月經(jīng)不調(diào)，血色黯紅、質(zhì)稠有塊，帶下量多，色黃質(zhì)稠，或伴有低熱起伏，舌質(zhì)紅，苔黃或膩，脈弦數(shù)或滑數(shù)。
[0014]本發(fā)明鑒于黃芩生藥中黃酮苷類的含量很高，其苷元的含量卻很低，考慮到黃芩苷類屬于葡萄糖醛類，難以用酸進(jìn)行水解。為此，本發(fā)明通過黃芩自身酶的酶解作用，先將黃芩中大部分苷轉(zhuǎn)化為苷元，再將酶解后黃芩用乙醇提取與精制，制備出含量達(dá)56%以上的黃芩總黃酮苷元，分離出千層紙甲素、漢黃芩素和黃芩素三個(gè)有效成分。
[0015]以下是本發(fā)明所述藥物工藝及臨床研究結(jié)果 實(shí)驗(yàn)例1:輔料篩選試驗(yàn)
1.輔料性質(zhì)、用量的調(diào)研由于劑型選擇已確定采用分散片技術(shù)制備快崩速釋型片劑，因此對(duì)制備分散片的主要輔料的特性及用量進(jìn)行調(diào)研。
[0016]1.1輔料性質(zhì)
制備分散片的主要輔料有三種:優(yōu)質(zhì)崩解劑(吸水溶脹度>5g/ml);溶脹輔料(遇水形成高粘度)；粘合劑最好采用有粘合作用又增加釋放度的多功能輔料。
[0017]1.1.1優(yōu)質(zhì)崩解劑:
羧甲基淀粉鈉 sodium carboxymethy starch (CMS-Na):溶脹度 14.8g/ml,常用量2-6%，0.5-8%，其特性是可作為片劑崩解劑及粘合劑。
[0018]交聯(lián)聚維酮crospovidon(交聯(lián)PVP,PVPP):其性質(zhì)是用作崩解劑,壓成的片劑硬度大，外觀光潔美觀，崩解時(shí)限短，溶出速率高，且不會(huì)經(jīng)時(shí)而變。具有較低的堆密度約0.26g/ml,易分布均勻，因吸水后不形成膠狀溶液有利溶出。
[0019]低取代羥丙纖維素(L-HPC):多用作崩解劑，并且有粘合作用。它的粗糙結(jié)構(gòu)與顆粒之間有較大的鑲嵌作用，使粘結(jié)強(qiáng)度增加，從而提高片劑的硬度和光澤度，對(duì)不易成型的藥物可促進(jìn)其成型，對(duì)崩解差的片劑可加速崩解，其作用是隨取代基的增加而提高，取代百分比為1%時(shí)，溶脹度為500%，取代百分比為15%時(shí)，溶脹度為720%，而淀粉的溶脹度只有180%。一般用量2-5%左右，堆密度0.44g/ml。
[0020]由上可知，CMS-Na具有最大的溶脹度(14.8g/ml )，交聯(lián)PVP具有較低的堆密度(約0.26g/ml)易分布均勻，且吸水后不形成膠狀溶液，有利溶出以及不會(huì)經(jīng)時(shí)而變等特點(diǎn)，故以上兩種輔料是本發(fā)明期望篩選的崩解劑。
[0021]1.1.2溶脹輔料:`
預(yù)膠化淀粉(可壓性淀粉):預(yù)膠化淀粉的特性是在受壓變形同時(shí)有一定氫鍵結(jié)合，致使彈性復(fù)原率在受壓形成實(shí)體的壓力下，迅速下降，之后趨于平緩。預(yù)膠化淀粉有自身潤(rùn)滑性，流動(dòng)性比淀粉、微晶纖維素好，國(guó)產(chǎn)品休止角為36.56°，它具有粘合性，可增加片劑硬度，減少脆碎度，還能加速片劑的崩解和溶出，提高生物利用度，是新的直接壓片輔料，具有粘合、崩解雙重性能，在粉末直接壓片不加粘合劑，無水份，加熱等因素情況下藥物溶出不受陳化時(shí)間的影響。用量5-75% (稀釋劑)，堆密度(國(guó)產(chǎn)):0.5-0.6g/ml，粒度分布:無大于80目者，大于120目占5%，95%通過120目。
[0022]維晶纖維素:棒狀或顆粒狀的晶體，其分子間存在氫鍵，受壓時(shí)氫鍵締合，故具有高度的可壓性，當(dāng)水分子進(jìn)入含有微晶纖維素片劑內(nèi)部，氫鍵即刻斷裂，因此可用作崩解劑，和預(yù)膠化淀粉一樣在受壓形成實(shí)體時(shí)彈性復(fù)原率迅速下降，趨于平穩(wěn)，具有較好的塑性變形能力。休止角51.37° -60.32°微晶纖維素摩擦系數(shù)很小，故壓片時(shí)一般不需加潤(rùn)滑劑，但當(dāng)藥物或其他輔料的含量超過20%時(shí)就必須加潤(rùn)滑劑，微晶纖維素是一種多功能輔料，可以作填充，崩解，助流，粘合劑，用作填充劑用量約10-30%，15-45%。溶脹度3.4ml/g。處方中用量在20%以上有較好的崩解作用。
藥用淀粉(玉米淀粉溶脹度1.3ml/g,馬鈴薯淀粉溶脹度3.4ml/g):在水中加熱至68-720C則糊化，用量一般為干顆粒重20%以上，若用量多則難以干燥，特別是用流化床干燥法更為明顯，壓制的片劑硬度差，且有膨脹傾向，故一般少單獨(dú)使用。堆密度0.57g/ml。
[0023]由上可知，可壓性淀粉及微晶纖維素具有良好的可壓性及成型性，與乳糖、淀粉等輔料比較，制出的片劑硬度最大，是本發(fā)明期望篩選的填充劑。[0024]1.1.3 粘合劑:
聚維酮Palyvidoue (PVP):PVP為線型N-乙烯基_2_吡咯烷酮的聚合物，它既易溶于水又能溶于一元醇如乙醇，多元醇如丙二醇等，因此在藥劑上為常用的多功能粘合劑，具吸濕性，化學(xué)上呈惰性，無毒(大鼠口服LD5(l>100g/kg)，對(duì)皮膚，粘膜無刺激，不產(chǎn)生過敏現(xiàn)象，對(duì)于疏水性藥物以其水溶液作粘合劑，不但易于均勻濕潤(rùn)，還能使疏水性藥物顆粒表面具有親水性，增加藥物的溶出度，PVP還可用于流化床噴霧干燥法制粒，常用2-10%PVPK3Q溶液作粘合劑可制得質(zhì)量高的顆粒。相同濃度的溶液其粘度與PVP分子量成正比。一般采用K值將分子量分級(jí)如表I。
[0025]PVP的K值與分子量的關(guān)系見表1:
表I
【權(quán)利要求】
1.一種治療痛經(jīng)的藥物，其特征在于:按照重量組份計(jì)算，由黃芩總黃酮苷元150-170份、微晶纖維素80-90份、預(yù)膠化淀粉60-70份、羧甲基淀粉鈉15-25份、交聯(lián)聚維酮1_10份、十二烷基硫酸鈉0.1-5份、聚山梨酯80 0.5-5份、滑石粉3-5份和聚維酮K3tl 1-10份制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療痛經(jīng)的藥物，其特征在于:按照重量組份計(jì)算，由黃芩總黃酮苷元160份、微晶纖維素84份、預(yù)膠化淀粉62.48份、羧甲基淀粉鈉21份、交聯(lián)聚維酮7份、十二烷基硫酸鈉1.75份、聚山梨酯80 1.22份、滑石粉4.55份和聚維酮K3tl 8份制成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述治療痛經(jīng)的藥物，其特征在于:所述藥物的劑型為分散片。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述治療痛經(jīng)的藥物的制備方法，其特征在于:所述分散片這樣制備: A、稱取十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80和聚維酮K3tl配制成含聚維酮K3tl為5%的水溶液，為A品； B、稱取過80-120目篩的黃芩總黃酮苷元，加微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉，于混合制粒機(jī)中混合均勻，得B品； C、將A品和B品混合，加入B品0.03-1倍量的水?dāng)嚢?，制粒，得顆粒，為C品； D、取C品于60-80°C的溫度下干燥2-4小時(shí)，干燥后的顆粒用20-40目篩整粒后，加入交聯(lián)聚維酮及滑石粉過篩混合均勻，壓片，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述治療痛經(jīng)的藥物的方法，其特征在于:所述分散片這樣制備:所述分散片這樣制備: A、稱取十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80和聚維酮K3tl配制成含聚維酮K3tl為5%的水溶液，為A品； B、稱取過100目篩的黃芩總黃酮苷元，加微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和羧甲基淀粉鈉，于混合制粒機(jī)中混合均勻，得B品； C、將A品和B品混合，加入B品0.06倍量的蒸懼水?dāng)埾?，制粒，得顆粒，為C品； D、取C品于70°C的溫度下干燥3小時(shí)，干燥后的顆粒用30目篩整粒后，加入交聯(lián)聚維酮及滑石粉過篩混合均勻，調(diào)整片重為0.35g，壓片，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述治療痛經(jīng)的藥物的制備方法，其特征在于:所述方法制備的片劑每片含漢黃岑素C16H12O5不少于17.5mg0
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述治療痛經(jīng)的藥物的方法，其特征在于:所述黃芩總黃酮苷元的制備方法為:取黃芩藥材，粉碎為粗粉，加入2-8倍量煮沸后冷卻至25-45°C的水，攪拌均勻，加蓋密封，靜置12-36小時(shí)取出于55-80°C烘干，照流浸膏和浸膏劑項(xiàng)的滲漉法，加入.0.2-2倍量乙醇，攪拌均勻，潤(rùn)濕裝入滲漉筒，加入2-8倍量乙醇密封浸泡，繼續(xù)加至4-20倍量的乙醇滲漉，滲漉液減壓回收至相對(duì)密度為1.01-1.04，趁熱加入0.5-3倍量冷水靜置.4-18小時(shí)，抽濾，粗結(jié)晶以 適量水洗滌，于55-80°C烘干即得。
【文檔編號(hào)】A61P15/00GK103446238SQ201210178176
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月1日
【發(fā)明者】夏文, 安斯揚(yáng), 蔣坤, 吳春玲 申請(qǐng)人:貴州百靈企業(yè)集團(tuán)制藥股份有限公司