專利名稱：一種治療皮膚真菌感染的外用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療皮膚真菌感染的外用藥物組合物。
背景技術(shù)：
淺表皮膚真菌感染性疾病在皮膚病中占有很高的比例，一般容易復(fù)發(fā)，較難治愈，屬于頑固性皮膚病之一。臨床上常見的皮膚真菌感染性疾病包括手癬、足癬、股癬、體癬、頭癬等。其癥狀主要表現(xiàn)在局部皮膚潮濕潮紅、糜爛、浸潰發(fā)白或起小水皰，皮膚瘙癢難忍、搔抓后常因繼發(fā)感染而引起丹毒和淋巴管炎等，干涸后易角化脫屑、皸裂?？山佑|傳染的，易復(fù)發(fā)。引起皮膚真菌感染的主要有紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、石膏樣毛癬菌、紫色毛癬菌、秕糠狀鱗斑癬菌、子囊孢子菌、絮狀表皮癬菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、鐵銹色小孢子菌和疣狀毛癖菌等。目前臨床上治療皮膚真菌感染的藥物主要包括咪唑類、三唑類、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑和多烯類。外用抗真菌藥主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、環(huán)吡酮胺和布替萘芬等的外用乳膏或霜劑。丙烯胺類廣譜抗真菌藥也稱為角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑，主要用于治療體癬、股癬、手癬、足癬或甲癬等。其作用機(jī)制為特異性地抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，此酶為麥角固醇合成的關(guān)鍵酶，從而阻止麥角固醇合成，角鯊烯堆積于膜內(nèi)，導(dǎo)致胞膜脆性增加而破裂，細(xì)胞死亡，殺滅皮膚癬菌，抑制念珠菌。角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑主要包括鹽酸特比萘芬和鹽酸布替萘芬。鹽酸布替萘芬在較低濃度時能抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶活性，致真菌性內(nèi)角鯊烯積聚及麥角固醇合成不足。角鯊烯對真菌細(xì)胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而麥角固醇是真菌細(xì)胞膜形成的必需成分，麥角固醇合成不足使真菌生長受到抑制。布替萘芬的這種雙重作用引起真菌細(xì)胞膜的破裂，表現(xiàn)出強(qiáng)大的殺真菌活性。在較高濃度時此藥對真菌細(xì)胞膜還有直接破壞作用。與咪唑類藥物不同的是，布替萘芬不抑制細(xì)胞色素P450酶，不影響腎上腺及性腺激素合成。但是由于鹽酸特比萘芬和鹽酸布替萘芬是通過殺死或抑制真菌從而在根本上治療局部皮膚真菌感染，這樣必然會使得局部皮膚瘙癢、皮膚潮紅或紅腫等癥狀尤其是瘙癢癥狀的緩解需要一段較長時間。所以當(dāng)患者奇癢難忍時不能快速止癢，從而一定程度上影響了患者的生活質(zhì)量。另外，鹽酸特比萘芬和鹽酸布替萘芬單獨外用容易引起常見的不良反應(yīng)包括用藥部位輕度燒灼感、刺痛感、紅斑及瘙癢等，但均不影響繼續(xù)治療?？拐婢幬镏g的聯(lián)合使用也已經(jīng)有所報道。苗鋼等在《皮膚性病學(xué)科合理用藥專家圓桌會紀(jì)要》(中國醫(yī)院用藥評價與分析，2004年4卷3期第131頁)一文提到抗真菌、藥物的應(yīng)用原則之一是選擇作用機(jī)制互補(bǔ)的抗真菌藥物開展聯(lián)合用藥。其中所述的作用機(jī)制互補(bǔ)是指不同抗真菌藥物的作用機(jī)制互補(bǔ)，并提到了咪唑類和丙烯胺類聯(lián)合用藥。歸成等在《1999-2001年上海市醫(yī)院抗組胺藥用藥分析》(中國藥房，2002年13卷9期第538-540頁)一文中指出抗組胺藥物應(yīng)該避免與三唑類抗真菌藥聯(lián)合使用以避免帶來的心臟毒性增加
發(fā)明內(nèi)容

雖然角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑能夠針對病因進(jìn)行治療，但是由于真菌感染引起的瘙癢有時比較劇烈，患者難以忍受，單純給予抗真菌藥是從殺滅真菌進(jìn)而抑制瘙癢癥狀，這樣導(dǎo)致抗真菌藥物止癢的起始效果不很明顯，而需要一個較長的過程，影響了患者的正常生
活質(zhì)量。為了解決這一問題，本發(fā)明提供了一種治療皮膚真菌感染的外用藥物組合物。本發(fā)明提供的外用藥物組合物含有如下活性成分(I)角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑；和(2) 受體阻斷藥。其中角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑為特比萘芬、布替萘芬或它們的可藥用鹽，所述的H1受體阻斷藥為西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、非索非那定或它們的可藥用鹽。角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑是一種殺真菌劑，H1受體阻斷藥外用具有止癢、抗炎的活性。本發(fā)明提供的外用藥物組合物在治療皮膚真菌感染相比單獨使用角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑抗真菌活性有所增強(qiáng)，止癢時間明顯縮短，能夠顯著緩解或消除單獨使用角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑引起的皮膚燒灼感、刺痛或瘙癢感的副作用，并且在抗炎活性上具有協(xié)同性作用。優(yōu)選地，上述外用藥物組合物中所述的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑為鹽酸布替萘芬或鹽酸特比萘芬，所述的H1受體阻斷藥為鹽酸西替利嗪、鹽酸左西替利嗪或氯雷他定。進(jìn)一步優(yōu)選地，上述外用藥物組合物中還含有酮康唑、氟康唑或硝酸米康唑；再進(jìn)一步優(yōu)選地，外用藥物組合物含有酮康唑，并且所述的酮康唑與上述角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑重量比為0. 25 : I I : I。本發(fā)明對外用藥物組合物中角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑與H1受體阻斷藥的重量比進(jìn)行了優(yōu)選。優(yōu)選地，外用藥物組合物中角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑與H1受體阻斷藥的重量比為10 I 0.5 1，進(jìn)一步優(yōu)選地，角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑與H1受體阻斷藥的重量比為4 : I I : 1，再進(jìn)一步優(yōu)選地，角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑與H1受體阻斷藥的重量比為
2: I I : I。本發(fā)明還對外用藥物組合物的制劑進(jìn)行了優(yōu)選。優(yōu)選地，所述的外用藥物組合物為軟膏劑、凝膠劑、脂質(zhì)體、搽劑或噴霧劑。本發(fā)明還對上述外用藥物組合物的軟膏劑進(jìn)行了優(yōu)選。優(yōu)選地，所述的外用藥物組合物的軟膏劑含有溶劑、乳化劑和增稠劑，所述的溶劑為丙三醇和/或I，2-丙二醇，所述的乳化劑選自三乙醇胺、硬酯酸、硬脂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硫酸化蓖麻油、單硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一種或多種，所述的增稠劑選自液體石蠟、白凡士林、十八醇中的一種或多種。
進(jìn)一步優(yōu)選地上述外用藥物組合物的軟膏劑中的溶劑為丙三醇或1，2_丙二醇，所述的乳化劑選自硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一種或兩種。再進(jìn)一步優(yōu)選地上述外用藥物組合物的軟膏劑還含有防腐劑，所述的防腐劑選自苯扎溴銨、醋酸氯己定、尼泊金乙酯、苯甲酸鈉、枸櫞酸、羥苯甲酯和羥苯丙酯中的一種或兩種。再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的防腐劑為苯扎溴銨、醋酸氯己定或尼泊金乙酯。本發(fā)明還對上述外用藥物組合物的軟膏劑中的活性成分進(jìn)行了優(yōu)選。優(yōu)選地，上述外用藥物組合物的軟膏劑中的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑為鹽酸布替萘芬，Hl受體阻斷藥為氯雷他定。
本發(fā)明還對外用藥物組合物的搽劑進(jìn)行了優(yōu)選。優(yōu)選地，所述的搽劑包含溶劑和增稠劑，所述的溶劑含有乙醇和/或I，2-丙二醇，所述的增稠劑為羥丙甲纖維素或聚維酮。進(jìn)一步優(yōu)選地，外用藥物組合物搽劑還含有防腐劑和透皮促進(jìn)劑，所述的防腐劑為苯扎溴銨或醋酸氯己定，所述的透皮促進(jìn)劑選自尿素、丙三醇、聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚山梨酯-20中的一種或多種。再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的防腐劑為苯扎溴銨，所述的透皮促進(jìn)劑選自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80。本發(fā)明對上述外用藥物組合物的搽劑中的活性成分進(jìn)行了優(yōu)選。優(yōu)選地，搽劑中的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑為鹽酸布替萘芬，H1受體阻斷藥為鹽酸西替利嗪或鹽酸左西替利嗪。本發(fā)明對外用藥物組合物的噴霧劑進(jìn)行了優(yōu)選。優(yōu)選地，所述噴霧劑的溶劑包含乙醇和/或1，2-丙二醇。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的噴霧劑還含有防腐劑和透皮促進(jìn)劑，所述的防腐劑為苯扎溴銨或醋酸氯己定，所述的透皮促進(jìn)劑選自尿素、丙三醇、聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚山梨酯-20中的一種或多種。再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的防腐劑為苯扎溴銨，所述的透皮促進(jìn)劑選自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80中的兩種或三種。再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的透皮促進(jìn)劑為尿素、丙三醇和聚山梨酯-80。本發(fā)明對上述外用藥物組物噴霧劑中的活性成分進(jìn)行了優(yōu)選。優(yōu)選地，外用藥物組合物中所述的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑為鹽酸布替萘芬，所述的H1受體阻斷藥為鹽酸西替
利嗪或鹽酸左西替利嗪?；诒景l(fā)明提供的藥物組合物，本發(fā)明進(jìn)行了藥效學(xué)研究，主要考察該藥物組合物的抗真菌、抗炎和止癢活性。具體地，首先本發(fā)明通過實施例50含有鹽酸布替萘芬和氯雷他定的復(fù)方乳膏(鹽酸布替萘芬和氯雷他定的重量比為I : I)殺菌、抗炎、止癢活性研究，證實了本發(fā)明提供的藥物組合物與布替萘芬、氯雷他定單藥相比具有殺菌活性強(qiáng)，止癢時間短，協(xié)同抗炎的作用。本發(fā)明通過實施例51復(fù)方搽劑和復(fù)方噴霧劑的殺菌、抗炎、止癢活性研究，證實了本發(fā)明提供的藥物組合物與布替萘芬、鹽酸西替利嗪單藥相比具有殺菌活性強(qiáng)，止癢時間短，協(xié)同抗炎的作用。實施例52、實施例53和實施例54分別考察的是含有鹽酸布替萘芬和氯雷他定不同重量比的復(fù)方乳膏以及本發(fā)明提供的含有其它活性成分的復(fù)方乳膏對足癬患者的療效觀察，結(jié)果表明，復(fù)方乳膏在治療足癬方面具有有效率高、止癢時間短的特點，在各復(fù)方乳膏中尤其數(shù)鹽酸布替萘芬和氯雷他定重量比為I:I的復(fù)方乳膏治療足癬方面效果最好。實施例55考察了復(fù)方搽劑、復(fù)方乳膏劑、復(fù)方軟膏劑、復(fù)方噴霧劑在對石膏樣毛癬菌所致豚鼠體癬的影響。結(jié)果表明與模型組相比，各復(fù)方組在石膏樣毛癬菌所致豚鼠體癬的真菌轉(zhuǎn)陰率方面具有顯著性差異，這表明各復(fù)方組對諸如石膏樣毛癬菌等皮膚淺表真菌引起的感染具有很好的治療作用。 通過以上優(yōu)選的藥效學(xué)實施例證實了本發(fā)明提供的藥物組合物在治療皮膚淺表真菌感染方面具有殺滅真菌、止癢迅速、協(xié)同抗炎的作用。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，以下簡單的替換均是顯而易見的且包括在本發(fā)明之中。I)用含有不同重量比的鹽酸布替萘芬和氯雷他定乳膏劑(鹽酸布替萘芬和氯雷他定的重量比為0.5 : I或4 : I)替換含有等重量比(I I)的鹽酸布替萘芬和氯雷他定乳膏劑重復(fù)實施例50，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是顯而易見的且包括在本發(fā)明之中；2)用含有鹽酸布替萘芬和氯雷他定的脂質(zhì)體、凝膠劑、軟膏劑(鹽酸布替萘芬和氯雷他定的重量比為10 1-0.5 I)替換含有鹽酸布替萘芬和氯雷他定乳膏劑(重量比為I : I)重復(fù)實施例50，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是顯而易見的且包括在本發(fā)明之中；3)因為鹽酸特比萘芬與鹽酸布替萘芬同為角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑，所以用鹽酸特比萘芬替換鹽酸布替萘芬或上述I)或2)中涉及到鹽酸布替萘芬的任一情況之一者重復(fù)實施例50，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是顯而易見的且包括在本發(fā)明之中；4)因為鹽酸西替利嗪、鹽酸左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、特非那定與氯雷他定均為H1受體阻斷藥，所以用鹽酸西替利嗪、鹽酸左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定或特非那定替換氯雷他定或上述1)、2)或3)涉及的氯雷他定的任一情況之一者重復(fù)實施例50，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是顯而易見的且包括在本發(fā)明之中。5)在上述I) ,2),3)和4)所述的等價變化后分別重復(fù)本發(fā)明藥效學(xué)實施例部分所取得的有利于本發(fā)明的所有藥效學(xué)數(shù)據(jù)都是顯而易見的且包括在本發(fā)明之中。實施例52、實施例53、實施例54分別考察的是含有鹽酸布替萘芬和氯雷他定復(fù)方乳膏以及本發(fā)明提供的其它復(fù)方乳膏對足癬患者的療效觀察，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，以下的簡單替換是顯而易見的且包括在本發(fā)明之中。I)本發(fā)明提供的組合物的其它外用制劑替換含有鹽酸布替萘芬和氯雷他定復(fù)方乳膏重復(fù)實施例52、53、54對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是顯而易見的且包括在本發(fā)明之中；2)由于體癬、股癬或手癬與足癬都是皮膚淺表真菌感染引起的皮膚真菌病，所以用臨床適應(yīng)癥體癬、手癬或股癬替換足癬，在使用含有鹽酸布替萘芬和氯雷他定復(fù)方乳膏以及I)中所述的本發(fā)明提供的復(fù)方制劑治療體癬、手癬或股癬對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是顯而易見的且包括在本發(fā)明之中。3)在上述I)和2)所述的等價變化后分別重復(fù)本發(fā)明藥效學(xué)實施例部分所取得的有利于本發(fā)明的所有藥效學(xué)數(shù)據(jù)都是顯而易見的且包括在本發(fā)明之中。
本發(fā)明使用復(fù)方治療皮膚淺表真菌感染足癬時還意外的發(fā)現(xiàn)，與鹽酸布替萘芬乳膏組相比，皮膚灼燒感和刺痛感明顯減輕?？傊景l(fā)明提供的藥物組合物在治療淺表皮膚真菌感染方面與角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑相比具有如下優(yōu)勢(I)、止癢時間顯著縮短；(2)、抗炎和止癢活性具有協(xié)同作用；(3)、可以緩解角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑單獨使用時引起的皮膚燒灼感、刺痛或瘙癢
坐寸o以下通過具體實施方式
進(jìn)一步描述本發(fā)明。
具體實施例方式以下實施例均為優(yōu)選實施例，本發(fā)明的應(yīng)用范圍不僅限于下列實施例。由于已經(jīng)根據(jù)以下優(yōu)選實施例描述了本發(fā)明，某些修飾和等價變化對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見的且包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。第一部分本發(fā)明藥物組合物制劑部分(一 )復(fù)方凝膠劑實施例I凝膠劑
鹽酸布替萘芬IOg
硝酸米康唑2. 5g
氯雷他定2. 5g
1，2-丙二醇IOOg
丙三醇50g
卡波普940IOg
聚山梨酯-802g
氫氧化鈉4g
羥苯乙酯Ig
蒸餾水加至IOOOg制備工藝將鹽酸布替萘芬、硝酸米康唑和氯雷他定溶于1，2_丙二醇中，然后加入適量的蒸餾水和丙三醇，然后將卡波普940與聚山梨酯-80及300ml蒸餾水中混勻，氫氧化鈉溶于IOOml蒸餾水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯溶于乙醇后逐漸加入攪勻，即得透
明凝膠。實施例2凝膠劑鹽酸布替萘芬IOg
鹽酸西替利嗪5g
1，2-丙二醇80g
丙三醇IOOg
卡波普9408g
聚山梨酯802g
經(jīng)苯乙酯Ig
蒸餾水加至IOOOg三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至6.0制備工藝將鹽酸布替萘芬和鹽酸西替利嗪溶于1，2_丙二醇中，然后加入適量的蒸餾水和丙三醇，然后將卡波普940與聚山梨酯-80及300ml蒸餾水中混勻，三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至6. 0，再將羥苯乙酯溶于乙醇后逐漸加入攪勻，蒸餾水加至lOOOg，即得透明凝膠。實施例3凝膠劑
鹽酸特比萘芬IOg
鹽酸西替利嗪IOg
1，2-丙二醇IOOg
丙三醇50g
卡波普940IOg
聚山梨酯802g
輕苯乙酯Ig
蒸餾水加至IOOOg三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至7. 0制備工藝同實施例2。實施例4凝膠劑
鹽酸特比萘芬IOg
非索非那定Ig
1，2-丙二醇IOOg
丙三醇50g

卡波普940IOg
聚山梨酯802g
羥苯乙酯Ig
蒸餾水加至IOOOg三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至7. 0制備工藝同實施例2。實施例5凝膠劑
鹽酸特比萘芬IOg
地氯雷他定5g
1，2-丙二醇120g
丙三醇IOOg
卡波普940IOg
聚山梨酯802g
醋酸氯己定Ig
蒸餾水加至IOOOg三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至7. 0制備工藝同實施例2。(二)、復(fù)方噴霧劑實施例6
組分含量
鹽酸布替萘芬IOg
酮康唑IOg
鹽酸西替利嗪IOg
蒸餾水適量
1，2-丙二醇40g
聚山梨酯-8050g
蒸餾水加至IOOOml制備工藝先將鹽酸布替萘芬、酮康唑和鹽酸西替利嗪溶解于1，2_丙二醇中，然后加入處方中的其它成分，充分混勻，蒸餾水加至1000ml，制備好噴霧劑溶液，然后將溶液加入到噴霧劑容器中，每瓶10ml，共裝100瓶，安裝噴頭。實施例7、組分用量
鹽酸布替萘芬IOg
鹽酸西替利嗪IOg
蒸餾水適量 乙醇IOOg
蒸館水加至IOOOml用碳酸鈉調(diào)節(jié)PH至7. 5制備工藝先將鹽酸布替萘芬和鹽酸西替利嗪溶解于乙醇中，然后加入處方中的其它成分，充分混勻，用碳酸鈉調(diào)節(jié)PH至7. 5，同時蒸餾水加至1000ml，制備好噴霧劑溶液，然后將溶液加入到噴霧劑容器中，每瓶10ml，共裝100瓶，安裝噴頭。實施例8

鹽酸布替萘芬IOg
鹽酸西替利嗪IOg
蒸餾水適量
丙三醇IOOg
聚山梨酯-8050g
苯扎溴銨Ig
尿素20g
蒸餾水加至IOOOml用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6.0制備工藝先將鹽酸布替萘芬和鹽酸西替利嗪溶解于適量的水中，然后加入丙三醇和聚山梨酯-80，再處方中的其它成分，充分混勻，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6.0，同時蒸餾水加至1000ml，制備好噴霧劑溶液，然后將溶液加入到噴霧劑容器中，每瓶10ml，共裝100瓶，安裝嗔頭。實施例9-23為了敘述的方便，實施例9-23中的處方以表格的形式給出，具體見表1-3。實施例9-13制備工藝同實施例8，實施例9最后用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至5. 0 ;實施例10最后用三乙醇胺調(diào)節(jié)PH至6. 0 ;實施例11最后用氫氧化鈉PH至7. 0 ;實施例12最后用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6. 0 ;實施例13最后用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH 至 7. 5。實施例14-18制備工藝同實施例8，實施例14最后用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至5.0 ;實施例15最后用三乙醇胺調(diào)節(jié)PH至6.0 ;實施例16最后用氫氧化鈉PH至7.0 ;實施例17最后用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6. 0 ;實施例18最后用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7. 5。
實施例19-23制備工藝同實施例8，實施例19最后用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至
5.0 ;實施例20最后用三乙醇胺調(diào)節(jié)PH至6. 0 ;實施例21最后用氫氧化鈉PH至7. 0 ;實施例22最后用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至6. 0 ;實施23最后用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至 7. 5。表I實施例9-13的具體組分和用量

權(quán)利要求
1.一種治療皮膚真菌感染的外用藥物組合物，其特征在于它含有如下活性成分 (1)角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑；和 (2)Hl受體阻斷藥， 所述的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑為特比萘芬或其的可藥用鹽，所述的H1受體阻斷藥為西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定或它們的可藥用鹽。
2.如權(quán)利要求I所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑為鹽酸特比萘芬，所述的H1受體阻斷藥為鹽酸西替利嗪、鹽酸左西替利嗪或氯雷他定。
3.如權(quán)利要求2所述的外用藥物組合物，其特征在于它還含有如下活性成分酮康唑、、硝酸米康唑或氟康唑。
4.如權(quán)利要求3所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的活性成分為酮康唑，酮康唑與角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑的重量比為O. 25 : I I : I。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑與H1受體阻斷藥的重量比為10 I O. 5 I。
6.如權(quán)利要求5所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑與H1受體阻斷藥的重量比為4 : I I : I。
7.如權(quán)利要求6所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑與H1受體阻斷藥的重量比為2 : I I : I。
8.如權(quán)利要求1-4任一所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的外用藥物組合物為軟膏劑、凝膠劑、脂質(zhì)體、搽劑或噴霧劑。
9.如權(quán)利要求8所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的軟膏劑含有溶劑、乳化劑和增稠劑，所述的溶劑為丙三醇和/或1，2_丙二醇，所述的乳化劑選自三乙醇胺、硬酯酸、硬脂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硫酸化蓖麻油、單硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一種或多種，所述的增稠劑選自液體石蠟、白凡士林、十八醇中的一種或多種。
10.如權(quán)利要求9所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的溶劑為丙三醇或1，2_丙二醇，所述的乳化劑選自硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油脂和聚山梨酯-80中的一種或兩種。
11.如權(quán)利要求9所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的軟膏劑還含有防腐劑，所述的防腐劑選自苯扎溴銨、醋酸氯己定、尼泊金乙酯、苯甲酸鈉、枸櫞酸、羥苯甲酯和羥苯丙酯中的一種或兩種。
12.如權(quán)利要求11所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的防腐劑為苯扎溴銨、醋酸氯己定或尼泊金乙酯。
13.如權(quán)利要求8所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的搽劑包含溶劑和增稠劑，所述的溶劑含有乙醇和/或1，2_丙二醇，所述的增稠劑為羥丙甲纖維素或聚維酮。
14.如權(quán)利要求13所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的搽劑還含有防腐劑和透皮促進(jìn)劑，所述的防腐劑為苯扎溴銨或醋酸氯己定，所述的透皮促進(jìn)劑選自尿素、丙三醇、聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚山梨酯-20中的一種或多種。
15.如權(quán)利要求14所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的防腐劑為苯扎溴銨，所述的透皮促進(jìn)劑選自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80。
16.如權(quán)利要求8所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的噴霧劑的溶劑包含乙醇和/或1，2-丙二醇。
17.如權(quán)利要求16所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的噴霧劑還含有防腐劑和透皮促進(jìn)劑，所述的防腐劑為苯扎溴銨或醋酸氯己定，所述的透皮促進(jìn)劑選自尿素、丙三醇、聚山梨酯-80、聚山梨酯-40和聚山梨酯-20中的一種或多種。
18.如權(quán)利要求17所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的防腐劑為苯扎溴銨，所述的透皮促進(jìn)劑選自尿素、丙三醇和聚山梨酯-80中的兩種或三種。
19.如權(quán)利要求16-18所述的外用藥物組合物，其特征在于所述的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑為鹽酸特比萘芬，所述的H1受體阻斷藥為鹽酸西替利嗪或鹽酸左西替利嗪。
全文摘要
為克服角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑在治療真菌感染時止癢效果不明顯的缺陷，本發(fā)明提供了一種含角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑和H1受體阻斷藥的外用藥物組合物，該藥物組合物具有殺滅真菌、協(xié)同抗炎、協(xié)同止癢的特點，能夠顯著改善淺表皮膚真菌感染癥狀。
文檔編號A61K31/496GK102727494SQ20121020144
公開日2012年10月17日 申請日期2009年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月31日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司