專利名稱：含有二胺類的新型法尼基硫代水楊酸衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類含有二胺類的新型法尼基硫代水楊酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物和神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
全反式法尼基硫代水楊酸(簡(jiǎn)稱FTA，商品名Salirasib)是第一個(gè)基于法尼基的Ras蛋白抑制劑，能夠競(jìng)爭(zhēng)性取代F-Ras和F-Ras突變蛋白與半乳凝素結(jié)合，抑制由Ras引發(fā)下游信號(hào)通路(包括Raf和P13K信號(hào)通路)和mT0R(腫瘤發(fā)生的刺激器，它能夠依靠或者獨(dú)立地打開(kāi)P13K信號(hào)通路)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的 生長(zhǎng)。研究表明，F(xiàn)TA對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MBA-MD-231的IC5tl在75μΜ左右；對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞 U87 (IC50=50 μ Μ)、胰腺癌 Panc-I (IC50=35 μ Μ)、肺癌細(xì)胞 Α549 (IC50=40 μ Μ)、Η23 (IC50=75 μ Μ)、ΗΤΒ58 (IC5Q=50 μ Μ)均有抑制作用。FTA (口服給藥，劑量 40mg/kg)對(duì)裸鼠Panc-I移植瘤的抑瘤率達(dá)到54.6%。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，在上述劑量下，F(xiàn)TA在大鼠體內(nèi)的半衰期為 141. 6min (Zundelevich A, Elad-Sfadia G, Haklai R, et al. MolCancer Ther,2007,6 (6):1765-1773;Goldberg L,Haklai R, Bauer V. et al. J MedChem, 2009, 52(1) : 197-205)。由于FTA具有較好的抗腫瘤活性和較小的毒副作用，現(xiàn)已進(jìn)入臨床II期研究，治療肺癌和胰腺癌(Riely GJ, Johnson ML, Medina C，et al. J ThoracOncol,2011，6(8):1435-1437 ;Bustinza-Linares E,Kurzrock R,Tsimberidou AM, etal. Future Oncol, 2010, 6 (6) : 885-891)。然而，F(xiàn)TA雖已處于II期臨床研究，但由于其無(wú)法強(qiáng)有力地阻止及逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤發(fā)展進(jìn)程，且臨床治療效果不高，使用劑量大，臨床上通常需要和其他具有細(xì)胞毒作用的抗腫瘤藥聯(lián)合治療。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Ras抑制劑FTA還具有長(zhǎng) 效的閉合性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用(Marciano D, Shohami E, Kloog Y, et al. J Neurotrauma, 2007, 24(8):1378-86;Shohami E, Yatsiv I, Alexandrovich A, Haklai R, et al. J CerebBlood Flow Metab, 2003，23 (6):728-38)。
權(quán)利要求
1.一種二胺類FTA衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下述通式I的結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述通式I的結(jié)構(gòu)中的n、ISr選自如下組合
3.一種二胺類FTA衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下述通式II的結(jié)構(gòu)
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述通式II的結(jié)構(gòu)中的m、n、0、X和R選自如下組合 m=l, n=2, 0=2，X=CH, R=PhCH2;或者，m=0, n=2, 0=2, X=CH, R=PhCH2;或者，m=l, n=2, 0=2, X=CH, R=CH3CH2;或者，m=l, n=2, 0=2, X=N, R=PhCH2;或者，m=l, n=2, 0=2, X=N, R=CH3CH2。
5.一種二胺類FTA衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下述通式III的結(jié)構(gòu)
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述通式III的結(jié)構(gòu)中的n和R選自如下組合n=l_5，R=2_0AcPh ； 或者 n=l-5，R
7.權(quán)利要求1-6所述的二胺類FTA衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法， (I)、通式I化合物合成路線如下所示
8.—種藥物組合物，由治療上有效劑量的權(quán)利要求1-6所述的通式I、II或III化合物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體或輔料的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1-6所述的通式I、II或III化合物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物和神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利1-6所述的通式I、II或III化合物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物和神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用是指治療肝癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌，腦癌，結(jié)腸癌及胃癌等腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用是指在治療腦損傷神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類含有二胺類的新型法尼基硫代水楊酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物和神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102702052SQ20121020169
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月18日
發(fā)明者豐楠楠, 凌勇, 楊宇民, 王新楊, 甘東匯, 肖幼安, 郭益冰, 鐘夢(mèng)菊 申請(qǐng)人:南通大學(xué)