含有達比加群酯和抗血栓的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有達比加群酯和抗血栓的藥物組合物，其特征在于，它是由活性成分達比加群酯和抗血栓藥物組成，其被配置成每單位劑量含有0.1-500mg活性成分的劑量單位，其中達比加群酯和阿司匹林以阿司匹林/達比加群酯的摩爾比為2.5-11.5存在，所述的抗血栓藥物為阿司匹林。這兩種成分均以游離狀態(tài)或藥學上可接受鹽的形式存在。令人非常吃驚和出人意料的是，證明本發(fā)明達比加群酯-阿司匹林組合產(chǎn)生這兩種活性成分的協(xié)同作用。用來治療與栓塞后的在栓塞相關的血栓栓塞疾病，與心房纖維性顫動相關的血栓栓塞疾病或與應用血管修復術相關的血栓栓塞疾病。
【專利說明】含有達比加群酯和抗血栓的藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明的主題是一種由達比加群酯和阿司匹林組成的具有抗凝血酶凝集活性的活性成分的新的組合，以及含有他們的藥物組合物。構成該組合物的活性成分以其游離狀態(tài)或其一種藥學可接受鹽的形式存在。
【背景技術】
[0002]達比加群(Dabigatran)是一種創(chuàng)新的抗凝血劑，即新一代薄血藥，在藥物分類學上，屬于“直接凝血酶抑制劑”(Direct Thrombin Inhibitors, DTI)。目前醫(yī)學界已研究證實“達比加群”在多項臨床適應癥中所發(fā)揮的作用，它有可能取代屬舊式薄血藥的“華法林”(warfarin),成為大多數(shù)病例中用于抗凝血的首選藥物。
[0003]“達比加群”以其前驅(qū)藥“達比加群酯”(dabigatran etexilate)的形態(tài)經(jīng)口服進入人體。“達比加群酯”由德國Boehringer Ingelheim研發(fā)，于2008年在歐洲上市,商品名為“Pradaxa”，加拿大的商品名為“Pradax”。“Pradaxa”的香港中文商品則名為“百達生”，而中國大陸及臺灣的中文商品名稱正于申請審核中。目前，已有75個國家和地區(qū)批準其以“Pradaxa”為商品名上市銷售。美國食品藥品管理局(FDA)于2010年9月20日批準將達比加群酯(一種口服直接凝血酶抑制劑)用于非瓣膜性心房纖顫患者(AF)，以降低其發(fā)生卒中和全身性血管栓塞的風險。
[0004]根據(jù)使用的凝集劑，達比加群酯在動物和人體內(nèi)的功效比噻氯匹定高大10-50倍。而且與后者不一樣，達比加群酯實際上具有即刻抗凝活性，其在給藥后10分鐘出現(xiàn)抗凝集活性，而噻氯匹定為了達到功效，需要以高得多的劑量至少3天延長給藥。而且與噻氯匹定不同，達比加群酯可以靜脈途徑給藥，而且通過該途徑具有與通過口服途徑獲得完全相等的抗凝集作用(Herbert等,心血管藥物研究，1993，11，180-198)。而只能通過口服途徑給藥的噻氯匹定卻未產(chǎn)生這種情況。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]令人非常吃驚和出人意料的是，證明本發(fā)明達比加群酯-阿司匹林組合產(chǎn)生這兩種活性成分的協(xié)同作用。
[0006]本發(fā)明組合物不會由于放血時間延長而增大出血的可能性，而且毒性很低。其毒性與其作為治療這些疾病和治療上述血栓源疾病的藥物的用途相適應。
[0007]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明公開了如下的技術內(nèi)容:
一種含有達比加群酯和抗血栓的藥物組合物，其特征在于，它是由活性成分達比加群酯和抗血栓藥物組成，其被配置成每單位劑量含有0.1-500mg活性成分的劑量單位，所述的抗血栓藥物為阿司匹林；這兩種成分均以游離狀態(tài)或藥學上可接受鹽的形式存在。
[0008]本發(fā)明所述的藥物組合物，其中達比加群酯和阿司匹林以阿司匹林/達比加群酯的摩爾比為2.5-11.5存在。
[0009]本發(fā)明所述的藥物組合物，其中達比加群酯和阿司匹林以阿司匹林/達比加群酯的摩爾比為5-9存在。
[0010]本發(fā)明所述的藥物組合物，它是由達比加群酯和阿司匹林以及至少一種藥學上可接受賦形劑的藥物組合物。其中所述的藥物組合物為口服制劑或注射劑。其中的口服制劑為片劑、顆粒劑、滴丸、丸劑或膠囊劑；注射劑為注射針劑或凍干粉針。
[0011]本發(fā)明進一步公開了含有達比加群酯和阿司匹林的藥物組合物在制備用于治療因凝血酶誘導病癥藥物中的應用，所述的病癥包括靜脈血栓和心血管系統(tǒng)疾病。特別是用來治療與栓塞后的在栓塞相關的血栓栓塞疾病，與心房纖維性顫動相關的血栓栓塞疾病或與應用血管修復術相關的血栓栓塞疾病。優(yōu)選用來治療靜脈血栓。
[0012]本發(fā)明所述的藥物組合物可以配制成用于對包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥的藥物組合物，用于治療上述疾病。
[0013]根據(jù)本發(fā)明，可以以藥學可接受鹽的形式施用達比加群酯和阿司匹林。這些鹽是藥學上常用的鹽，例如乙酸鹽，苯甲酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，2，5- 二羥基苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，月桂基磺酸鹽，氫醌磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
[0014]在下文中，達比加群酯的量和阿司匹林的量以等量的摩爾比(阿司匹林/達比加群酯)在2.5和11.5之間，優(yōu)選在5和9之間，更優(yōu)選在7和8之間。
[0015]本發(fā)明組合物可以以要治療的哺乳動物的每千克體重0.1-1OOmg達比加群酯或阿司匹林的日劑量使用。
[0016]對于人來說，根據(jù)要治療的哺乳動物的年齡和治療的類型:預防或治愈，各成分的日劑量可以在每天l_500mg范圍內(nèi)變化。因此，本發(fā)明的目的是含有達比加群酯和阿司匹林的組合為活性成分的藥物組合物，其中的后形成分被配置制成每單位劑量含有0.l_500mg所述活性成分的計量`單位，優(yōu)選l-450mg ;在優(yōu)選10-400mg ;更加優(yōu)選10-200mg ;特別優(yōu)選10-100mg。這兩種成分均以游離狀態(tài)或藥學上可接受鹽的形式存在。優(yōu)選制備可通過口服或腸胃外途徑給藥的組合物。
[0017]本發(fā)明的藥物組合物中可藥用載體是制藥上常用的賦性劑，包括:填充劑，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纖維素、山梨醇或磷酸鈣；粘合劑:例如，糖漿、明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PEG (聚乙二醇4000或6000)、淀粉或糊精；崩解劑:例如，微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑:例如，硬脂酸鎂；高分子骨架材料:例如，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、氫化植物油或丙烯酸樹脂；成膜材料:例如，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸樹脂等等。對于注射劑，可選用如支架劑甘露醇、甘氨酸、增溶劑丙二醇、抗氧劑焦亞硫酸鈉等等。因為易于給藥，片劑和膠囊劑代表最方便的口服單元劑量形式。
[0018]在用于口服，舌下，皮下，肌肉，靜脈內(nèi)，皮內(nèi)，局部或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，活性成分可以以與常規(guī)藥物載體混合的用于給藥的單位形式對動物和對人給藥。合適的給藥單位形式包括用于口服給藥的形式，例如片劑，明膠膠囊，粉劑，粒劑和口服溶液或懸浮液，用于舌下或口腔含化給藥的形式，用于皮下，肌肉，靜脈內(nèi)，鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥的形式和用于直腸給藥的形式。
[0019]當制備片劑形式的固體組合物時，主要活性成分與例如明膠，淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石粉，阿拉伯膠等這樣的藥物賦形劑混合。片劑可以用蔗糖或其它合適的材料包衣，或者可以處理片劑使其具有緩釋活性，使其持續(xù)釋放預定量的活性成分。
[0020]明膠膠囊形式的制劑將通過活性成分與一種稀釋劑混合和通過將得到的混合物倒入軟的或硬明膠膠囊中來獲得。
[0021]糖漿或其它劑型形式的制劑可以含有活性成分和一種優(yōu)選沒有熱量的甜味劑，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，以及味覺增強劑和合適的著色劑。
[0022]水可分散的立即或粉劑可以含有與分散劑或潤濕劑，或懸浮劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味劑或矯味劑混合的活性成分。
[0023]對于直腸給藥，采用在直腸溫度下融化的粘合劑，例如可可脂或聚乙二醇制備的栓劑。
[0024]對于胃腸外，鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥，使用水懸浮液，等滲鹽水溶液，滅菌和可注射溶液，其中含有藥學相容的分散劑和/或潤濕劑，例如聚乙二醇或丁二醇。
[0025]活性成分也可以視具體情況而定與一種或幾種載體或添加劑配制成微膠囊形式。
[0026]組合的活性成分也可以以與環(huán)糊精例如α -，β -或Υ -環(huán)糊精，2-羥基丙基-β環(huán)糊精或甲基環(huán)糊精符合的形式存在。
[0027]當本發(fā)明組合物通過腸胃外和/或口服途徑對人給藥時，優(yōu)選達比加群酯的日劑量是50-100mg，阿司匹林的日劑量是100-500mg。
[0028]注意，根據(jù)本發(fā)明，達比加群酯和阿司匹林二者都可以通過口服途徑給藥，或者二者都通過腸胃外途徑給藥，或者一種通過口服途徑給藥(優(yōu)選阿司匹林)，另一種通過腸胃外途徑給藥(優(yōu)選達比加群酯)。
[0029]根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，通過胃腸外和/或口服途徑對人給藥的達比加群酯的日劑量在65-100mg之間，在65-85之間更好，通過胃腸外途徑給藥的阿司匹林的日劑量在200-400mg之間，在315-335之間更好。優(yōu)選的是，在這種情況下達比加群酯的劑量是每天75mg,阿司匹林的劑量是每天325mg。
[0030]本發(fā)明公開的含有達比加群酯和阿司匹林的藥物組合物與現(xiàn)有技術相比所具有的積極效果在于:經(jīng)藥理實驗證明，該組合物具有明顯的協(xié)同作用，抗凝劑效果總是大于兩種試驗產(chǎn)品分別獲得的效果的簡單加和。同時還大大降低了每個單組分的用藥劑量，有效降低了藥物的毒副作用。
【具體實施方式】
[0031]下面結(jié)合實施例說明本發(fā)明，這里所述實施例的方案，不限制本發(fā)明，本領域的專業(yè)人員按照本發(fā)明的精神可以對其進行改進和變化，所述的這些改進和變化都應視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明的范圍和實質(zhì)由權利要求來限定。用達比加群酯、阿司匹林有市售，其他所用到的試劑也有市售。
[0032]實施例1
本發(fā)明活性成分的組合是藥物研究的主題。如上所述，針對用膠原凝集兔凝血酶的實驗進行研究(Born等，J.Physiol., 1963, 168，178-95)。簡要地說，通過口服途徑用噻氯匹定(100mg/kg/天)對2.5-3kg新西蘭兔治療三天，或者通過靜脈內(nèi)途徑用達比加群酯(10mg/kg/天)治療。最后一次給藥后I小時，用阿司匹林(lmg/kg)靜脈內(nèi)途徑處理動物。
[0033]給藥阿司匹林5分鐘后，用乙醚麻醉送物，并且從耳中動脈采取2ml血樣，并與0.2ml3.8%檸檬酸鈉水溶液混合。將血樣在15°c以500g離心10分鐘，獲得富凝血酶血漿。然后借助于通過將抗凝血樣離心(3000g，15分鐘)獲得的地血小板的血漿，將血小板數(shù)目調(diào)節(jié)至IO6細胞/μ I。
[0034]根據(jù)Born的方法(Born等，J.Physiol.，1963，168，178-95)借助于雙道凝集測試儀(Chrono Log),在37°C,攪拌下(900rpm),測定凝血酶的凝集作用。凝血酶凝集作用是膠原(12.5 μ Ι/ml)誘發(fā)的。
[0035]通過皮下給予戊巴比妥鈉(30mg/kg)麻醉動物。在右頸動脈和左頸動脈之間放入含有5cm長絲線的與6cm長中心部分(內(nèi)徑:0.9mm)連接的12cm長(內(nèi)徑:0.6mm ;外徑:
0.9mm)的兩個聚乙烯管。最后給藥噻氯匹定或達比加群酯I小時候用阿司匹林(lmg/kg)靜脈內(nèi)途經(jīng)處理動物。然后放入分路中心部分，然后在血液在分路中循環(huán)20分鐘后去除。然后測定絲線上存在的血栓的重量。
[0036]表1所示的結(jié)果表明，通過靜脈途徑對兔給予單一劑量的達比加群酯(10mg/kg)或阿司匹林(lmg/kg)，抑制膠原誘發(fā)的凝血酶凝集。對于膠原誘發(fā)的血小板凝集，口服途徑給藥噻氯匹定(100mg/kg/天)三天,也顯示出顯著地抑制效果。
[0037]在所有的情況下，對于膠原誘發(fā)的凝血酶凝集，達比加群酯和阿司匹林的結(jié)合給藥都產(chǎn)生顯著地協(xié)同作用。也就是說，當組合給藥這些產(chǎn)品時，獲得的抗凝劑效果總是大于兩種試驗產(chǎn)品分別獲得的效果的簡單加和。
[0038]與獲得的賽氯吡啶和阿司匹林的抗凝劑效果之間所發(fā)現(xiàn)的簡單加和效果相比，該活性完全是新的和意料之外的。以相同的方式，達比加群酯的抗血栓活性通過與阿司匹林的組合而加強。在這些條件下，關于膠原誘發(fā)的血小板凝集，發(fā)現(xiàn)了顯著的協(xié)同作用(表2)。
[0039]表1單獨或組合產(chǎn)品對膠原誘`發(fā)的兔凝血酶凝集的作用
!分I劑量I抑制
噻氯匹定_lOOmg/kg/天-3天 41+2%_
I比加群酯^gZkg45 ±1%
阿司匹林lmg/kg28 ±4%
噻氯匹定+阿司匹林 100+lmg/kg49±3%
達比加君羊酉? +阿司IZS林 10+lmg/kg_97 ±5%_
表中給出的值是5個實驗土標準誤差的平均值(n=5)。
[0040]
表2
!分I劑量I抑制
噻氯匹定_lOOmg/kg/天-3天 27 + 4%_
運~比加群酯^gZkg41 ±2%
阿司匹林lmg/kg22 ±3%
噻氯匹定+阿司匹林_100+lmg/kg_52 士 1%_
達比加君羊酉? +阿司IZS林 10+lmg/kg_88 士 3%_
單獨或組合產(chǎn)品對兔動靜脈分路中植入的絲線上靜脈血栓形成的作用
表中給出的值是5個實驗土標準誤差的平均值(n=5)。
[0041]實施例2
達比加群酯和阿司匹林以阿司匹林/達比加群酯的摩爾比為2.5:10存在。乳糖675g，微晶纖維素250g，混合均勻，加入適量10 % PVP-乙醇溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉鈉83g，硬脂酸鎂23.5g，混勻，壓片，包薄膜衣。[0042]實施例3 達比加群酯和阿司匹林的摩爾比為5:9存在，混合加乳糖1667g，預凝膠化淀粉390g，羥丙基纖維素15g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉63g，硬脂酸鎂31.5g，混合均勻，純水制粒，干燥，壓片，包薄膜衣。
[0043]實施例4
達比加群酯和阿司匹林的摩爾比為10:1存在混合，加乳糖300g，微晶纖維素IlOgJg合均勻，加入適量10 %羥丙甲基纖維素溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉鈉52g，硬脂酸鎂13.5g，混勻，壓片，包薄膜衣。
[0044]實施例5
達比加群酯和阿司匹林的摩爾比為5:1存在。加入100g熔融的聚乙二醇4000中，攪拌使全部溶解并混合均勻，保持60°C恒溫條件下，滴入液體石蠟(5~10°C )中，冷凝成滴丸，吸盡液體石蠟，選粒，即得。
[0045]實施例6
達比加群酯和阿司匹林的摩爾比為7:8存在。加糊精200g，乳糖370g，用70%乙醇制粒，干燥，裝膠囊，制成膠囊劑。
[0046]實施例7
達比加群酯乙酸鹽和阿司匹林75mg: 325mg混合加乳糖166g,預凝膠化淀粉90g,輕丙基纖維素15g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3g，硬脂酸鎂15g，混合均勻，純水制粒，干燥，壓片，包薄膜衣。
[0047]實施例8
達比加群酯檸檬酸鹽和阿司匹林的摩爾比為10:8存在；加乳糖43g，微晶纖維素16g，混合均勻，加入適量10%羥丙甲基纖維素溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉鈉5.3g，硬脂酸鎂1.5g，混勻，壓片，包薄膜衣，制成1000片。
[0048]實施例9
達比加群酯苯磺酸鹽和阿司匹林的摩爾比為10:3存在；加乳糖397g，預凝膠化淀粉93g，羥丙基纖維素15g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉29.8 g，硬脂酸鎂7.5g，混合均勻，純水制粒，干燥，壓片，包薄膜衣，制成1000片。
[0049]實施例10
達比加群酯2，5-二羥基苯甲酸鹽和阿司匹林的摩爾比為10:3存在；加糊精100gjL糖570g，用70%乙醇制粒，干燥，裝膠囊，制得1000粒膠囊劑。
【權利要求】
1.一種含有達比加群酯和抗血栓的藥物組合物，其特征在于，它是由活性成分達比加群酯和抗血栓藥物組成，其被配置成每單位劑量含有0.l-500mg活性成分的劑量單位，所述的抗血栓藥物為阿司匹林；這兩種成分均以游離狀態(tài)或藥學上可接受鹽的形式存在。
2.權利要求1所述的藥物組合物，其中達比加群酯和阿司匹林以阿司匹林/達比加群酯的摩爾比為1-11.5存在。
3.權利要求1所述的藥物組合物，其中達比加群酯和阿司匹林以阿司匹林/達比加群酯的摩爾比為2.5-11.5存在。
4.權利要求2所述的藥物組合物，其中達比加群酯和阿司匹林以阿司匹林/達比加群酯的摩爾比為5-9存在。
5.權利要求1-3任一項所述的藥物組合物，它是由達比加群酯和阿司匹林以及至少一種藥學上可接受賦形劑的藥物組合物。
6.權利要求1-3任一項的藥物組合物，其中所述的藥物組合物為口服制劑或注射劑。
7.權利要求5的藥物組合物，其中的口服制劑為片劑、顆粒劑、滴丸、丸劑或膠囊劑；注射劑為注射針劑或凍干粉針。
8.權利要求1所述的藥物組合物在制備用于治療因凝血酶誘導病癥藥物中的應用，所述的病癥包括靜脈血栓和心血管系統(tǒng)疾病。
9.權利要求8所述的應用，所述的藥物組合物用來治療與栓塞后的在栓塞相關的血栓栓塞疾病，與心房纖維性顫動相關的血栓栓塞疾病或與應用血管修復術相關的血栓栓塞疾病。
10.權利要求8所述的應用`，其中所述的藥物組合物用來治療靜脈血栓。
【文檔編號】A61P9/00GK103505465SQ201210215167
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月27日 優(yōu)先權日:2012年6月27日
【發(fā)明者】許輝 申請人:天津拓飛生物科技有限公司