一種達(dá)比加群酯膠囊的制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種活性物質(zhì)達(dá)比加群醋及其藥理上可接受的鹽和水合物的膠囊劑， 屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明所述的達(dá)比加群醋的活性物質(zhì)的化學(xué)名稱為3- [ (2- {[4-(己氧撰基氨 基-亞氨基-甲基）-苯基氨基]-甲基}-1_甲基-IH-苯并咪哇-5-撰基）-化巧-2-基-氨 基]-丙酸己醋及其鹽和水合物。達(dá)比加群醋化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式I所示。
[0003] 達(dá)比加群最早公開于WO 98/37075,后由德國(guó)勃林格殷格翰公司開發(fā)，為一種新型 的口服抗凝藥，屬于非膚類凝血酶抑制劑，該藥于2008年4月首先在德國(guó)和英國(guó)上市，2010 年10月又被抑A批準(zhǔn)用于減少非瓣膜性房顫患者發(fā)生中風(fēng)及全身栓塞風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)比加群醋是 達(dá)比加群（d油igatran)的前體藥物，主要用于手術(shù)后靜脈血栓形成的預(yù)防?？诜檫_(dá)比加 群醋的主要給藥途徑，其經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的ckbigatran。 dabigatran結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解纖維蛋白，從而 阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。
[0004] 達(dá)比加群醋在pH〉4. 0的介質(zhì)中幾乎不溶，故酸性環(huán)境有利于主要活性成分達(dá)比 加群醋從藥物制劑中溶出和體內(nèi)吸收。但該活性成分在酸性條件下儲(chǔ)存穩(wěn)定性不佳。專利 (公開號(hào)CN100528157C)公開了一種達(dá)比加群醋口服藥物組合，其中包含粘合劑與任選隔 離劑環(huán)繞芯核材料的活性物質(zhì)層施用于有機(jī)酸芯核材料上。有機(jī)酸包含酒石酸、富馬酸、玻 巧酸、巧樣酸、蘋果酸、谷氨酸或天冬氨酸等物質(zhì)。有機(jī)酸芯材料與活性物質(zhì)層通過隔離層 彼此分隔。該工藝采用丸芯上藥法，將活性藥物懸浮液包覆于有機(jī)酸丸芯上。此法上藥量 較小，存在著上藥量較難控制，上藥層不均勻，批間重現(xiàn)性差，原料藥損失較大，成品收率較 低等問題。專利（公開號(hào)CN 103127109 A)公開了一種提供一種含達(dá)比加群醋或其鹽和水 合物的藥用組合。專利將活性物質(zhì)制備成丸芯，然后涂覆有機(jī)酸物質(zhì)層，得到的達(dá)比加群醋 藥物組合，具有更好的膽存穩(wěn)定性和溶出效率。但此法涉及到多層包衣，工藝復(fù)雜，批件穩(wěn) 定性差的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明針對(duì)達(dá)比加群醋的相關(guān)性質(zhì)，提供一種達(dá)比加群醋膠囊劑的制備方法。該 膠囊劑在體內(nèi)吸收過程中，有機(jī)酸顆粒率先溶于水中，形成酸性微環(huán)境，可加速達(dá)比加群醋 的溶出，獲得較理想的生物利用度。同時(shí)該活性成分處于經(jīng)包衣隔離的顆粒中，在膽存過程 中與有機(jī)酸隔離，獲得良好的膽存穩(wěn)定性。本發(fā)明工藝更為簡(jiǎn)單，更利于產(chǎn)業(yè)化實(shí)施。
[0006] 本發(fā)明的目的可W通過W下措施達(dá)到： 一種達(dá)比加群膠囊劑，其包含： 1)含有活性成分達(dá)比加群醋或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物與填充劑和/或粘合劑 或可選崩解劑的活性物質(zhì)顆粒，其表面覆蓋隔離層。
[0007] 2)由酒石酸、玻巧酸、巧樣酸、谷氨酸、富馬酸、蘋果酸或天冬氨酸等可獲取的有 機(jī)酸和/或填充劑和/或粘合劑和/或崩解劑組成的有機(jī)酸顆粒，表面可選擇覆蓋隔離層。
[0008] 3)將上述制備的經(jīng)隔離的活性成分顆粒和有酸顆?；旌虾筇畛溆谟材z囊殼中，有 機(jī)酸與活性物質(zhì)質(zhì)量比約為0. 5~3. 0,優(yōu)選1. 0~2. 0。
[0009] 本發(fā)明所述活性成分為達(dá)比加群醋或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，優(yōu)選甲礙酸 達(dá)比加群醋，活性成分在活性物質(zhì)顆粒中的含量為20%~80%，顆粒的直徑為0. 4~1. 5毫 米，優(yōu)選為0. 6~1. 2毫米，最優(yōu)選為0. 8~1. 0毫米。
[0010] 本發(fā)明所述活性物質(zhì)顆?？墒褂貌凼椒椒ㄔ谥屏１P上或通過擠壓法/球化法制 備，也可使用流化床在空白丸芯表面包載活性物質(zhì)層來制備。當(dāng)使用離必式制丸或通過擠 出/滾圓法制備活性物質(zhì)顆粒時(shí)，活性物質(zhì)與填充劑、崩解劑混合后在粘合劑溶液作用下 在離必式制粒機(jī)中成?；蛲ㄟ^制軟材后經(jīng)適宜孔徑擠出后再于離必式制粒機(jī)中球化。其填 充劑選自微晶纖維素，藏糖，乳糖，甘露醇，磯酸巧中的一種或幾種，優(yōu)選微晶纖維素。粘合 劑選自居丙基纖維素，駿甲基纖維素，居己基纖維素，居丙基甲基纖維素，甲基纖維素，己基 纖維素，聚己帰化咯焼麗中的一種或幾種，優(yōu)選居丙基纖維素；粘合劑由適量溶劑溶解，所 述溶劑包括異丙醇，己醇，丙二醇中的一種或幾種或與水的組合，優(yōu)選異丙醇及其與水的組 合。崩解劑選自交聯(lián)駿甲基纖維素鋼，駿甲基淀粉鋼，交聯(lián)聚維麗，低取代居丙纖維素中的 一種或幾種，優(yōu)選交聯(lián)聚維麗。
[0011] 當(dāng)使用流化床載藥時(shí)，活性物質(zhì)與粘合劑的混懸液或溶液噴霧在空白丸芯表面， 空白丸芯選自藥學(xué)上可接受的微晶纖維素丸芯、藏糖丸芯、淀粉丸芯的一種，優(yōu)選微晶纖維 素丸芯。粘合劑選自居丙基纖維素，駿甲基纖維素，居己基纖維素，居丙基甲基纖維素，甲基 纖維素，己基纖維素，聚己帰化咯焼麗中的一種或幾種，優(yōu)選居丙基纖維素；粘合劑由適量 溶劑溶解，所述溶劑包括異丙醇，己醇，丙二醇中的一種或幾種或與水的組合，優(yōu)選異丙醇。
[0012] 為了增加活性物質(zhì)的膽存穩(wěn)定性，并隔離活性物質(zhì)和有機(jī)酸，需要在活性物質(zhì)顆 粒表面涂覆隔離層。隔離層由藥學(xué)上可接受的聚合物和任選的增塑劑、分離劑、消泡劑和/ 或著色劑構(gòu)成，其中所述的聚合物選自居丙基纖維素，居丙基甲基纖維素，聚己帰化咯焼麗 及甲基丙帰酸/甲基丙帰酸醋的一種或幾種，優(yōu)選居丙基纖維素。增塑劑包括巧樣酸H己 醋，巧樣酸H了醋，甘油H己酸醋或聚己二醇。分離劑包括滑石或二氧化娃。使用的色素可 W是二氧化鐵或氧化鐵色素。包衣溶劑包括異丙醇，己醇，丙二醇中的一種或幾種或與水的 組合，優(yōu)選異丙醇。隔離層包衣增重1. 0~10. 〇%，優(yōu)選3. 0~8. 0%。
[0013] 本發(fā)明所述膠囊中有機(jī)酸顆粒是由有機(jī)酸與填充劑、粘合劑和崩解劑通過槽式方 法在制粒盤上或通過擠壓法/球化法制備。有機(jī)酸選自酒石酸、玻巧酸、巧樣酸、谷氨酸、富 馬酸、蘋果酸或天冬氨酸等可獲取的有機(jī)酸或其水合物或酸鹽，優(yōu)選酒石酸。其填充劑型 選自微晶纖維素，藏糖，乳糖，甘露醇，磯酸巧中的一種或幾種，優(yōu)選微晶纖維素。粘合劑選 自居丙基纖維素，駿甲基纖維素，居己基纖維素，居丙基甲基纖維素，甲基纖維素，己基纖維 素，聚己帰化咯焼麗中的一種或幾種，優(yōu)選居丙基纖維素；粘合劑由適量溶劑溶解，所述溶 劑包括水，己醇，異丙醇，丙二醇中的一種或幾種，優(yōu)選異丙醇。崩解劑選自交聯(lián)駿甲基纖維 素鋼，駿甲基淀粉鋼，交聯(lián)聚維麗，低取代居丙纖維素中的一種或幾種。酒石酸在有機(jī)酸顆 粒中的含量為50~100%，優(yōu)選60~80% ;顆粒的直徑為0. 4~1. 5毫米，優(yōu)選為0. 6~1. 2 毫米，最優(yōu)選為0. 8~1. 0毫米。
[0014] 為進(jìn)一步降低活性物質(zhì)和有機(jī)酸的接觸機(jī)會(huì)，增加活性物質(zhì)的膽存穩(wěn)定性，膠囊 內(nèi)容物之一的有機(jī)酸顆粒視需在其表面涂覆隔離層。隔離層由藥學(xué)上可接受的聚合物和任 選的增塑劑、分離劑、消泡劑和/或著色劑構(gòu)成，其中所述的聚合物選自：居丙基纖維素，居 丙基甲基纖維素，聚己帰化咯焼麗及甲基丙帰酸/甲基丙帰酸醋的一種或幾種。增塑劑包 括巧樣酸H己醋，巧樣酸H 了醋，甘油H己酸醋或聚己二醇。分離劑包括滑石或二氧化娃。 使用的色素可W是二氧化鐵或氧化鐵色素。包衣溶劑包括異丙醇，己醇，丙二醇中的一種或 幾種或與水的組合。隔離層包衣增重0. 5