一種達(dá)比加群酯的合成及純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成相關(guān)領(lǐng)域，具體涉及一種達(dá)比加群酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群脂（Pradaxa)是德國(guó)勃林格殷格翰公司研發(fā)生產(chǎn)的口服直接凝血酶抑 制劑，它是達(dá)比加群（Dabigatran)的前體藥物。于2008年4月首次在德國(guó)和英國(guó)上市。達(dá) 比加群具有直接抗凝血活性，與其他藥物作用少，可直接口服，無(wú)需進(jìn)行凝血測(cè)試，也不用 改變飲食習(xí)慣，是預(yù)防中風(fēng)的推薦藥物。2008年歐盟獲準(zhǔn)用于全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜 脈血栓的預(yù)防，2010年FDA批準(zhǔn)用于降低非瓣膜性房顫患者預(yù)防血栓和腦卒中的發(fā)生。甲 磺酸達(dá)比加群酯是及華法林之后50年來(lái)首個(gè)上市的全新口服直接抗凝血藥物，是抗凝血 治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。
[0003] 但是現(xiàn)有的達(dá)比加群脂各中間體的合成方法中均是采用柱層析的方法進(jìn)行純化， 在工業(yè)生產(chǎn)中不易操作，成本昂貴，難于產(chǎn)業(yè)化推廣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種達(dá)比加群酯的合成方法，以N-(4-氰基 苯基）甘氨酸和3-[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯為原 料，通過(guò)一系列反應(yīng)制備得到達(dá)比加群酯化合物并進(jìn)行純化，路線簡(jiǎn)單，且純化無(wú)需進(jìn)行柱 層析分離，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條可行的合成路線。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0006]-種達(dá)比加群酯的合成方法，包括如下步驟：
[0007] 步驟1:將式（1)化合物溶于二氯甲烷中，緩慢滴加至式（2)化合物的溶液中；室 溫下攪拌過(guò)夜，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯和水萃取，取有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸干 溶劑；加入乙酸，加熱回流2小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后蒸干乙酸，用氨水調(diào)pH至9,用乙酸乙酯和 水萃取，取有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑；加入乙酸乙酯溶解，攪拌2小時(shí)后過(guò) 濾，干燥，得到產(chǎn)物（3);
[0008] 步驟2:將產(chǎn)物（3)加入到無(wú)水乙醇中，攪拌20min，降溫至0攝氏度，通入氯化氫 氣體至飽和，持續(xù)通氯化氫氣體1小時(shí)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，蒸去過(guò)量的氯化氫和乙醇， 重新溶于無(wú)水乙醇溶液中，降溫至〇攝氏度，通入氨氣至飽和，室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾后蒸 干溶劑，加入乙酸乙酯和乙醇按照體積比9 :1混合的溶液，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾后干燥，得到產(chǎn) 物⑷；
[0009] 步驟3 :將產(chǎn)物（4)溶于三氯甲烷中，緩慢滴加三乙胺，室溫下攪拌30分鐘，滴加 溶有式（5)的三氯甲烷溶液，滴畢室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜，加入飽和的氯化鈉水溶液，攪拌均 勻，待清晰分層后，分出有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓蒸去溶劑，加入乙酸乙酯， 加熱到60攝氏度，攪拌溶解，過(guò)濾后，緩慢降溫進(jìn)行重結(jié)晶，過(guò)濾得到式（6)所示的達(dá)比加 群酯。
[0010]
[0011] 其中，式⑴為3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲?；ㄟ拎?2-基）氨基]丙酸乙 醋；
[0012] 式⑵為N- (4-氰基苯基）甘氨酸；
[0013] 式⑶為3-({2-[(4_氰基-苯亞胺）_亞甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪唑-5-羰 基}_吡啶-2-亞胺）丙酸乙酯；
[0014] 式⑷為3-[[[2-[[(4_脒基苯基）氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] (吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯；
[0015] 式（5)為氯甲酸正己酯。
[0016] 優(yōu)選的，步驟1所述式（2)溶液的配制方法為將式（2)化合物加入到二氯甲烷中， 攪拌10分鐘后降溫至〇攝氏度，加入N，N-羰基二咪唑（簡(jiǎn)稱HoBt)，攪拌20分鐘后加入 1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽（簡(jiǎn)稱EDC1)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，緩慢升至室溫。
[0017] 本發(fā)明的有益效果是：
[0018] (1)以N-(4-氰基苯基）甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲?；ㄟ?啶-2-基）氨基]丙酸乙酯為原料合成達(dá)比加群酯，路線簡(jiǎn)單，原料易得，適于工業(yè)生產(chǎn)。
[0019] (2)確定了各中間體純化方法，避免了柱層析分離，操作簡(jiǎn)單，適于進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)。 [0020] (3)利用三乙胺為堿，進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生的雜質(zhì)較少，產(chǎn)率較高，且利用重結(jié)晶的方法 進(jìn)行提純，避免了柱層析分離，適于工業(yè)生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0021] 附圖1本發(fā)明實(shí)施例中步驟1所得的產(chǎn)物（3)的HPLC圖譜；
[0022] 附圖2本發(fā)明實(shí)施例中步驟2所得的產(chǎn)物⑷的HPLC圖譜；
[0023] 附圖3本發(fā)明實(shí)施例中步驟3所得的產(chǎn)物達(dá)比加群酯的的HPLC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】如下：
[0025] 實(shí)施例：
[0026] 乙酸乙酯分析純
[0027] 1.中間體3-({2-[(4_氰基-苯亞胺）_亞甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪唑-5-羰 基}_吡啶-2-亞胺）丙酸乙酯（3)的合成
[0028] 將3·09g(17·52mmol)N-(4-氰基苯基）甘氨酸⑵加入到40ml二氯甲烷中，攪拌 10分鐘后降溫至〇攝氏度，加入2. 37g(17. 52mmol)N，N-羰基二咪唑（簡(jiǎn)稱HoBt)，攪拌20 分鐘后加入3. 36g(17. 52mmol) 1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽（簡(jiǎn)稱EDC1)，繼 續(xù)攪拌1小時(shí)，緩慢升至室溫。
[0029] 再將5g(14. 6mmol) 3_[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲?；ㄅ?2-基）氨基]丙酸 乙酯（1)溶于30ml二氯甲烷中，緩慢滴加至上述溶液中。室溫下攪拌過(guò)夜。蒸干溶劑，加 入乙酸乙酯和水萃取，取有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑。加入70ml乙酸，加熱 回流2小時(shí)，用TLC板監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，蒸干乙酸，用氨水調(diào)pH至9,用乙酸乙酯和水萃取， 取有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑。得到紅棕色固體5. 96g，產(chǎn)率為84. 7%。加 入50ml的乙酸乙酯，攪拌2小時(shí)后過(guò)濾，干燥，HPLC檢測(cè)純度97. 98%，見(jiàn)附圖1。
[0030] 2.中間體3-[[[2-[[(4-脒基苯基）氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] (吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯⑷的合成
[0031] 將5g(10. 36mmol) (3)加入到50ml無(wú)水乙醇中，攪拌20min，降溫至0攝氏度，通入 氯化氫氣體至飽和，持續(xù)通氯化氫氣體1小時(shí)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，蒸去過(guò)量的氯化氫和 乙醇，重新溶于50ml無(wú)水乙醇溶液中，降溫至0攝氏度，通入氨氣至飽和，室溫下攪拌過(guò)夜。 過(guò)濾后蒸干溶劑，得到4. 98g，加入80ml乙酸乙酯和乙醇按照體積比9 :1混合的溶液，攪拌 2小時(shí)，過(guò)濾后干燥，HPLC檢測(cè)，純度為90. 60%，見(jiàn)附圖2。
[0032] 3.達(dá)比加群酯的合成
[0033] 將5g(9. 33mmol) (4)溶于40ml三氯甲烷中，緩慢滴加3. 77g(37. 32mmol)三乙胺， 室溫下攪拌30分鐘，滴加40ml溶有3. 07g(18. 66mmol)氯甲酸正己酯（5)的三氯甲烷溶液， 滴畢室溫繼續(xù)攪拌12小時(shí)，加入飽和的氯化鈉水溶液，攪拌均勻，待清晰分層后，分出有機(jī) 層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓蒸去溶劑，得粗固體5. 27g產(chǎn)率90. 0%。加入50ml乙酸 乙酯，加熱到60攝氏度，攪拌溶解，過(guò)濾后，緩慢降溫進(jìn)行重結(jié)晶，過(guò)濾得固體，HPLC檢測(cè)純 度為98. 54%，見(jiàn)附圖3。
[0034] 實(shí)驗(yàn)例：
[0035] 步驟2中氯化氫通入量實(shí)驗(yàn)
[0036] (1)用飽和氯化氫的乙醇溶液
[0037] 將5g(10. 36mmol) (1)加入到20ml乙醇中，滴加70ml氯化氫-乙醇溶液，室溫?cái)?拌反應(yīng)10小時(shí)，TLC板監(jiān)測(cè)反應(yīng)原料沒(méi)有反應(yīng)完全。
[0038] (2)在乙醇溶液中通入氯化氫氣體至飽和
[0039] 將5g(10. 36mmol) (2)加入到50ml乙醇中，冷卻至0度，通入氯化氫氣體至飽和， 室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，TLC板監(jiān)測(cè)反應(yīng)原料沒(méi)有反應(yīng)完全。
[0040] (3)通氯化氫氣體至飽和后繼續(xù)通氯化氫氣體至原料反應(yīng)完全
[0041] 可明顯看出，氯化氫氣體需要通入至飽和后，還需要繼續(xù)通氯化氫氣體至原料反 應(yīng)完全。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種達(dá)比加群酯的合成方法，包括如下步驟： 步驟1 :將式（1)化合物溶于二氯甲烷中，緩慢滴加至式（2)化合物的溶液中；室溫下攪 拌過(guò)夜，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯和水萃取，取有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑； 加入乙酸，加熱回流2小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后蒸干乙酸，用氨水調(diào)pH至9,用乙酸乙酯和水萃 取，取有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑；加入乙酸乙酯溶解，攪拌2小時(shí)后過(guò)濾， 干燥，得到產(chǎn)物（3); 步驟2 :將產(chǎn)物（3)加入到無(wú)水乙醇中，攪拌20min，降溫至0攝氏度，通入氯化氫氣體 至飽和，持續(xù)通氯化氫氣體1小時(shí)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，蒸去過(guò)量的氯化氫和乙醇，重新 溶于無(wú)水乙醇溶液中，降溫至〇攝氏度，通入氨氣至飽和，室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾后蒸干溶 劑，加入乙酸乙酯和乙醇按照體積比9 :1混合的溶液，攪拌2小時(shí)，過(guò)濾后干燥，得到產(chǎn)物 (4)； 步驟3 :將產(chǎn)物（4)溶于三氯甲烷中，緩慢滴加三乙胺，室溫下攪拌30分鐘，滴加溶有 氯甲酸正己酯的三氯甲烷溶液，滴畢室溫繼續(xù)攪拌過(guò)夜，加入飽和的氯化鈉水溶液，攪拌均 勻，待清晰分層后，分出有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓蒸去溶劑，加入乙酸乙酯， 加熱到60攝氏度，攪拌溶解，過(guò)濾后，緩慢降溫進(jìn)行重結(jié)晶，過(guò)濾得到式（6)所示的達(dá)比加 群酯。2. 根據(jù)權(quán)利1所述的達(dá)比加群酯的合成方法，其特征在于步驟1所述式（2)溶液的配 制方法為將式（2)化合物加入到二氯甲烷中，攪拌10分鐘后降溫至0攝氏度，加入N，N-羰 基二咪唑，攪拌20分鐘后加入1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽，繼續(xù)攪拌1小時(shí)， 緩慢升至室溫。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成相關(guān)領(lǐng)域，具體涉及一種達(dá)比加群酯的合成方法，以N-（4-氰基苯基）甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲?；?（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯為原料，通過(guò)一系列反應(yīng)及純化方法制備得到達(dá)比加群酯化合物，路線簡(jiǎn)單，原料易得，且純化無(wú)需進(jìn)行柱層析分離，適于進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D401/12
【公開(kāi)號(hào)】CN105315257
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410286061
【發(fā)明人】趙迎春, 李繼仁, 葉芳
【申請(qǐng)人】華仁藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年2月10日
【申請(qǐng)日】2014年6月24日