達比加群酯草酰乙酸鹽及其制備方法和應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種達比加群醋的酸加成鹽，具體涉及一種達比加群醋草醜己酸鹽及 其制備方法和應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 達比加群值油igatran)是一種創(chuàng)新的抗凝血劑，即新一代薄血藥，在藥物分類學 上，屬于"直接凝血酶抑制劑"值irect化rombinInhibitors,DTI)。目前醫(yī)學界已研究 證實"達比加群"在多項臨床適應癥中所發(fā)揮的作用，它有可能取代屬舊式薄血藥的"華法 林"（warfarin)，成為大多數(shù)病例中用于抗凝血的首選藥物。
[0003]"達比加群"W其前驅(qū)藥"達比加群醋"（d油igatran etexilate)的形態(tài)經(jīng)口服進 入人體。"達比加群醋"由德國Boe虹inger Inge化eim研發(fā)，于2008年在歐洲上市，商品名 為"Pradaxa"，加拿大的商品名為"Pradax"。"Pradaxa"的香港中文商品則名為"百達生"， 而中國大陸及臺灣的中文商品名稱正于申請審核中。目前，已有75個國家和地區(qū)批準其W "Pradaxa"為商品名上市銷售。美國食品藥品管理局（FDA)于2010年9月20日批準將達 比加群醋（一種口服直接凝血酶抑制劑）用于非瓣膜性必房纖顫患者（AF)，W降低其發(fā)生 卒中和全身性血管栓塞的風險。
[0004] 達比加群醋（DABIGATRANETEXILATC)是一種取代的苯并咪哇類化合物，化學名 3-[[巧-[[[4-[[[(己氧基）撰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯 并咪哇-5-基]撰基](化巧-2-基）氨基]丙酸己醋，其分子結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
[0006]分子式；C34H41N7O5,分子量：627. 74。
[0007] 達比加群醋在水中的溶解度較小，在藥用輔料的影響和阻抑下，其在藥物制劑中 不易于溶出，使藥物制劑的制備受到諸多限制。另外，已經(jīng)上市的達比加群醋甲礙酸鹽（請 參見中國專利CN1675193A)具有穩(wěn)定性較差、生物利用度低等缺陷，因此需要尋找更適合 藥用的達比加群醋的化合物，W滿足市場和相關(guān)疾病防治工作的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 因此，本發(fā)明的目的在于克服達比加群醋及其現(xiàn)有化合物的穩(wěn)定性差、生物利用 度低、毒副作用大等缺陷，提供一種穩(wěn)定性更好、水溶性更大、生物利用度更高、低毒副作用 的達比加群醋草醜己酸鹽及其水合物和/或溶劑化物，W及它們的制備方法和應用。
[0009] 本文所使用的術(shù)語"溶劑化物"，指的是在周期性Η維排列中包含一個或多個有機 溶劑分子的結(jié)晶形式。
[0010] 本文所使用的短語"藥學上可接受的"，指的是在合理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)適用于與 人類或動物的組織接觸同時沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或并發(fā)癥并具 有合理的效益/風險比的化合物、材料、組合物和/或劑型。
[0011] 本發(fā)明提供了一種通式如下的達比加群醋草醜己酸鹽、其水合物和/或溶劑化 物：
[0012]
[001引 其中，η為1、2或3。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的達比加群醋草醜己酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其中，每分子所 述達比加群醋草醜己酸鹽的水合物中可W含有0. 5~10分子的水，可W優(yōu)選為含有0. 5~ 2分子的水。每分子所述達比加群醋草醜己酸鹽的溶劑化物中可W含有0. 5~10分子的溶 劑，可W優(yōu)選為含有0. 5~2分子的溶劑。
[0015] 例如，本發(fā)明的達比加群醋草醜己酸鹽的水合物可W是半水合物、一水合物、一倍 半水合物、二水合物、二倍半水合物、Η水合物、Η倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五 水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、走水合物、走倍半水合物、八水合物、八倍 半水合物、九水合物、九倍半水合物或十水合物。又例如，每分子的達比加群醋草醜己酸鹽 的溶劑化物可W含有半分子、1分子、1. 5分子、2分子、2. 5分子、3分子、3. 5分子、4分子、 4. 5分子、5分子、5. 5分子、6分子、6. 5分子、7分子、7. 5分子、S分子、S. 5分子、9分子、9. 5 分子或10分子的溶劑。
[0016] 應當說明，上述羅列的本發(fā)明的達比加群醋草醜己酸鹽的水合物或溶劑化物，主 要是本發(fā)明的達比加群醋草醜己酸鹽在結(jié)晶或純化過程中產(chǎn)生的一種存在形式，其所含有 的結(jié)晶水或結(jié)晶有機溶劑通常是可W控制或去除的，例如可W通過加熱灼燒或般燒等方式 使結(jié)晶水或結(jié)晶有機溶劑脫除。因此，本發(fā)明的達比加群醋草醜己酸鹽的水合物和溶劑化 物仍然屬于本發(fā)明的技術(shù)方案內(nèi)容和專利保護范圍的內(nèi)容。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的達比加群醋草醜己酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其中，所述溶劑 化物可W為己醇溶劑化物、甲醇溶劑化物、丙麗溶劑化物、己臘溶劑化物、己酸己醋溶劑化 物、四氨巧喃溶劑化物和己離溶劑化物中的一種或多種。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的達比加群醋草醜己酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，其中，在所述水 合物中，達比加群醋草醜己酸鹽可W占95wt%w上，可W優(yōu)選為98wt%W上，可W更優(yōu)選 為99wt%W上。在所述溶劑化物中，達比加群醋草醜己酸鹽可W占95wt%W上，可W優(yōu)選 為98wt%W上，可W更優(yōu)選為99wt%W上。
[0019] 本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明的達比加群醋草醜己酸鹽、其水合物和/或溶劑化物 的方法，該方法可W包括；將達比加群醋和草醜己酸在水或第一有機溶劑中混合成鹽并析 晶，經(jīng)過濾、洗涂、干燥后，使用水或第二有機溶劑進行重結(jié)晶，制得所述達比加群醋草醜己 酸鹽、其水合物或溶劑化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可W根據(jù)需要，通過常用手段，如降低結(jié)晶溫 度或蒸除部分溶劑等，W加速結(jié)晶的形成。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，所述混合成鹽的步驟可W在or至水或第一有機溶劑的 回流溫度下進行，可W優(yōu)選為在0~3(TC下進行。作為優(yōu)選，所述析晶的步驟可W在室溫或 低于室溫的條件下進行，可W優(yōu)選為在0~2(TC下進行。所述第一有機溶劑和第二有機溶 劑相同或不同，可W選自己醇、甲醇、丙醇、異丙醇、了醇、甲酸己醋、己酸己醋、己酸異丙醋、 己酸了醋、己離、異丙離、正了離、己二醇二甲離、甲基叔了離、四氨巧喃、石油離、己臘、二氯 甲焼、Η氯甲焼、正己焼、環(huán)己焼、丙麗、了麗、戊麗、甲苯、二甲基己醜胺或二甲苯。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，所述達比加群醋與所述草醜己酸的摩爾比可W為 10:1~1:10。該摩爾比可W優(yōu)選為3:1~1:3。
[0022] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明的達比加群醋草醜己 酸鹽、其水合物和/或溶劑化物，或包含按照本發(fā)明的方法制得的達比加群醋草醜己酸鹽、 其水合物和/或溶劑化物，W及藥學上可接受的輔料。
[0023] 所述藥物組合物可W包含本發(fā)明的達比加群醋草醜己酸鹽作為其中的活性物質(zhì)， 還可W同時包含其它具有藥學活性的物質(zhì)，W形成一種復方的藥物組合物用于聯(lián)合治療。
[0024] 本發(fā)明的達比加群醋草醜己酸鹽作為活性成分用于治療時，一般不直接給予患者 單純的化學品，通常都是W含有藥學上可接受的輔料的藥物組合物的形式出現(xiàn)。本發(fā)明的 達比加群醋草醜己酸鹽也可W通過任意合適的途徑給藥，通?？蒞是口服或非腸道途徑， 所W，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可W根據(jù)所需的給藥形式選擇藥物組合物所包含的藥學上可接受 的輔料。
[0025] 應當理解，按照本領(lǐng)域熟知的方法，藥學上可接受的輔料可W是保持藥物劑型的 基質(zhì)或輔料，通常根據(jù)不同的藥劑來選用或組合使用，可選擇性的包括賦形劑，例如微晶 纖維素、乳糖、預膠化淀粉、淀粉、糊精、磯酸巧、藏糖、右旋糖酢、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果 糖、水、聚己二醇、丙二醇、甘油、環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物中的一種或幾種等等；還可W包括粘 合劑，例如聚維麗（聚己帰化咯焼麗）、甲基纖維素、居甲基纖維素、居丙甲基纖維素、居丙 基纖維素、居己基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠中的一種或幾種等等；還包括潤滑劑，例如 硬脂酸鎮(zhèn)、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鋼、月桂基硫酸鋼中的一種或幾種等等；還可W包 括崩解劑，例如駿甲基淀粉鋼、低取代居丙基纖維素、駿甲基纖維素鋼、交聯(lián)聚己帰化咯焼 麗、交聯(lián)駿甲基纖維素鋼、交聯(lián)駿甲基淀粉鋼、預膠化淀粉中的一種或幾種，等等；還包括表 面活性劑，例如十二烷基硫酸鋼、聚山梨醋-80的一種或幾種，等等；還可W包括抑值調(diào)節(jié) 劑或緩沖劑，例如磯酸鹽緩沖液、巧樣酸、巧樣酸鋼、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鋼、氨氧化 鋼的一種或幾種，等等；還可W包括防腐劑，例如苯甲酸鋼、山梨酸鐘、對居基苯甲酸甲醋、 對居基苯甲酸丙醋中的一種或幾種，等等；還可W包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如依地酸巧鋼、 亞硫酸鋼、維生素C中的一種或幾種，等等；還可W包括口味調(diào)節(jié)劑，例如麥芽糖醇、果糖、 藏糖、糖精鋼、橘子香精、草奪香精中的一種或幾種，等等；另外還可W包括其他常規(guī)的、恰 當?shù)奶砑觿?br>[0026] 此外，當藥物劑型是片劑或膠囊劑時，藥學上可接受的輔料還可W包含膜包衣。用 于膜包衣的材料，包括適合的包衣劑，例如居丙甲基纖維素、居己基纖維素、居丙基纖維素、 居丙甲基纖維素鄰苯二甲酸醋，等等；還可W包含增塑劑，例如聚己二醇、巧樣酸Η己醋， 等等；還包括適宜增溶劑，如聚山梨醋-80 ;還可W包括適宜的色素，如二氧化鐵、各種氧化 鐵、桃紅色色素，等等。
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