專利名稱：一種治療輕度認(rèn)知損害的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療輕度認(rèn)知損害的藥物組合物，其制備方法和用于治療輕度認(rèn)知損害的用途。
背景技術(shù)：
輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment, MCI)是介于正常衰老和癡呆之間的一種中間狀態(tài)，是一種認(rèn)知障礙綜合征。與年齡和教育程度匹 配的正常老人相比，患者存在輕度認(rèn)知功能減退，但日常能力沒有受到明顯影響。輕度認(rèn)知損害是一種后天形成的認(rèn)知損害，它沒有顯著的日常生活活動能力障礙。但是一部分輕度認(rèn)知損害患者發(fā)展下去，可轉(zhuǎn)變?yōu)榘柎暮Ｄ?、血管性癡呆、帕金森癡呆或語義性癡呆等。因此，積極治療輕度認(rèn)知損害，對上述疾病的預(yù)防具有重要意義。輕度認(rèn)知損害的核心癥狀是認(rèn)知功能的減退，根據(jù)病因或大腦損害部位的不同，可以累及記憶、執(zhí)行功能、語言、運用、視空間結(jié)構(gòu)技能等其中的一項或一項以上，導(dǎo)致相應(yīng)的臨床癥狀，其認(rèn)知減退必須滿足以下兩點(I)認(rèn)知功能下降符合以下任一條①主訴或者知情者報告的認(rèn)知損害，客觀檢查有認(rèn)知損害的證據(jù)；②客觀檢查證實認(rèn)知功能較以往減退。(2)日常基本能力正常，復(fù)雜的工具性日常能力可以有輕微損害。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過廣泛深入研究，發(fā)明了一種藥物組合物、本藥物組合物的制備方法，并發(fā)現(xiàn)本藥物組合物具有治療輕度認(rèn)知損害的作用，由此完成了此發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面提供了一種治療輕度認(rèn)知損害的藥物組合物；另一方面提供了制備所述藥物組合物或制劑的方法；并且還提供了所述組合物或制劑在治療輕度認(rèn)知損害中的用途。I、按照本發(fā)明的一種實施方式，本發(fā)明提供了一種治療輕度認(rèn)知損害的藥物組合物，其特征在于該組合物的組成按重量份計為制何首烏100-300，淫羊藿80-200，人參80-200，石菖蒲 80-200，葛根 150-300，川芎 80-200。2.按照上述實施方式I的藥物組合物，其特征在于所述組合物的組成按重量份計為制何首烏150，淫羊藿100，人參100，石菖蒲100，葛根200，川芎100。3.按照本發(fā)明的一種實施方式，本發(fā)明提供了一種治療輕度認(rèn)知損害的藥物制齊IJ，其特征在于所述制劑含有實施方式I或2的藥物組合物和可藥用載體，稀釋劑或賦形劑。4.按照上述實施方式3的藥物制劑，其特征在于所述的藥物制劑為膠囊劑、丸劑、片劑、膏劑、散劑、口服液體制劑。5.按照上述實施方式3或4的藥物制劑，其特征在于所述的藥物制劑還含有一種或多種治療輕度認(rèn)知損害的化學(xué)治療劑。6.按照本發(fā)明的一種實施方式，本發(fā)明提供了一種實施方式I或2的藥物組合物的制備方法，其特征在于將何首烏、人參和川芎的乙醇提取物與淫羊藿、石菖蒲和葛根的水提取物合并。7.按照本發(fā)明的一種實施方式，本發(fā)明提供了一種上述實施方式I或2的藥物組合物的制備方法按所述的藥物組合物重量比，將制何首烏、人參、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇并濃縮、干燥備用。淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小時，過濾，合并濾液，將其濃縮，加乙醇調(diào)至醇濃度為50%-90%，靜置8-24小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮、干燥，與制何首烏、人參、川彎的干浸膏合并，粉碎，過篩。
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8.按照本發(fā)明的一種實施方式,本發(fā)明提供了一種上述實施方式3或4的藥物制劑的制備方法按所述的藥物組合物重量比，將制何首烏、人參、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇并濃縮、干燥備用。淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小時，過濾，合并濾液，將其濃縮，加乙醇調(diào)至醇濃度為50%-90%，靜置8-24小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮、干燥，與制何首烏、人參、川芎的干浸膏合并，粉碎，過篩。加適量可藥用載體，稀釋劑或賦形劑，混勻，裝入膠囊，或制成丸劑、片齊U、膏劑、散劑、口服液體制劑。9.按照本發(fā)明的一種實施方式，本發(fā)明提供了按照上述實施方式I或2的藥物組合物或上述實施方式3或4或5的藥物制劑用于治療輕度認(rèn)知損害，或減輕輕度認(rèn)知損害的癥狀的用途。10.按照本發(fā)明的一種實施方式，本發(fā)明提供了按照上述實施方式I或2的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防輕度認(rèn)知損害，或減輕輕度認(rèn)知損害的癥狀的藥物中的用途。


圖I表示ADAS-cog實測值歷時性變化(Mean土 SD。A組本藥物組合物試驗組，N=215 ；B組多奈哌齊對照組，N=107)；
圖2表示LMS (延遲回憶)實測值歷時性變化(Mean土SD。A組本藥物組合物試驗組，N=215 ；B組多奈哌齊對照組，N=107)。本發(fā)明的藥物組合物組成是(重量份)制何首烏100-300，淫羊藿80-200，人參80-200，石菖蒲80-200，葛根150-300，川芎80-200。全方共奏補(bǔ)腎益氣、豁痰開竅、活血化
瘀之功。本發(fā)明的藥物組合物各組分的優(yōu)選重量比如下制何首烏150，淫羊藿100，人參100,石菖蒲100,葛根200,川彎100。上述的藥物組合物是實現(xiàn)本發(fā)明目的的基本核心，但是，在本發(fā)明人公開了上述治療輕度認(rèn)知損害的藥物組合物基本核心的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)中醫(yī)理論，對上述藥物組合物進(jìn)行常規(guī)的加減化裁。這種常規(guī)的加減是本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般性技術(shù)加減活動。只要是在本發(fā)明藥物組合物基本核心基礎(chǔ)上所進(jìn)行的一般性技術(shù)加減，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)，例如，本發(fā)明藥物組合物當(dāng)中可以加入常規(guī)的補(bǔ)腎、補(bǔ)氣、活血、化痰、開竅、益智藥物，來替代或強(qiáng)化本發(fā)明具有上述藥理作用的組分，只要這種改變是一種非實質(zhì)性改變，仍然屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。用于治療輕度認(rèn)識損害的化學(xué)治療劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如激素類藥物、谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)營養(yǎng)藥物、抗炎和抗氧化藥物、膽堿能藥物、單胺能促進(jìn)劑、麥角生物堿等。本發(fā)明的藥物組合物可以按照下列方法制備將何首烏、人參和川芎的醇提取物與淫羊藿、石菖蒲和葛根的水提取物合并。也可以將上述各味中藥材的二氧化碳超臨界提取物合并。按照本發(fā)明的一種具體實施方式
，按所述的藥物組合物重量比，將制何首烏、人參、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇并濃縮、干燥備用。淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小時，過濾，合并濾液，將其濃縮，加乙醇調(diào)至醇濃度為50%-90%，靜置8-24小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮、干燥，與制何首·烏、人參、川芎的干浸膏合并，粉碎，過篩。本發(fā)明的上述藥物組合物，可以使用可藥用載體、稀釋劑或賦形劑采用本領(lǐng)域的常規(guī)制劑技術(shù)制備成任何一種適合于臨床上使用的藥物劑型。例如，膠囊劑、丸劑、片劑、膏齊U、散劑、口服液體制劑、注射劑等。本發(fā)明的藥物制劑的制備方法按所述的藥物組合物重量比，將制何首烏、人參、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇并濃縮、干燥備用。淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小時，過濾，合并濾液，將其濃縮，加乙醇調(diào)至醇濃度為50%-90%，靜置8-24小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮、干燥，與制何首烏、人參、川芎的干浸膏合并，粉碎，過篩。加適量可藥用載體，稀釋劑或賦形劑，混勻，裝入膠囊，或制成丸劑、片劑、膏劑、散劑、口服液體制劑。本發(fā)明的藥物組合物可以采用常用給藥方式對患者給藥，優(yōu)選口服給藥，藥物活性成分有效劑量可以為每人每天1-20克。本發(fā)明也涉及用上述藥物組合物或藥物制劑治療患者輕度認(rèn)知損害的方法。本發(fā)明藥物組合物對于輕度認(rèn)知損害具有確切的療效。以下實施例和實驗例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不構(gòu)成對本發(fā)明所要求保護(hù)范圍的限定。實施例I、本發(fā)明藥物組合物的制備方法按所述的藥物組合物各組分按份重量(克)，將制何首烏150、人參100、川芎100用70%乙醇回流提取3次，每次2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇并濃縮、干燥備用。淫羊藿100、石菖蒲100、葛根200加水煎煮3次，每次2小時，過濾，合并濾液，將其濃縮，加乙醇調(diào)至醇濃度為60%，靜置12小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮、干燥，與制何首烏、人參、川芎的干浸膏合并，粉碎，過篩。任選地加適量淀粉，混勻，裝入膠囊。每粒膠囊含0.4克上述中藥組合物。采用上述實施例I中所述的藥物組合物的膠囊劑進(jìn)行如下實驗。實驗例I、本藥物組合物制劑治療215例輕度認(rèn)知損害患者的臨床研究一、試驗設(shè)計
多中心(9家大型醫(yī)院)、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照方法；療程3個月一個療程，共兩個療程。二、試驗人群符合輕度認(rèn)知損害診斷標(biāo)準(zhǔn)，50-80歲，簽署知情同意書。(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)輕度認(rèn)知損害(MCI)診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照1999年P(guān)etersen標(biāo)準(zhǔn)擬訂)I.自我主訴記憶減退,最好由他人證實。2.可查出的與年齡不相當(dāng)?shù)挠洃浫毕荨?.除記憶力外一般認(rèn)知功能正常。·4.日常生活能力正常。5.沒有癡呆。(二)納入病例標(biāo)準(zhǔn)I 符合MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)。2.主訴記憶減退，并經(jīng)他人證實。3.得分等于或低于根據(jù)年齡調(diào)整的韋氏記憶量表中延遲故事回憶(LMS)的以下均值認(rèn)定為記憶功能異常。5.簡易精神狀態(tài)檢查(麗SE)評分小學(xué)程度>22，中學(xué)以上程度>26。6.漢密爾頓抑郁評分量表(HDRS) 17項評分中少于或等于12分。7. 50歲彡年齡彡80歲。(三)病例排除標(biāo)準(zhǔn)I.肯定的癡呆麗SE ( 26分或符合DSM-IV癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。2.已確診為癡呆，全面衰退量表(⑶S)彡4期。3.目前患有精神分裂癥、分裂情感性障礙或原發(fā)性成人情感性障礙，包括先前有成人情感性障礙病史者。4.在過去6個月內(nèi)接受過電驚厥療法。5.據(jù)DSM-III-R標(biāo)準(zhǔn)，目前或最近(過去6個月)有酒精或藥品依賴，早年酒精濫用或藥品濫用史不作為排除條件。6.臨床中風(fēng)或中風(fēng)病史。7.服用可能導(dǎo)致記憶障礙的藥物。8.合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病患者。9.過敏體質(zhì)者。對本藥物不能耐受者或過敏者。10.入組前30天應(yīng)用任何研究性藥物或在入組前應(yīng)用半衰期較長的研究藥物，時間仍在藥物5個半衰期內(nèi)。三、對照方法及依據(jù)本試驗選用鹽酸多奈哌齊為陽性對照藥，此方法的選擇基于驗證試驗藥物有效性的可能性及倫理學(xué)的考慮。四、給藥方案試驗組本藥物組合物制劑(膠囊劑)，每日服3次，每次5粒，于早中晚飯后0. 5-1小時溫開水送服。晚上睡前服用鹽酸多奈哌齊模擬劑I片。
對照組鹽酸多奈哌齊，每日服I次，每次I片，晚上睡前服用。本發(fā)明藥物組合物膠囊模擬劑每日服3次，每次5粒，于早中晚飯后0. 5-1小時溫開水送服。五、療效評價標(biāo)準(zhǔn)I.主要療效指標(biāo)阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知部分(ADAS-cog)下降值，以分值相對于對照組的變化進(jìn)行療效分析。2.次要療效指標(biāo)韋氏記憶量表邏輯記憶II子量表一延遲記憶(LMS)、工具性日常生活能力量表(IADL)。六、統(tǒng)計分析方法以ADAS-cog治療前后分值下降值作為主要療效指標(biāo)， 采用方差分析。對于治療前組間不平衡的指標(biāo)，將作為協(xié)變量用協(xié)方差分析的最小二乘均數(shù)及其95%可信限或Iogisitic回歸來確定組間療效差異性，以消除這些因素對療效的影響。七、觀察時點I、診斷指標(biāo)于治療前進(jìn)行I次。2、療效觀測指標(biāo)于治療后3個月、治療后6個月各進(jìn)行I次。八、患者入選及完成情況臨床研究共入組322例輕度認(rèn)知損害患者。其中試驗組入組215例；對照組入組107 例。九、基線可比性分析結(jié)果治療前試驗組與對照組之間一般資料、體格檢查、簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)，缺血指數(shù)(HIS)量表，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)，全面衰退量表(GDS)，邏輯記憶(延遲回憶)總評分，工具性日常生活能力量表(IADL)，ADAS-cog總評分均具可比性分析(P>0. 05)。十、療效結(jié)果(一)阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知部分(ADAS-cog)UADAS-cog評分下降值分析(主要療效指標(biāo))FAS分析本藥物組合物試驗組ADAS-cog評分下降-4. 23±3. 57 (n=215)，多奈哌齊對照組為下降-4. 31 + 3. 61(n=107)，組間差值97. 5%可信區(qū)間-0. 914 0. 754，其低限大于非劣效區(qū)間[-I. 5 I. 5]的低限,故試驗藥非劣效于對照藥(表1，表2)。表I、ADAS-cog (6個月)與基線變化值(后-前)多中心分析(FAS)
_試驗組_對照組_統(tǒng)計量 P值方法
匯總
N215107
Mean ± SD -4. 23 ±3. 57 -4. 31 ± 3. 61 0.188 0. 851 t 檢驗95%CI (L-H) -4. 71——3. 75 -4. 99 --3. 63Min-Max -27. 90 ~ 2. 37 -22. 00- 5. 10

Median -3. 70-4. 00
扣除中心間變異F=0.037，P=O. 847表2、ADAS-cog總評分變化值校正均數(shù)的組間差值非劣效性檢驗
權(quán)利要求
1.一種治療輕度認(rèn)知損害的藥物組合物，其特征在于該組合物的組成按重量份計為制何首烏100-300，淫羊藿80-200，人參80-200，石菖蒲80-200，葛根150-300，川芎80-200。
2.按照權(quán)利要求I的藥物組合物，其特征在于所述組合物的組成按重量份計為制何首烏150,淫羊藿100,人參100,石菖蒲100,葛根200,川彎100。
3.一種治療輕度認(rèn)知損害的藥物制劑，其特征在于所述制劑含有權(quán)利要求I或2的藥物組合物和可藥用載體，稀釋劑或賦形劑。
4.按照權(quán)利要求3的藥物制劑，其特征在于所述的藥物制劑為膠囊劑、丸劑、片劑、膏齊U、散劑、口服液體制劑。
5.按照權(quán)利要求3或4的藥物制劑，其特征在于所述的藥物制劑還含有一種或多種治療輕度認(rèn)知損害的化學(xué)治療劑。
6.一種權(quán)利要求I或2的藥物組合物的制備方法，其特征在于將何首烏、人參和川芎的乙醇提取物與淫羊藿、石菖蒲和葛根的水提取物合并。
7.—種權(quán)利要求I或2的藥物組合物的制備方法，按所述的藥物組合物重量比，將制何首烏、人參、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇并濃縮、干燥成干浸膏備用；淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小時，過濾，合并濾液，將其濃縮，加乙醇調(diào)至醇濃度為50%-90%，靜置8-24小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮、干燥，與制何首烏、人參、川彎的干浸膏合并，粉碎，過篩。
8.—種權(quán)利要求3或4的藥物制劑的制備方法，按所述的藥物組合物重量比，將制何首烏、人參、川芎用30%-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小時，過濾，合并濾液，回收乙醇并濃縮、干燥成干浸膏備用；淫羊藿、石菖蒲、葛根加水煎煮2-3次，每次1-2小時，過濾，合并濾液，將其濃縮，加乙醇調(diào)至醇濃度為50%-90%，靜置8-24小時，過濾，濾液回收乙醇并濃縮、干燥，與制何首烏、人參、川芎的干浸膏合并，粉碎，過篩；加適量可藥用載體，稀釋劑或賦形劑，混勻，裝入膠囊，或制成丸劑、片劑、膏劑、散劑、口服液體制劑。
9.按照權(quán)利要求I或2的藥物組合物或權(quán)利要求3或4或5的藥物制劑用于治療輕度認(rèn)知損害，或減輕輕度認(rèn)知損害的癥狀的用途。
10.按照權(quán)利要求I或2的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防輕度認(rèn)知損害，或減輕輕度認(rèn)知損害的癥狀的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療輕度認(rèn)知損害的藥物組合物和藥物制劑及其制備方法和用途，該組合物的組成是制何首烏、淫羊藿、人參、石菖蒲、葛根、川芎。該藥物組合物能夠明顯改善輕度認(rèn)知損害患者的認(rèn)知功能，減輕認(rèn)知損害癥狀，是一種有效治療輕度認(rèn)知損害的藥物。
文檔編號A61P25/28GK102784257SQ20121027449
公開日2012年11月21日 申請日期2010年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月1日
發(fā)明者劉書睿, 呂竹, 張義從, 張?zhí)m, 李曉斌, 李林, 王志良, 王文 申請人:華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司, 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院