有限認(rèn)知損害的治療方法
【專利摘要】描述了用于改善或治療有限認(rèn)知損害(Limited?Cognitive?Impairment,LCI)的方法，包括給予對象本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并描述了相關(guān)的組合物。
【專利說明】有限認(rèn)知損害的治療方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年7月I日申請的美國臨時申請第61/504，154號的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益。上述相關(guān)申請以其整體通過引用結(jié)合到本文中。
[0003]發(fā)明背景
[0004]煙喊型乙酸膽喊受體(Nicotinicacetyl choline receptors, nAChR)形成由乙酰膽堿激活的離子通道家族。功能性受體含有五個亞基，并且還有很多受體亞型。研究已表明，中樞煙堿型乙酰膽堿受體參與學(xué)習(xí)和記憶。α 7亞型的煙堿型乙酰膽堿受體在海馬和大腦皮層中普遍存在。
[0005]W003/055878,公布于2003年，描述了多種a 7nAChR激動劑，這些激動劑據(jù)說都可用于改善認(rèn)知。W003/055878提出了某些a 7nAChR激動劑可用于改善感知、注意力、學(xué)習(xí)或記憶，尤其是改善認(rèn)知損害(cognitive impairments)像例如在輕度認(rèn)知損害(mildcognitive impairment)、年齡相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶損害、年齡相關(guān)的記憶喪失、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、精神分裂癥和某些其它的認(rèn)知障礙等病癥/疾病/綜合征中存在的那些認(rèn)知損害。
[0006]在該文公開之后的幾年里，已有許多另外的出版物公開了繼續(xù)開發(fā)與用于改善認(rèn)知的療法相關(guān)的領(lǐng)域；然而，迄今在市場上沒有治療標(biāo)準(zhǔn)來滿足當(dāng)前對認(rèn)知障礙(cognitive disorders)有效治療的需求。而且，沒有現(xiàn)有療法解決認(rèn)知問題，即在臨床診斷量表(clinical diagnostic scale)上先于AD但沒有被定量地或定性地歸類為輕度認(rèn)知損害的癥狀或病癥。因此，對用于改善認(rèn)知和/或治療認(rèn)知障礙的額外療法有迫切需求。
[0007]發(fā)明概述
[0008]本發(fā)明提供用于改善認(rèn)知、學(xué)習(xí)或記憶和/或治療認(rèn)知、學(xué)習(xí)或記憶的障礙或損害的方法，所述障礙或損害落入了如本文描述的有限認(rèn)知損害(Limited CognitiveImpairment, LCI)的范圍或分類之中。具體地說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物，例如式(I)的化合物能改善認(rèn)知和/或治療被分類為有限認(rèn)知損害(LCI)的認(rèn)知障礙。此外，本發(fā)明還提供具體的組合物，例如藥物組合物，包含本發(fā)明的化合物，用于改善或治療有限認(rèn)知損害(LCI)。
[0009]因此，在一個方面，本發(fā)明提供用于改善和/或治療有限認(rèn)知損害(LCI)的方法，包括給予對象治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0010]
【權(quán)利要求】
1.用于改善和/或治療有限認(rèn)知損害(LCI)的方法，包括給予對象治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R2為氫，R3為氫，A為硫，和 Z為鹵素、甲?；?、氨基甲酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基或(C1-C6)烷基氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Z為雜芳基-羰基氨基、芳基羰基氨基、(C1-C4)烷基橫酸基氣基、二(芳基橫 酸基)氣基、(C3-C6)環(huán)烷基擬基甲基或氣基(羥基亞氣基)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Z為鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物是(R)_7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述對象已被診斷出歸類為有限認(rèn)知損害的癥狀、病癥或障礙。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中所述方法改善以下輕微損害中的一種或多種:與注意力和專注力相關(guān)的記憶損害、工作記憶損害、認(rèn)知損害、注意力損害、精神敏銳損害和頭腦清晰損害。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中所述式(I)的化合物與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合給予。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述乙酰膽堿酯酶抑制劑選自他克林、多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述乙酰膽堿酯酶抑制劑是多奈哌齊。
11.權(quán)利要求1-11中任一項的方法其中在不存在乙酰膽堿酯酶抑制劑時，所述式(I)的化合物是以治療有效的劑量給予。
12.權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其中所述(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺和所述乙酰膽堿酯酶抑制劑中的一種或它們二者是以亞臨床劑量給予。
13.權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其中所述式(I)的化合物是(R)_7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽并且是以0.03至1.0mg/天給予。
14.權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其中所述式(I)的化合物是(R)_7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽并且是以0.03至0.5mg/天口服給予。
15.權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其中所述式(I)的化合物是(R)_7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽并且是以0.03至0.3mg/天口服給予。
16.權(quán)利要求1-11中任一項的方法，其中所述式(I)的化合物是(R)_7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽并且是以0.03至0.1mg/天口服給予。
17.用于改善或治療對象的LCI的藥物組合物，包含治療有效量的(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.用于改善或治療LCI的包裝藥物，包含裝有單位劑量藥物組合物和使用說明書的包裝，所述藥物組合物包含(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.權(quán)利要求22的用于改善或治療對象的LCI的包裝藥物，其中所述單位劑量包含治療有效量的(R)-7-氯-N-(奎寧環(huán)-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號】A01N43/90GK103747681SQ201280040372
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月1日
【發(fā)明者】格哈德·柯尼格 申請人:英維沃醫(yī)藥有限公司