專利名稱：獸用復(fù)方氟苯尼考注射液的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療豬呼吸道綜合征、豬消化道疾病的復(fù)方氟苯尼考注射液的制備工藝。
背景技術(shù)：
豬呼吸道疾病綜合征(PRDC)以生長速度降低、飼料利用率降低、食欲減退、咳嗽、呼吸困難為特征的疾病。雖然總體死亡率不高，但可嚴重影響生豬養(yǎng)殖的經(jīng)濟效益。目前，豬呼吸道疾病綜合征出現(xiàn)了一些新的特點，一是表現(xiàn)為混合感染的病原體
較前幾年有所變化。病原體為肺炎支原體、繁殖與呼吸綜合征病毒(PRRSV)、2型圓環(huán)病毒(PCV-2)等的感染為主，再結(jié)合其它的細菌繼發(fā)或混合感染。二是發(fā)病時間的改變，表現(xiàn)為斷奶后各個階段的豬均可發(fā)病，即從斷奶后2周開始，一直到育肥期都可以發(fā)生呼吸道疾病綜合征。由于PRDC的發(fā)生是病毒/細菌(包括支原體)混合感染的結(jié)果，所以用藥必須選擇廣譜的藥物或藥物組合。目前豬場常用的藥物組合為枝原凈lOOppm、金霉素300ppm、阿莫西林400ppm、氟苯尼考IOOppm ;使用時間是在母豬產(chǎn)前、產(chǎn)后各連用I周；仔豬斷奶后連用14天；保育舍轉(zhuǎn)群后連用I周。這一藥物組合基本上可以控制絕大多數(shù)呼吸道細菌性病原體的感染。但由于PRDC發(fā)病過程中豬的采食量下降，通過飼料給藥治療時，必須提高用藥劑量，否則達不到藥物的治療劑量，但飼料給藥不易控制劑量。豬消化道傳染病是養(yǎng)豬生產(chǎn)中仔豬的常見病、多發(fā)病，以腹瀉為主要臨床癥狀，發(fā)病率和死亡率都較高，仔豬腹瀉一直困擾著養(yǎng)豬業(yè)的發(fā)展，在我國養(yǎng)豬業(yè)中引起仔豬腹瀉的原因多種多樣。主要由大腸桿菌、沙門氏菌、C型魏氏莢膜梭菌、豬腸道螺旋體病和傳染性胃腸炎病毒、流行性腹瀉病毒、博卡病毒等細菌、病毒引起的腸炎、腹瀉。該病在養(yǎng)豬業(yè)中廣泛流行，臨床上這些疾病有時是單獨出現(xiàn)，有時是兩種或兩種以上混和感染出現(xiàn)，從而加重病情，若不及時采取適當措施，會嚴重制約養(yǎng)豬業(yè)的發(fā)展，給養(yǎng)豬生產(chǎn)帶來巨大的經(jīng)濟損失。目前，獸醫(yī)臨床治療豬消化道傳染病一般選用硫酸慶大霉素、恩諾沙星注射液等藥物治療，但大腸桿菌等易產(chǎn)生耐藥性，效果不明顯。為此，開發(fā)一種療效獨特、效果顯著的藥品尤其重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高效治療豬呼吸道綜合征、豬消化道疾病的注射液的制備工藝。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種獸用復(fù)方氟苯尼考注射液，其特征在于，每IOOml含有氟苯尼考IO-3Og ；穿心蓮內(nèi)酯l_5g;
TMPl-3g ；抗氧劑0.1-0.2g;乙二酸四乙酸二鈉0.01-0.02g;余量為注射用溶媒。進一步的，所述的抗氧劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲中的一種或兩種及以上的復(fù)配物。進一步的，所述的注射用溶媒是聚乙二醇、甘油、丙二醇、a-吡咯烷酮、甘油、無水乙醇中的一種或兩種及以上的復(fù)配物。進一步的，所述的注射液pH值在6 8。進一步的，調(diào)節(jié)pH值的pH調(diào)節(jié)劑為單乙醇胺或乳酸或緩沖液。本發(fā)明注射液的制備工藝分別稱取處方量氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、TMP，加入部分注射用溶媒中，攪拌溶解；
再加入抗氧劑、乙二酸四乙酸二鈉，攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值至6 8 ;半成品檢驗，濾過，灌封，滅菌，冷卻，包裝得成品。進一步的，所述的滅菌在100°C滅菌30分鐘。進一步的，所述的溶解氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、TMP的注射用溶媒量為總用量的三分之二。本發(fā)明注射液用量的用法與用量(以氟苯尼考計)，肌內(nèi)注射一次量，每Ikg體重，豬、雞15-20mg。每隔48小時一次，連用2次。本發(fā)明研制的獸用復(fù)方氟苯尼考注射液，內(nèi)含氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、甲氧芐啶(TMP)三種藥物成份。其中氟苯尼考用于治療豬、雞敏感菌所致的感染，如豬放線桿菌性胸膜肺炎、巴氏桿菌病、傷寒、副傷寒、大腸桿菌病等。肌內(nèi)注射吸收迅速，血藥濃度高，分布廣泛，半衰期長，有效濃度維持時間長；穿心蓮內(nèi)酯天然植物穿心蓮的主要有效成份，具有祛熱解毒，消炎止痛之功效，對細菌性與病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊療效，被譽為天然抗生素藥物。甲氧芐啶為廣譜抗菌增效劑，對多種西藥、中藥抗菌作用大幅度提高，并可減少抗藥菌株的出現(xiàn)。本發(fā)明以對豬呼吸道疾病綜合征效果顯著的氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、TMP組合，而通過注射的途徑給藥，劑量準確、吸收迅速，血藥濃度高，分布廣泛，半衰期長，有效濃度維持時間長。以廣譜藥物氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、TMP為主要原料制成的獸用復(fù)方氟苯尼考注射液，對治療豬細菌、病毒引起的消化道傳染病效果顯著，藥物療效顯著且適應(yīng)癥廣泛。本發(fā)明突出的有益技術(shù)效果是I、為獸醫(yī)臨床開發(fā)出一種高效治療豬呼吸道綜合征、豬消化道疾病的注射液；2、生產(chǎn)工藝先進，制劑穩(wěn)定，貯存期較長；3、起效快，藥效維持時間長，生物利用度高；4、使用安全、療效確切、質(zhì)量可控；5、劑量準確，使用方便，解決拌料或飲水投藥帶來的用藥量不可控問題。
具體實施方式
實施例一氟苯尼考10g、穿心蓮內(nèi)酯2. 5g、TMP1. 5g、乙二酸四乙酸二鈉0. Olg、焦亞硫酸氫鈉0. lg、乙醇28g、丙二醇50g、二甲基甲酰胺20g、單乙醇胺或乳酸或緩沖液作為pH調(diào)節(jié)劑備用。制劑的制備工藝分別稱取處方量氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、TMP，加入2/3量的注射用溶媒中，攪拌溶解；再加入抗氧劑、乙二酸四乙酸二鈉，攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值到7. 5，半成品檢驗，濾過，灌封，100°C滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，人庫，即得。實施例二氟苯尼考15g、穿心蓮內(nèi)酯3. 5g、TMP2. 5g、乙二酸四乙酸二鈉0. Olg、亞硫酸氫鈉0. lg、焦亞酸鈉0. lg、乙醇28g、丙二醇50g、2-吡咯烷酮10g、二甲基甲酰胺10g、單乙醇胺或乳酸或緩沖液作為PH調(diào)節(jié)劑備用。本發(fā)明的制備工藝分別稱取處方量氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、TMP，加入2/3量的注射用溶媒中，攪拌溶解；再加入抗氧劑、乙二酸四乙酸二鈉，攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值到7，半成品檢驗，濾過，灌封，100°C滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，人庫，即得。實施例三氟苯尼考10g、穿心蓮內(nèi)酯5g、TMP3g、乙二酸四乙酸二鈉0. Olg、硫代硫酸鈉0. lg、乙醇28g、丙二醇40g、2-吡咯烷酮10g、二甲基甲酰胺20g、單乙醇胺或乳酸或緩沖液作為pH調(diào)節(jié)劑備用。本發(fā)明的制備工藝分別稱取處方量氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、TMP，加入2/3量的注射用溶媒中，攪拌溶解；再加入抗氧劑、乙二酸四乙酸二鈉，攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值到8，半成品檢驗，濾過，灌封，100°C滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，人庫，即得。實施例四氟苯尼考20g、穿心蓮內(nèi)酯2. 5g、TMP1. 5g、乙二酸四乙酸二鈉0. 02g、亞硫酸鈉0. lg、乙醇28g、丙二醇40g、2-吡咯烷酮10g、二甲基甲酰胺20g、單乙醇胺或乳酸或緩沖液作為PH調(diào)節(jié)劑備用。本發(fā)明的制備工藝分別稱取處方量氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、TMP，加入2/3量的注射用溶媒中，攪拌溶解；再加入抗氧劑、乙二酸四乙酸二鈉，攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值到7，半成品檢驗，濾過，灌封，100°C滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，人庫，即得。實施例五氟苯尼考30g、穿心蓮內(nèi)酯5g、TMPI. 5g、乙二酸四乙酸二鈉0. Olg、亞硫酸氫鈉
0.15g、乙醇28g、丙二醇40g、2-吡咯烷酮10g、二甲基甲酰胺20g、單乙醇胺或乳酸或緩沖液作為PH調(diào)節(jié)劑備用。本發(fā)明的制備工藝分別稱取處方量氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、TMP，加入2/3量的注射用溶媒中，攪拌溶解；再加入抗氧劑、乙二酸四乙酸二鈉，攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值到7. 5，半成品檢驗，濾過，灌封，100°C滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，入庫，即得。實施例六氟苯尼考20g、穿心蓮內(nèi)酯5g、TMP3g、乙二酸四乙酸二鈉0. Olg、硫脲0. lg、丙二醇98g、單乙醇胺或乳酸或緩沖液作為pH調(diào)節(jié)劑備用。本發(fā)明的制備工藝分別稱取處方量氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、TMP，加入2/3量的注射用溶媒中，攪拌溶解；再加入抗氧劑、乙二酸四乙酸二鈉，攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值到6. 5，半成品檢驗，濾過，灌封，100°C滅菌30分鐘，冷卻，燈檢，印字，包裝，成品檢驗，入庫，即得。研究結(jié)果下述的本發(fā)明產(chǎn)品為與實施例I產(chǎn)品相同。便于簡化配方，同時效果良好。I、處方研究本發(fā)明處方用原料藥氟苯尼考、甲氧芐啶，收載《中國獸藥典》2010年版一部?！吨袊F藥典》記載，氟苯尼考用于治療豬、雞敏感菌所致的感染，如豬放線桿菌性胸膜肺炎、巴氏桿菌病、傷寒、副傷寒、大腸桿菌病等。肌內(nèi)注射吸收迅速，血藥濃度高，分布廣泛，半衰期長，有效濃度維持時間長；甲氧芐啶與磺胺藥及某些抗菌劑聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生協(xié)同作用；穿心蓮內(nèi)酯收載于《中國藥典》2010年版一部，為天然植物穿心蓮的主要有效成份，具有祛熱解毒，消炎止痛之功效，對細菌性與病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊療效，被譽為天然抗生素藥物。本發(fā)明處方將氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、甲氧芐啶，經(jīng)臨床試驗表明，在《中國獸藥典》記載的作用與用途基礎(chǔ)上，對治療豬呼吸道綜合征、豬消化道疾病有超越常規(guī)的顯著效果。2、穩(wěn)定性研究本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性研究，系依據(jù)中國農(nóng)業(yè)部頒布的《獸藥穩(wěn)定性試驗技術(shù)規(guī)范(試行)》辦法，采用溫度、濕度加速試驗及光加速試驗，對三批樣品進行穩(wěn)定性研究。2. I溫度、濕度加速試驗2. I. I試驗材料本發(fā)明產(chǎn)品獸用復(fù)方氟苯尼考注射液產(chǎn)品批號110401、110402、110403產(chǎn)品要求市售包裝2. I. 2試驗條件采用藥物穩(wěn)定性試驗箱，溫度調(diào)至40±2°C，相對濕度控制在75 ±5%。2. I. 3觀察時間本發(fā)明產(chǎn)品放置6個月，在試驗期間，每一個月取樣二次，按穩(wěn)定性重點考察項目對產(chǎn)品進行檢測。2. I. 4考察項目性狀、pH值、澄明度、含量、考察項目確定依據(jù)為農(nóng)業(yè)部頒布的《獸藥穩(wěn)定性試驗技術(shù)規(guī)范(試行)》辦法。2. I. 5 試驗數(shù)據(jù)(批號 110401、110402、110403)產(chǎn)品名稱獸用復(fù)方氟苯尼考注射液，生產(chǎn)批號11040權(quán)利要求
1.一種獸用復(fù)方氟苯尼考注射液的制備工藝，其特征在于，每制備100ml，分別稱取氟苯尼考10-30g、穿心蓮內(nèi)酯l-5g、TMPl-3g，加入適量注射用溶媒中，攪拌溶解； 再加入抗氧劑O. 1-0. 2g、乙二酸四乙酸二鈉O. 01-0. 02g,攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值至6 8 ; 半成品檢驗，濾過，灌封，滅菌，冷卻，包裝得成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種獸用復(fù)方氟苯尼考注射液的制備工藝，其特征在于所述的滅菌在100°C滅菌30分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種獸用復(fù)方氟苯尼考注射液的制備工藝，其特征在于所述的溶解氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、TMP的注射用溶媒量為總用量的三分之二。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3所述的一種獸用復(fù)方氟苯尼考注射液的制備工藝，其特征在于所述的抗氧劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲中的一種或兩種及以上的復(fù)配物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種獸用復(fù)方氟苯尼考注射液的制備工藝，其特征在于所述的注射用溶媒是聚乙二醇、甘油、丙二醇、α-吡咯烷酮、甘油、無水乙醇中的一種或兩種及以上的復(fù)配物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種獸用復(fù)方氟苯尼考注射液的制備工藝，其特征在于所述的每IOOml注射液包括氟苯尼考10g、穿心蓮內(nèi)酯2. 5g、TMP1. 5g、乙二酸四乙酸二鈉O.Olg、焦亞硫酸氫鈉O. lg、乙醇28g、丙二醇50g、二甲基甲酰胺20g和維持體系pH值在6 8的pH調(diào)節(jié)劑或緩沖液。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種獸用復(fù)方氟苯尼考注射液的制備工藝，其特征在于所述的調(diào)節(jié)PH值的pH調(diào)節(jié)劑為單乙醇胺或乳酸或緩沖液。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種高效治療豬呼吸道綜合征、豬消化道疾病的獸用復(fù)方氟苯尼考注射液的制備工藝，每制備100ml，分別稱取氟苯尼考10-30g、穿心蓮內(nèi)酯1-5g、TMP1-3g，加入適量注射用溶媒中，攪拌溶解；再加入抗氧劑0.1-0.2g、乙二酸四乙酸二鈉0.01-0.02g，攪拌溶解；補加注射用溶媒至全量，調(diào)節(jié)pH值至6～8；半成品檢驗，濾過，灌封，滅菌，冷卻，包裝得成品；本發(fā)明以對豬呼吸道疾病綜合征效果顯著的氟苯尼考、穿心蓮內(nèi)酯、TMP組合，而通過注射的途徑給藥，劑量準確、吸收迅速，血藥濃度高，分布廣泛，半衰期長，有效濃度維持時間長；并且藥效較現(xiàn)有的氟苯尼考注射液、穿心蓮注射液顯著增強。
文檔編號A61K31/365GK102784136SQ20121027711
公開日2012年11月21日 申請日期2012年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月6日
發(fā)明者何麗花, 劉亞, 周可剛, 胡學(xué)全, 陳益德 申請人:四川德潤通生物科技有限公司