專利名稱：一種藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及含有蘭索拉唑的藥物組合物及其制劑。
背景技術：
蘭索拉唑(lansoprazole),化學名稱為(±) _2 [ [ [3_甲基-4-(2，2，2_三氟乙氧基)-2_吡啶基]甲基]亞硫?；鵠苯并咪唑，分子式為C16H14F3N3O2S,分子量369. 37。蘭索拉唑為繼奧美拉唑之后上市的第二代質子泵抑制劑(PPIs)，作用于胃壁細胞的H+-K+-ATP酶，使壁細胞的H+不能轉運到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少而抑制胃酸 的分泌。蘭索拉唑為類白色至淡黃褐色的結晶粉末，無臭，對光和熱均不穩(wěn)定，遇空氣易變質；在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在不溶于水，在酸性條件下極不穩(wěn)定，容易轉變成亞磺酸胺衍生物，其水溶液不穩(wěn)定，不能經(jīng)高溫滅菌。在研制過程中發(fā)現(xiàn)，普通制劑方法制備的蘭索拉唑凍干粉針復溶后可見異物和不溶性微粒檢查結果均不理想，特別是采用臨床使用輸液配伍時，有大量細小微粒出現(xiàn)，粒徑在5-20 y m及以上的顆粒在通過肺毛細血管時可能阻塞血流，引起肺栓塞并發(fā)癥甚至猝死，外源性顆粒還可能在注射部位形成靜脈炎，還可能引起靜脈血管阻塞對患者造成傷害，嚴重影響臨床用藥安全，美國上市的蘭索拉唑(Prevacicf)注射劑提出臨床使用時加配微孔孔徑為I. 2 的一次性過濾器以濾除出現(xiàn)的細小微粒，但這并不能從根本上解決上述缺陷，保證患者的安全，同時大大提高了制劑的成本，且加大了染菌的風險。中國專利申請200410036486. 0指出常用的穩(wěn)定劑葡甲胺只能使蘭索拉唑維持4小時不析出結晶，無法滿足凍干粉針的生產(chǎn)要求；而該專利文獻公開的用堿性氨基酸代替葡甲胺作為穩(wěn)定劑，使配制過程中的析出結晶時間由4小時延長至10小時，但精氨酸在堿性條件下不穩(wěn)定，容易分解，該發(fā)明采用氫氧化鈉作為助溶劑，其PH范圍高達11-12. 5，可能照成制劑有關物質進一步增加，影響藥品的安全性。

發(fā)明內容
為解決上述現(xiàn)有技術中所存在的問題，我們進行了大量的試驗探索，發(fā)現(xiàn)甘氨酸鈉非常適合作為蘭索拉唑的助溶劑，通過加入甘氨酸鈉作為助溶劑，可以獲得穩(wěn)定性、復溶性均符合要求的注射用蘭索拉唑注射液。本發(fā)明提供了一種藥物組合物。具體而言，本發(fā)明提供了
一種藥物組合物，其特征在于包含以下重量份的組分
(a)30-60重量份的蘭索拉唑；
(b)5-30重量份的甘氨酸鈉或/和甘氨酸；
(c)15-100重量份的藥學上可接受的載體。所述的載體選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷20、右旋糖酐60、右旋糖酐80、山梨醇中的一種或幾種，優(yōu)選甘露醇、右旋糖酐60中的一種，更優(yōu)選右旋糖酐60。
所述的組合物的pH值為10. (T12. 5，更佳地為12. (T12. 5。所述的藥物組合物制備凍干粉針的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟
(a)將5-30重量份的甘氨酸鈉或/和甘氨酸溶于50(Tl000重量份水性溶劑；
(b)向步驟(a)的溶液中加入氫氧化鈉，調節(jié)pH為10.(Tl2.5 ;
(c)對步驟(b)的溶液中加入30-60重量份蘭索拉唑，使蘭索拉唑溶解形成溶液； (d)將15 100重量份的藥學上可接受的載體加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解；
(e)進行去除熱源和滅菌；
(f)對步驟(e)的溶液進行冷凍干燥，獲得蘭索拉唑凍干粉劑。 本發(fā)明上述操作在氮氣保護下進行。本發(fā)明的藥物組合物還可含有藥物學上常用的各種添加劑，只要該添加劑不阻礙蘭索拉唑的功能。代表性的添加劑包括，但不限于支架劑、抗氧化劑等。甘氨酸是氨基酸系列中結構最為簡單，一種人體非必需氨基酸，在分子中同時具有酸性和堿性官能團，溶于水，能夠與氫氧化鈉反應生成甘氨酸鈉，甘氨酸鈉水溶液呈堿性，15%的甘氨酸鈉水溶液pH為11. 0-12. 0，從而減少配制過程中氫氧化鈉的使用量，同時甘氨酸鈉進入人體后可以中和部分胃酸。本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有以下優(yōu)點和積極效果
1、由該組合物制得的凍干粉針劑溶解性好；
2、由該組合物制得的凍干粉針劑穩(wěn)定性好；
3、由該組合物制得的凍干粉針劑復溶性好；
4、由該組合物制得的凍干粉針劑使用方便，利于貯運，其制備方法簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn),且生產(chǎn)成本低。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
的描述對本發(fā)明作進一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限制，本領域技術人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內。注射用蘭索拉唑試驗例
1、儀器與藥品
高效液相色譜儀(HP1100型，美國惠普公司)，DAD檢測器，AgilentChemstation色譜工作站YB-2型澄明度檢查儀(天津大學精密儀器廠);DU 640型紫外分光光度儀(美國貝克曼公司)；PHS-3C型數(shù)字酸度計(上海雷磁儀器廠)；WS/08-01型調溫調濕箱(杭州藍天儀器生產(chǎn)有限公司)；METYLER.AE 200型分析天平(瑞士)；注射用蘭索拉唑(根據(jù)實施例5所述制備的三批樣品，批號100305，100307,100309)。2、方法
2.I色譜條件十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑以乙腈-水-三乙胺(60:40:1)為流動相，用磷酸調節(jié)pH至7. 0 ;檢測波長為285nm ;理論板數(shù)按蘭索拉唑峰計算應不低于2500。2. 2考察項目及方法
2.2. I性狀連續(xù)3批注射用蘭索拉唑樣品均為白色疏松塊狀物。2. 2. 2酸度取注射用蘭索拉唑樣品，加水制成lmg/ml的溶液，采用酸度計直接測定。結果pH值為12. ri2. 5。2. 2. 3溶液的澄清度與顏色取注射用蘭索拉唑5支，分別加水制成lmg/ml的溶液，照溶液顏色檢查法，3批樣品溶液均澄清、無色。2. 2. 4澄明度取注射用蘭索拉唑5支，分別加注射用水制成lmg/ml的溶液，依中國藥典檢查，均符合規(guī)定。2. 2. 5有關物質取注射用蘭索拉唑，加流動相溶解并稀釋制成lmg/ml的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置IOOml容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件進行試驗，取對照溶液20 Ul注入液相色譜儀，調節(jié)檢測器靈敏度，使主峰高度為滿量程的209^25%，再取供試品溶液和對照溶液各20iU注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍，供試品溶液色譜圖中如顯雜質峰，扣除輔料色譜峰后，各雜質峰的面積之和，不得大于對照溶液的峰面積(I. 0%)。2. 2. 6含量測定取注射用蘭索拉唑樣品10支，分別加流動相5ml使內容物溶解。·并移于100 ml容量瓶中，用流動相多次洗滌容器。洗液并入量瓶中并稀釋至刻度，搖勻，精密量取20 u I注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取蘭索拉唑對照品適量，加流動相制成Img/ml的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算每瓶中蘭索拉唑的含量，再計算出平均含量。即得。3. I穩(wěn)定性試驗
取本品適量(約相當于蘭索拉唑25mg),精密稱定,加流動相溶解并稀釋制成I mg/ml的溶液，在25 0C條件下放置，經(jīng)0、I、2、3、4h，于不同時間點取樣20 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積。結果RSD為0. 5%，小于2. 0%，說明在流動相溶液中在25°C條件下放置4h，主峰峰面積變化不大，溶液穩(wěn)定性良好。3. 2線性關系測定
取蘭索拉唑對照品適量(約相當于蘭索拉唑IOmg)，精密稱定。置于50 ml量瓶中，力口流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別取上述溶液0. 5、I. 0,2. 0,3. 0,4. 0ml，置于IOml容量瓶中。加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別取上述溶液各20ml，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積。結果表明蘭索拉唑在0.025 60 0.102 4 mg/ml濃度范圍內，濃度與其峰面積線性關系良好。3. 3精密度試驗
取本品適量(約相當于蘭索拉唑40、50、60mg)，精密稱定，分別加流動相溶解并稀釋制成8、10、12 mg/ml的溶液，搖勻，分別取20 注人液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積。每個樣品重復測定三次，測的峰面積RSD為0. 2%、0. 2%和0. 6%，說明儀器精密度良好。3. 4回收率試驗
分別取蘭索拉唑對照品適量，各三份，并按處方量加入輔料制成0. 08,0. 10,0. 12 mg/ml的溶液進行回收率試驗。蘭索拉唑對照品加輔料后的流動相溶液在0. 08,0. 10,0. 12mg/ml三個濃度梯度上回收率良好，數(shù)據(jù)見表I。表I回收率試驗結果(n=3)
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于包含以下重量份的組分 (a)30-60重量份的蘭索拉唑； (b)5-30重量份的甘氨酸鈉或/和甘氨酸； (c)15-100重量份的藥學上可接受的載體。
2.根據(jù)權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述的載體選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷20、右旋糖酐60、右旋糖酐80、山梨醇中的一種或幾種。
3.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的載體選自甘露醇、右旋糖酐60中的一種。
4.根據(jù)權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的載體為選右旋糖酐60。
5.根據(jù)權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述的組合物的PH值為10. 0 12. 5。
6.根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的組合物的pH值為12. 0 12. 5。
7.權利要求I所述的藥物組合物的制備凍干粉針劑方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 (a)將5-30重量份的甘氨酸鈉或/和甘氨酸溶于50(Tl000重量份水性溶劑； (b)向步驟(a)的溶液中加入氫氧化鈉，調節(jié)pH為10.(Tl2.5 ; (c)對步驟(b)的溶液中加入30-60重量份蘭索拉唑，使蘭索拉唑溶解形成溶液； (d)將15 100重量份的藥學上可接受的載體加入到步驟(c)的溶液中，攪拌溶解； (e)進行去除熱源和滅菌； (f)對步驟(e)的溶液進行冷凍干燥，獲得蘭索拉唑凍干粉劑。
8.根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物的制備凍干粉針劑方法，其特征在于，操作在氮氣保護下進行。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域,本發(fā)明提供了一種含有蘭索拉唑的藥物組合物及其制劑。本發(fā)明所述組合物制得的凍干粉針劑溶解性好、穩(wěn)定性好、復溶性好；由該組合物制得的凍干粉針劑使用方便，利于貯運，其制備方法簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，且生產(chǎn)成本低。
文檔編號A61P1/04GK102772409SQ20121029529
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月20日 優(yōu)先權日2012年8月20日
發(fā)明者薛金玲, 鄭雪花, 郭云龍 申請人:長春海悅藥業(yè)有限公司