專利名稱：一種平陽霉素peg-pcl-peg溫敏性緩釋凝膠及制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生物與醫(yī)藥新劑型、制劑技術領域，更具體涉及一種平陽霉素peg-pcl-peg溫敏性緩釋凝膠，還涉及一種平陽霉素peg-pcl-peg溫敏性緩釋凝膠的制備方法，方法簡單、易行。還涉及一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠的應用。本發(fā)明制得的平陽霉素新劑型為制備治療動靜脈血管畸形及惡性腫瘤的局部化療的藥物提供了新的選擇。
背景技術：
脈管性疾病是人類軟組織中最常見的良性腫瘤或先天畸形，尤其好發(fā)于嬰幼兒，常常侵犯顏面部皮膚，造成顏面畸形和功能障礙，且可繼發(fā)感染和出血等，是危害人類身心健康的重要疾患之一。脈管性疾病分為血管瘤和脈管畸形。其中脈管畸形包括低流速型(靜脈畸形、微靜脈畸形和淋巴管畸形)和高流速型(動靜脈畸形)。除部分血管瘤患者可自行消退外，大部分無法自愈。目前，臨床上常用的治療方式有手術治療、激光治療、硬化治療、射頻消融和經(jīng)導管栓塞術等。其中，硬化治療作為保守性治療具有較好的臨床治療效果，得到廣泛應用。平陽霉素(Pingmycin, PYM)是國產(chǎn)的廣譜抗癌抗生素,其結(jié)構(gòu)與國外的博萊霉素A5相同,最初為惡性腫瘤化療藥物，細胞毒性較低。近年來，國內(nèi)大量文獻報道，使用平陽霉素瘤內(nèi)注射治療口腔頜面部血管瘤和脈管畸形，獲得滿意療效，其主要不足之處為半衰期短，短期大劑量使用該藥物，可能造成全身的毒副反應，其中肺纖維化是最為嚴重的副作用之一。對于低流速的脈管性疾病，如血管瘤和范圍較小的靜脈畸形療效佳，病變范圍較大者，需較長的治療周期。高流速的脈管性疾病如動靜脈畸形，通常涉及動脈，手術切除難度較大，且管內(nèi)流速高，平陽霉素在病變血管內(nèi)停留時間較短，難以達到并維持有效藥物濃度，因此，臨床上動靜脈崎形的治療效果仍有待提聞。聚己內(nèi)酯(PCL )和聚乙二醇(PEG )均為美國食品與藥物管理局認證的具有良好生物降解性和生物相容性的聚合物，二者合成的PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠具有安全無毒、生物相容性好且生物降解速度可調(diào)的優(yōu)點，在生物醫(yī)用材料領域具有廣闊的應用前景，同時該共聚物水溶液在體溫37°C附近具有溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變特性，可用作藥物釋放的基材。利用該凝膠制得的平陽霉素新劑型與傳統(tǒng)劑型相比，具有緩釋效應，可延長平陽霉素半衰期及作用時間，降低血漿內(nèi)藥物濃度，減少全身毒副反應，且注入高流速血管后可原位形成凝膠，實現(xiàn)定位栓塞，導致血管肌化、閉鎖，有效地將硬化治療和介入治療結(jié)合在一起，為治療血管瘤、脈管畸形及惡性腫瘤，尤其為動靜脈血管畸形的治療及惡性腫瘤的局部化療提供了新的選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供了一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠(Pingyan gmycin-loaded PEG-PCL-PEG hydrogel, PYM/PECE hydrogel),由 PEG-PCL-PEG
共聚物、雙蒸水和平陽霉素構(gòu)成，PEG-PCL-PEG共聚物結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG 40^60 雙蒸水140 160 平陽霉素41。
2. 根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG 45 55 雙蒸水145 155 平陽霉素41。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG 40 雙蒸水160 平陽霉素41。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG40 雙蒸水160 平陽霉素8。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG60 雙蒸水140 平陽霉素8。
6.權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，其制備步驟如下 (1)將11g ε-己內(nèi)酰胺，5. 5 g乙醇酸乙酯和O. 08 g異辛酸亞錫加入到反應管混合后，置于干燥的氮氣環(huán)境，130 °C下反應12 h后，加入I. 68 g亞己基二異氰酸酯，于80 V下持續(xù)攪拌6 h，在真空環(huán)境下抽氣I h，所得共聚物冷卻至室溫，將其溶入二氯甲烷后，再使用過量的石油醚使其再沉淀，抽濾后室溫下凍干至恒重得到提純后的PEG-PCL-PEG共聚物16 18 g ； (2)按PEG-PCL-PEG共聚物雙蒸水=2 3:7 8的質(zhì)量比，加雙蒸水充分溶解后，以平陽霉素PEG-PCL-PEG凝膠質(zhì)量比為2 4:100溶于其中即制備完成。
7.權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠在制備治療動靜脈血管畸形藥物中的應用。
8.權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠在制備治療惡性腫瘤的局部化療藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠及制備方法和應用，一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，主要由PEG-PCL-PEG共聚物和平陽霉素兩大部分構(gòu)成，室溫下為液態(tài)，在體內(nèi)37℃環(huán)境下為固態(tài)凝膠。該凝膠體系具有顯著緩釋效應，可延長平陽霉素的半衰期及作用時間，降低血漿內(nèi)藥物濃度，減少全身毒副反應的作用。將其注入高流速血管后可原位形成凝膠，實現(xiàn)定位栓塞，導致血管肌化、閉鎖，有效地將硬化治療和介入治療結(jié)合在一起，且具有良好的生物相容性和可降解性，適用于治療血管瘤、脈管畸形及惡性腫瘤，尤其為動靜脈血管畸形的治療及惡性腫瘤的局部化療提供了新的選擇。
文檔編號A61P9/00GK102836418SQ20121034443
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月18日
發(fā)明者陳剛, 馮俊, 任建崗, 王華芬, 張偉, 賈俊, 孫志軍 申請人:武漢大學