專利名稱：一種含替羅非班的注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及替羅非班注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
替羅非班(英文名Tirofiban)是一種非肽類的血小板糖蛋白(GP) II b/IIIa受體拮抗劑，具有抗血小板聚集的作用。其化學(xué)名稱為N-(丁基磺?；?-0-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，藥學(xué)上多使用其鹽酸鹽 一水合物，即鹽酸替羅非班一水合物，其結(jié)構(gòu)式如下圖所示
O
ο -.H N、//
I )
N HCiW
H鹽酸替羅非班為血小板抑制劑的鹽類化合物。主要用于治療急性冠脈綜合癥病人，也適用于冠脈缺血綜合證病人進(jìn)行冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)粥樣斑塊切除術(shù)，鹽酸替羅非班可減少死亡、心肌梗死、難冶性心肌缺血/血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率。本品注射劑于1998年5月首先在美國上市，上市劑型為以氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑的注射用濃溶液和大輸液，規(guī)格有50ml 12.5mg、250ml 12.5mg和500ml 25mg，上市說明書記載了該
藥的詳細(xì)處方如下
權(quán)利要求
1.一種含有替羅非班的注射劑，其特征在于，注射液中含有穩(wěn)定劑甘油。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射劑，其特征在于，還含有藥學(xué)上可接受的輔料，選自pH緩沖體系，pH調(diào)節(jié)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑和注射用水。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射劑，其特征在于，所述穩(wěn)定劑甘油，其含量為2%，所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸或氫氧化鈉，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉，PH緩沖體系為枸櫞酸鹽緩沖體系。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射劑，其特征在于，所述替羅非班為鹽酸替羅非班一水合物，濃度以替羅非班計(jì)為O. 05mg/ml O. 25mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射劑，其特征在于，處方如下 鹽酸替羅非班一水合物(以替羅非班計(jì))IO-IOOmg 甘油IOg氯化鈉l-4.5g二水枸櫞酸鈉50-250mg O.IM鹽酸或氫氧化鈉適量 注射用水加到500ml溶液pH范圍5.5-6.5.
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射劑，其特征在于，處方如下 鹽酸替羅非班一水合物(以替羅非班計(jì))IO-IOOmg 甘油IOg 氯化鈉4.5g二水枸櫞酸鈉50mg O.IM鹽酸或氫氧化鈉適量 注射用水加到500ml溶液pH范圍5.5-6.5.
7.權(quán)利要求I的注射劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟取鹽酸替羅非班，粉碎至10-40um，取全量80%注射用水，依次加入處方量氯化鈉，二水枸櫞酸鈉，甘油，鹽酸替羅非班，攪拌使溶解，以O(shè). IM鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至5. 5-6. 5，以注射用水定容即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于注射劑的處方及制備步驟如下 50ml 12. 5mg鹽酸替羅非班一水合物(以替羅非班計(jì))12.5mg 甘油Ig氯化鈉0.1-0.45g 二水枸櫞酸鈉5-25mg O.IM鹽酸或氫氧化鈉適量注射用水加到50ml 溶液pH范圍6 0 其制備方法如下 1)取鹽酸替羅非班一水合物，粉碎至10-40um，備用， 2)取80%注射用水，依次加入處方量氯化鈉，二水枸櫞酸鈉，甘油，鹽酸替羅非班一水合物，攪拌使溶解，無需加熱， 3)測定上述所得溶液pH值，以O(shè).IM鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至5. 5-6. 5，以注射用水定容至規(guī)定量， 4)將上述溶液通過裝有截留分子量為5000道爾頓超濾膜的切向流超濾系統(tǒng)，除去溶液中的熱源及微生物， 5)測定上述所得溶液pH值，以O(shè).IM鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至約6. 0， 6)以50ml低硼硅玻璃輸液瓶灌裝上述所得溶液，50ml/瓶。
7)將上述所得樣品熱壓滅菌，溫度121°C，時(shí)間15min， 8)燈檢，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于注射劑的處方及制備步驟如下250ml 12. 5mg鹽酸替羅非班一水合物(以替羅非班計(jì))I2.5mg 甘油5g氯化鈉0.5-2.25g 二水枸櫞酸鈉25-125mg O.IM鹽酸或氫氧化鈉適量注射用水加到250ml 溶液pH范圍6.0 其制備方法如下 1)取鹽酸替羅非班一水合物，粉碎至10-40um，備用， 2)取80%注射用水，依次加入處方量氯化鈉，二水枸櫞酸鈉，甘油，鹽酸替羅非班一水合物，攪拌使溶解，無需加熱，3)測定上述所得溶液pH值，以O(shè).IM鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至5. 5-6. 5，以注射用水定容至規(guī)定量， 4)將上述溶液通過裝有截留分子量為5000道爾頓超濾膜的切向流超濾系統(tǒng)，除去溶液中的熱源及微生物， 5)測定上述所得溶液pH值，以O(shè).IM鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至約6. 0， 6)以250ml低硼硅玻璃輸液瓶灌裝上述所得溶液，250ml/瓶， 7)將上述所得樣品置旋轉(zhuǎn)滅菌柜中進(jìn)行熱壓滅菌，溫度121°C，時(shí)間15min， 8)燈檢，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于注射劑的處方及制備步驟如下500ml 25mg鹽酸替羅非班一水合物(以替羅非班計(jì))25mg甘油IOg氯化鈉]-4.5g二水枸櫞酸鈉50-250mg· 0.1M鹽酸或氫氧化鈉適量 注射用水加到500ml 溶液pH范圍6.0 其制備方法如下 1)取鹽酸替羅非班一水合物，粉碎至10-40um，備用， 2)取80%注射用水，依次加入處方量氯化鈉，二水枸櫞酸鈉，甘油，鹽酸替羅非班一水合物，攪拌使溶解，無需加熱， 3)測定上述所得溶液pH值，以O(shè).IM鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至5. 5-6. 5，以注射用水定容至規(guī)定量， 4)將上述溶液通過裝有截留分子量為5000道爾頓超濾膜的切向流超濾系統(tǒng)，除去溶液中的熱源及微生物， 5)測定上述所得溶液pH值，以O(shè).IM鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至約6. 0， 6)以500ml低硼硅玻璃輸液瓶灌裝上述所得溶液，500ml/瓶， 7)將上述所得樣品置旋轉(zhuǎn)滅菌柜中進(jìn)行熱壓滅菌，溫度121°C，時(shí)間15min， 8)燈檢，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有替羅非班的注射液，以替羅非班與藥學(xué)上可接受的輔料制備成注射液，通過在處方中加入穩(wěn)定劑甘油，降低了在存儲(chǔ)過程中出現(xiàn)不溶性微粒的可能。同時(shí)通過對原料藥進(jìn)行微粉化處理，使得在注射液制備過程中，原料藥的溶解變得容易，大大縮短了原料藥的溶解時(shí)間，進(jìn)而縮短了整個(gè)注射液的制備時(shí)間，節(jié)省了注射液生產(chǎn)成本，提高的經(jīng)濟(jì)效益。同時(shí)該注射液質(zhì)量穩(wěn)定、可控。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102871961SQ201210421359
公開日2013年1月16日 申請日期2012年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月30日
發(fā)明者董凱, 李寶齊, 王瑞卿 申請人:天津紅日藥業(yè)股份有限公司