一種用于治療哺乳動物陰道炎的泡騰栓劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的說涉及一種用于治療哺乳動物陰道炎的泡騰栓劑。本發(fā)明公開的制劑組成及其重量百分含量包括重組溶葡萄球菌酶0.01～0.04％，乳糖10～50％，微晶纖維素5～30％，硬脂酸聚羥氧40酯1～20％，聚維酮1～10％，碳酸氫鈉5～40％，磷酸二氫鈉5～40％，微粉硅膠0.1～5％。本發(fā)明制劑通過給藥進(jìn)入哺乳動物陰道后，能夠在體液的作用下泡騰崩解，使藥物混合于泡沫中快速釋放，藥物與陰道黏膜的接觸面積更大，使藥物能滲入黏膜褶皺深部，延長藥物與黏膜作用時間，提高局部組織藥物濃度，進(jìn)而增強(qiáng)治療效果，有效殺滅引起陰道炎的各種病原菌。
【專利說明】一種用于治療晡乳動物陰道炎的泡騰栓劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物制劑，具體地說，涉及一種用于治療哺乳動物陰道炎的泡騰栓劑。
【背景技術(shù)】
[0002]母豬的陰道炎在養(yǎng)豬生產(chǎn)中是一種常見性和多發(fā)性生殖器官疾病，本病發(fā)生的主要原因是產(chǎn)后陰道損傷、人工授精消毒不嚴(yán)、自然交配時母豬陰道損傷，病源微生物通過各種途徑感染而引起陰道炎?；缄幍姥椎哪肛i產(chǎn)后會引起泌乳減少或無乳，使仔豬得不到足夠的乳計，而影響仔豬的生長發(fā)育。在斷奶后母豬還會因陰道炎癥而不發(fā)情或發(fā)情后屢配不上，即使偶爾配上也會產(chǎn)弱仔、死胎、木乃伊或假孕，影響母豬繁殖性能的正常發(fā)揮。并且陰道炎遷延不愈還容易導(dǎo)致母豬子宮內(nèi)膜炎。預(yù)防和治療母豬產(chǎn)后陰道炎對規(guī)?；B(yǎng)豬的節(jié)資降本至關(guān)重要。調(diào)查結(jié)果顯示母豬陰道炎發(fā)病率高，特別是規(guī)?；i場發(fā)病率更高，而且治愈率低，由于呼吸繁殖綜合癥的發(fā)生，增加了本病的治療難度。
[0003]目前母豬陰道炎多用抗生素類藥物治療，長期使用抗生素會抑制有益細(xì)菌的正常生長，破壞陰道內(nèi)的微生態(tài)平衡，致病菌大量繁殖，增加了治療難度。而且長期使用抗生素，極易使致病菌產(chǎn)生耐藥性。在母豬給幼仔哺乳期間使用抗生素，抗生素通過母乳進(jìn)入仔豬體內(nèi)，使仔豬腸道內(nèi)正常菌群被破壞，引起腹瀉，影響其正常生長發(fā)育。因此，尋求一種抗菌作用強(qiáng)、耐藥性低的抗菌藥物尤為重要。
[0004]溶葡萄球菌酶是一種革蘭氏陽性菌的溶菌素，能夠迅速裂解細(xì)菌殺死細(xì)菌，作用時間短，細(xì)菌不容易產(chǎn)生耐藥性，同時殺菌效果好，對耐甲氧苯青霉素(MRSA)的金黃色葡萄球菌同樣有較強(qiáng)的殺菌能力。
[0005]1991年,美國普·林斯頓Cyanamid公司農(nóng)業(yè)研究所的Oldham ER等用溶葡萄球菌酶治療耐藥性金黃色葡萄球菌引起的奶牛乳腺炎，證明了溶葡萄球菌酶對于治療此病的有效性。次年他們又研究了局部使用重組溶葡萄球菌酶治療奶牛乳腺炎時引起體內(nèi)的免疫反應(yīng)，認(rèn)為重組溶葡萄球菌酶作為體內(nèi)注射劑是有效和安全的，并提出溶葡萄球菌酶可以替代傳統(tǒng)的抗生素。
[0006]洗劑為臨床治療陰道炎時較常使用的劑型。但以水溶液方式給藥，藥液黏度小，不易與陰道黏膜作用，在短時間內(nèi)即被排出體外，且運(yùn)輸、儲存、使用時均較為不便。凝膠劑和栓劑雖然解決了體內(nèi)保持時間短的問題，但藥物釋放后只在用藥局部發(fā)揮藥效，不能到達(dá)陰道黏膜的褶皺深部，影響了治療效果。而泡騰栓具有藥物釋放快，與患處接觸面積大，保留時間長等優(yōu)點(diǎn)。且儲存、運(yùn)輸、給藥也較為方便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種用于哺乳動物陰道炎的生物殺菌泡騰栓劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的使用不便，治療中用藥物多次過量沖洗陰道致陰道內(nèi)部環(huán)境受到影響，陰道內(nèi)藥物分布面積小，留存時間短，與黏膜液化的相互作用弱，不利于滲入到陰道黏膜的缺點(diǎn)。
[0008]本發(fā)明的構(gòu)思是這樣的:
[0009]泡騰栓屬于栓劑中的一種特殊劑型，由藥物與基質(zhì)、適量輔料、表面活性劑及酸堿系統(tǒng)(泡騰崩解劑)混合制成。泡騰栓遇體液或水，其中的酸和堿起化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w而使泡騰栓泡騰崩解，溶解釋藥，并與表面活性劑作用形成泡沫。起初在栓劑表面淺層發(fā)生中和反應(yīng)，產(chǎn)生的二氧化碳?xì)怏w逸出使其形成很多孔洞，以利于水分深入栓劑內(nèi)層，使酸堿系統(tǒng)繼續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生大量二氧化碳。一方面形成一定的壓力，令其他崩解劑膨脹使栓劑脹裂，另一方面二氧化碳?xì)怏w逸出，有利于水分繼續(xù)進(jìn)入栓劑內(nèi)部，促使整個栓劑在較短時間內(nèi)泡騰崩解、溶解釋藥。
[0010]在基質(zhì)選擇方面，陰道栓制備時多采用水溶性基質(zhì)?？紤]到無水環(huán)境有利于酶活性的長期保持，而采用熱熔法制備水溶性基質(zhì)栓劑時，在制備過程中或多或少需加入水分且制備過程中的高溫不利于酶活性的保持，本發(fā)明選擇采用冷壓法制備栓劑。硬脂酸聚羥氧40酯、乳糖和微晶纖維素具有良好的可壓性，生物相容性和穩(wěn)定性，對酶活性不產(chǎn)生影響，因此被選用。
[0011]在對重組溶葡萄球菌酶泡騰栓酸堿系統(tǒng)進(jìn)行篩選時發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)常用的酸堿對酶的活性有抑制作用。這一現(xiàn)象可能是由兩方面的原因引起的。一方面，一些鹽其本身的化學(xué)性質(zhì)會對酶活性造成影響；另一方面，鹽析作用或者是發(fā)泡過程過于劇烈導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變引起酶的失活。因此擬從這兩方面著手解決泡騰過程中酶活降低的問題。針對第一點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)考察了蘋果酸、富馬酸、檸檬酸、己二酸、酒石酸、磷酸二氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉這幾種泡騰制劑常用的酸、堿對酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)磷酸二氫鈉和碳酸氫鈉對重組溶葡萄球菌酶活性無影響，可以用于泡騰栓的崩解系統(tǒng)，而其他酸堿對酶活都有不同程度的影響。針對第二點(diǎn)，擬在配方中加入酶活保護(hù)劑。由于聚維酮其本身化學(xué)性質(zhì)不會對酶活造成影響，且水溶液具有一定粘度，在劇烈攪動或發(fā) 泡的情況下對酶的空間結(jié)構(gòu)有保護(hù)作用，進(jìn)而保護(hù)酶活。因此我們在配方中加入一定量聚維酮作為酶活保護(hù)劑。
[0012]而表面活性劑也是影響蛋白質(zhì)的因素之一。吐溫-80是泡騰制劑最常用的表面活性劑，具有用量少，起泡迅速，泡沫細(xì)膩持久的優(yōu)點(diǎn)。但在對輔料進(jìn)行篩選的過程中發(fā)現(xiàn)，吐溫-80會降低重組溶葡萄球菌酶的活性。為保持泡騰過程中酶的活性，保證藥效，本發(fā)明對表面活性劑進(jìn)行了考察，用對酶活性無影響的硬脂酸聚羥氧40酯作為表面活性劑取代吐溫-80，起到產(chǎn)生泡沫的作用。
[0013]硬脂酸聚羥氧40酯為水溶性栓劑的常用基質(zhì)，性質(zhì)穩(wěn)定，刺激性低，作為表面活性劑對患處有一定的清潔作用并且有助于藥物的吸收。硬脂酸聚羥氧40酯通常以熔融法制備栓劑。本發(fā)明首次將其粉碎過篩后與其他輔料混合以冷壓法制備栓劑。由于硬脂酸聚羥氧40酯具有一定的粘性，在配方中能夠替代一部分粘合劑，起到增加栓劑可壓性的作用。硬脂酸聚羥氧40酯作為表面活性劑與配方中的酸堿配合，遇水能夠產(chǎn)生大量泡沫，迅速將藥物分散到各處。通常以熔融法制備的硬脂酸聚羥氧40酯栓劑結(jié)構(gòu)致密，溶解較慢，一枚2克左右的硬脂酸聚羥氧40酯栓劑通常要I小時以上才能夠完全溶解。本發(fā)明將硬脂酸聚羥氧40酯粉末與乳糖、微晶纖維素、酸、堿等混合后壓制栓劑，可將崩解時間縮短至10分鐘左右。
[0014]聚維酮常溶于乙醇或水作為壓片前制顆粒的粘合劑。本發(fā)明將聚維酮直接與粉碎后的原輔料混合進(jìn)行壓制。由于是全粉末直接壓制，避免了制顆粒時物料加水再烘干過程對酶活性的影響，同時也簡化工藝節(jié)約成本。聚維酮在配方中作為粘合劑，增加物料的可壓性。同時也起到輔助崩解劑的作用，加快藥物釋放速度。并且聚維酮溶液具有一定粘性，能夠提高藥物在患處的保留時間，對酶活性也有一定的保護(hù)作用，這一點(diǎn)在之前也有提及。
[0015]本發(fā)明將配方中的輔料合理搭配，最大程度發(fā)揮其各方面作用，力求在使用過程中保持酶的最佳活性，增加藥物在患處的分布面積和停留時間的作用，爭取最佳的療效。
[0016]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0017]一種治療哺乳動物陰道炎的栓劑，其組成及重量百分含量包括，重組溶葡萄球菌酶0.01~0.04%，乳糖10~50%，微晶纖維素5~30%，硬脂酸聚羥氧40酯I~20%，聚維酮I~10 %，碳酸氫鈉5~40 %，磷酸二氫鈉5~40 %，微粉硅膠0.1~5 %。
[0018]所述及的治療哺乳動物陰道炎的栓劑，其優(yōu)選配方的組成及重量百分比包括重組溶葡萄球菌酶0.01~0.02%，乳糖20~40%，微晶纖維素15~35%，硬脂酸聚羥氧40酯I~10 %，聚維酮I~5 %，碳酸氫鈉10~30 %，磷酸二氫鈉10~30 %，微粉硅膠0.2~3%。
[0019]具體制法如下:
[0020]按上述比例稱取重組溶葡萄球菌酶、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸聚羥氧40酯、聚維酮、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、微粉硅膠。所有物料均粉碎，過80目篩，混勻，壓制成型即可。
[0021]將重組溶葡萄球菌酶制備成泡騰栓劑，陰道內(nèi)給藥。不僅給藥方便，而且泡騰栓能夠在體液的作用下泡 騰崩解，使藥物混合于泡沫中快速釋放。與水劑及普通栓劑相比，泡騰栓中藥物與黏膜的接觸面積更大，而其中添加的表面活性劑及高分子材料有助于增加藥物與黏膜的接觸，使藥物能滲入黏膜褶皺深部，延長藥物與黏膜作用時間，提高局部組織藥物濃度，進(jìn)而增強(qiáng)治療效果，有效殺滅引起陰道炎的各種病原菌。聚維酮崩解后形成凝膠，能維持酶活的穩(wěn)定并延長有效成分在陰道內(nèi)的保留時間，最大限度發(fā)揮藥物的作用，獲得更好的治療效果。
[0022]本發(fā)明公開的重組溶葡萄球菌酶泡騰栓具有如下特點(diǎn):
[0023]1、釋放迅速，37°C下15min釋放完全。所產(chǎn)生的氣泡細(xì)小而持久，使藥物均勻分布在大量泡沫中很快打散分布在陰道黏膜各空隙處，使藥物迅速發(fā)揮療效。
[0024]2、克服了酶遇常規(guī)崩解劑和表面活性劑失去活性的情況，殺菌效果強(qiáng)。該制劑對哺乳動物陰道炎病菌具有很強(qiáng)的殺菌作用。體外實(shí)驗(yàn)可以有效殺滅革蘭氏陽性菌和陰性菌。
[0025]3、穩(wěn)定性好。本品在25°C常溫保存2年，生物活性基本沒有改變。在制劑的儲存和運(yùn)輸方面優(yōu)于水劑。
[0026]4、本發(fā)明為生物制劑，克服了傳統(tǒng)化學(xué)類制劑對陰道黏膜具有刺激性，細(xì)菌容易產(chǎn)生耐藥性的缺點(diǎn)。易被機(jī)體所接受，無毒副作用。
[0027]5、采用局部給藥的方式，給藥方便。
【具體實(shí)施方式】
[0028]實(shí)施例1重組溶葡萄球菌酶泡騰栓制備方法I (配方I)
[0029]1、組成和配比[0030]重組溶葡萄球菌酶0.01 %，乳糖50%，微晶纖維素30%，硬脂酸聚羥氧40酯I %，聚維酮5.99 %，碳酸氫鈉5 %，磷酸二氫鈉5 %，微粉硅膠3 %。
[0031]2、配制
[0032]稱取重組溶葡萄球菌酶0.01g、乳糖50g、微晶纖維素30g、硬脂酸聚羥氧40酯lg、聚維酮5.99g、碳酸氫鈉5g、磷酸二氫鈉5g、微粉硅膠3g。以上原料粉碎過80目篩，混勻，壓制成型即可。
[0033]實(shí)施例2重組溶葡萄球菌酶泡騰栓制備方法2 (配方2)
[0034]1、組成和配比
[0035]重組溶葡萄球菌酶0.02%，乳糖20%，微晶纖維素5 %，硬脂酸聚羥氧40酯9.88%，聚維酮10%，碳酸氫鈉40%，磷酸二氫鈉15%，微粉硅膠0.1%。
[0036]2、配制
[0037]稱取重組溶葡萄球菌酶0.02g、乳糖20g、微晶纖維素5g、硬脂酸聚羥氧40酯
9.88g、聚維酮10g、碳酸氫鈉40g、磷酸二氫鈉15g、微粉硅膠0.lg。以上原料粉碎過80目篩，混勻，壓制成型即可。
[0038]實(shí)施例3重組溶葡萄球菌酶泡騰栓制備方法3 (配方3)
[0039]1、組成和配比
[0040]重組溶葡萄球菌酶0.04%，乳糖10%，微晶纖維素11.96%，硬脂酸聚羥氧40酯20 %，聚維酮I %，碳酸氫鈉12 %，磷酸二氫鈉40 %，微粉硅膠5 %。
[0041]2、配制`
[0042]稱取重組溶葡萄球菌酶0.04g、乳糖10g、微晶纖維素11.96g、硬脂酸聚羥氧40酯20g、聚維酮lg、碳酸氫鈉12g、磷酸二氫鈉40g、微粉硅膠5g。以上原料粉碎過80目篩，混勻，壓制成型即可。
[0043]實(shí)施例4栓劑的體外藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)
[0044]1、實(shí)驗(yàn)器材
[0045]實(shí)驗(yàn)菌株:金黃色葡萄球菌(ATCC6538);大腸桿菌(ATCC11229);磷酸鹽緩沖溶液(PBS0.03mol/L ρΗ7.2)
[0046]2、實(shí)驗(yàn)方法
[0047]取實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3制備的栓劑各一枚，于37°C水浴釋放。取出待冷卻后棄去上層基質(zhì)及泡沫，取下層水溶液以MH肉湯稀釋成系列濃度，待測。
[0048]將實(shí)驗(yàn)菌24h斜面培養(yǎng)物用PBS洗下，制成0.5麥?zhǔn)媳葷針?biāo)準(zhǔn)的菌懸液，用MH肉湯將上述菌懸液進(jìn)行1: 100稀釋。將栓劑釋放所得系列濃度溶液以1:1的比例與菌懸液混合。最終每管重組溶葡萄球菌酶濃度為10、5、2.5、1.25,0.625,0.31,0.15U/mL，菌懸液濃度為5X 105CFU/mL。置37°C培養(yǎng)18~24小時，觀察澄清度。
[0049]3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0050]表1各配方重組溶葡萄球菌酶泡騰栓體外抑菌效果
[0051]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療哺乳動物陰道炎的泡騰栓劑，特征在于，以重量百分比計，其組成包括，重組溶葡萄球菌酶0.01~0.04%，乳糖10~50%，微晶纖維素5~30%，硬脂酸聚羥氧40酯I~20 %，聚維酮I~10 %，碳酸氫鈉5~40 %，磷酸二氫鈉5~40 %，微粉硅膠0.1 ~5%。
2.如權(quán)利要求1所述的用于治療哺乳動物陰道炎的泡騰栓劑，其特征在于，優(yōu)選配方的組成及重量百分比包括溶重組溶葡萄球菌酶0.01~0.04%，乳糖10~50%，微晶纖維素5~30%，硬脂酸聚羥氧40酯I~20%，聚維酮I~10%，碳酸氫鈉5~40%，磷酸二氫鈉5~40 %,微粉硅膠0.1~5 %。`
【文檔編號】A61P15/02GK103784948SQ201210436049
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月5日
【發(fā)明者】黃青山, 汪益涵, 李國棟, 蔣司嘉 申請人:上海高科聯(lián)合生物技術(shù)研發(fā)有限公司, 昆山博青生物科技有限公司, 上海高科生物工程有限公司