專利名稱：一種水溶性二吡咯化合物的制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成和藥物領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療惡性腫瘤的水溶性二吡咯化合物、制備方法及用途。特別是涉及通過將糖基苯甲醛、2，4_ 二甲基吡咯、2，3_ 二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌與三氟化硼反應(yīng)，得到二吡咯化合物，再進(jìn)行溴代或碘代反應(yīng)，最后用甲醇鈉脫乙?；玫剿苄远量┗衔?，以及此水溶性二吡咯化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是目前嚴(yán)重威脅人類健康的三大殺手之一。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全世界每年腫瘤發(fā)病為1600萬人，死亡為1000萬人，且隨著環(huán)境污染等諸多因素的影響，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率還在逐步上升。WHO專家預(yù)計(jì)到2020年，全球腫瘤病人將增加到1470萬 人。最新統(tǒng)計(jì)資料表明，我國每年約有160萬人患腫瘤，近130萬人死于腫瘤，腫瘤死亡率已占總死亡人口的五分之一，因此腫瘤防治研究的任務(wù)任重而道遠(yuǎn)。目前腫瘤臨床治療仍以化療、放療、手術(shù)和生物防治為主,其中化療是治療腫瘤的主要手段。盡管多年來化學(xué)合成的抗腫瘤藥物不斷出現(xiàn)，在腫瘤治療中發(fā)揮相當(dāng)?shù)淖饔?。但其?yán)重的毒副作用，導(dǎo)致在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，人體正常組織和系統(tǒng)也遭到嚴(yán)重的破壞。因此，尋找毒性低、療效高的先導(dǎo)化合物，開發(fā)新一代的抗腫瘤藥物，一直是各國藥物化學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)，我國也將抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)作為優(yōu)先發(fā)展的領(lǐng)域。二卩比咯(Dipyrromethene Boron Dif Iuoride,簡稱 B0DIPY)是一類新型的突光化合物，具有較高的摩爾消光系數(shù)(ε )和熒光量子產(chǎn)率(φη)，良好的光穩(wěn)定性，對化學(xué)環(huán)境不敏感等優(yōu)點(diǎn)。同時也存在一些缺陷，例如發(fā)射波長一般都小于600nm、水溶性差等，需要進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾，以滿足實(shí)際應(yīng)用的需要。目前對的二吡咯修飾的焦點(diǎn)主要集中在兩方面其一是在二吡咯母體上進(jìn)行溴代或碘代，利用溴、碘的重原子效應(yīng)，提高單線態(tài)氧產(chǎn)率，增強(qiáng)光毒性；其二是延長共軛體系，使吸收波長紅移，在生物體內(nèi)達(dá)到足夠深度，增強(qiáng)光動力治療效果。近年來，雖然二吡咯在結(jié)構(gòu)上已有相當(dāng)大的改善，吸收波長和單線態(tài)氧產(chǎn)率均有大幅度提高，但水溶性問題仍未解決。在以往研究的基礎(chǔ)上，我們設(shè)計(jì)以糖基修飾二吡咯母體，并對吡咯4位上的氫進(jìn)行溴代或碘代，合成了一系列水溶性二吡咯化合物，不但提高水溶性和單線態(tài)氧產(chǎn)量，還在光動力治療研究中發(fā)現(xiàn)水溶性二吡咯化合物本身就具有一定的抗腫瘤活性。體內(nèi)外研究顯示水溶性二吡咯化合物對腫瘤的生長具有顯著的抑制作用，并呈劑量依賴關(guān)系，且毒性低，是一類很有希望的抗腫瘤藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種具有水溶性的二吡咯化合物。本發(fā)明的第二個目的是提供一種水溶性二吡咯化合物的制備方法。本發(fā)明的第三個目的是提供一種水溶性二吡咯化合物作為抗腫瘤藥物的用途。
本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下一種水溶性二吡咯化合物具有下述結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種水溶性二吡咯化合物，其特征是具有下述結(jié)構(gòu)
2.一種水溶性二吡咯化合物的制備方法，其特征是①通過將糖基苯甲醛、2，4_ 二甲基吡咯、2，3- 二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌與三氟化硼反應(yīng)，得到二吡咯N-溴代丁二酰亞胺或碘/氫碘酸進(jìn)行溴代或碘代反應(yīng)；③甲醇鈉脫乙?；玫剿苄远量┗衔?。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是包括如下步驟 ①將O. 9-1. 5g糖基苯甲醛和O. 5-2. 4g 2,4- 二甲基吡咯溶于40_50mL 二氯甲烷中，在O. ImL三氟乙酸的催化下反應(yīng)10-20min，然后加入O. 7-3. 4g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反應(yīng)1-1. 5h，再向反應(yīng)液中加入I. 3-12mL三乙胺，反應(yīng)15_30min后再加入I. I-IlmL的三氟化硼乙醚，反應(yīng)4-8h，終止反應(yīng)，純化分離得到二吡咯化合物。②將O. 8-1. 3g二吡咯化合物、O. 7-3. 6g N-溴代丁二酰亞胺和O. 3-1. 6g偶氮二異丁腈溶于50mL四氯化碳中，80°C下回流反應(yīng)30min，純化分離得到溴代二吡咯化合物。③將O. 78-1. 8g 二吡咯和O. 63-1. 3g碘溶于50mL乙醇中，再加入O. 35-0. 7g氫碘酸，60°C下回流反應(yīng)20min。用硫代硫酸鈉水溶液洗滌，二氯甲烷萃取，純化分離得到碘代二吡咯化合物。④將O. Sg 二吡咯化合物或溴代二吡咯化合物或碘代二吡咯化合物溶解于40mL 二氯甲烷中，滴加IM甲醇鈉的甲醇溶液至TLC檢測無原料，再滴加IM冰乙酸的甲醇溶液進(jìn)行中和，純化分離得到水溶性二吡咯化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征是所述糖基苯甲醛為鄰或間或?qū)ξ缓刑腔谋郊兹?，其中所述糖基為木糖基，或阿拉伯糖基，或核糖基，或來蘇糖基，或核酮糖基，或木酮糖基，或葡萄糖基，或果糖基，或甘露糖基，或半乳糖基，或赤蘚糖基，或蘇阿糖基，或阿落糖基，或阿卓糖基，或古羅糖基，或艾杜糖基，或塔羅糖基，或乳糖基。
5.權(quán)利要求I所述的水溶性二吡咯化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開的水溶性二吡咯化合物、制備方法及用途。水溶性二吡咯化合物具有如下結(jié)構(gòu)本發(fā)明的水溶性二吡咯化合物，制備方法簡便、快速。二吡咯經(jīng)此方法結(jié)構(gòu)修飾后，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性有很大的提高，且具有較好的生物利用度和抗腫瘤效果。
文檔編號A61K31/7056GK102942608SQ20121050628
公開日2013年2月27日 申請日期2012年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月3日
發(fā)明者劉天軍, 崔艷麗, 洪閣, 于祚維 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所