專利名稱：鹵代芳基取代的氨基嘌呤、其組合物及其治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些氨基取代的嘌呤化合物、含有有效量的該種化合物的組合物，以及治療或預(yù)防癌癥、心血管疾病、腎病、自體免疫性疾病、炎性疾病、黃斑變性、缺血再灌注損傷、疼痛及相關(guān)綜合征、與疾病相關(guān)的消瘦、與石棉相關(guān)的疾病、肺動脈高血壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷/損害或通過抑制激酶途徑可治療或可預(yù)防的疾病的方法，該方法包括給所需的病人服用有效量的該種氨基嘌呤化合物。
2.
背景技術(shù)：
對不正常蛋白質(zhì)磷酸化與疾病的原因或結(jié)果之間的聯(lián)系的了解已經(jīng)有了 20多年。相應(yīng)地，蛋白激酶已經(jīng)成為非常重要的藥物靶。參考Cohen, Nature, 1:309-315(2002)。多種蛋白激酶抑制劑在臨床上已經(jīng)用于治療多種疾病，如癌癥和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中風(fēng)。參考 Cohen, Eur.J.Biochem.，268:5001-5010(2001)。蛋白激酶是一個大而多樣的酶族，其能夠催化蛋白磷酸化，在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起著非常重要的作用。根據(jù)它們的靶蛋白，蛋白激酶可以施加正或負(fù)調(diào)節(jié)作用。蛋白激酶參與特定的信號途徑，調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能如包括但不限于代謝、細(xì)胞周期進行、細(xì)胞粘附、血管功能、細(xì)胞凋亡和血管形成。細(xì)胞信號的失`靈與許多疾病有關(guān)，最顯著的疾病包括癌癥和糖尿病。已有文獻記載了用細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和信號分子與原致癌基因和腫瘤抑制基因的相關(guān)性。同樣地，糖尿病和相關(guān)疾病與蛋白激酶水平的失控之間的關(guān)系也已得到了證實。參考 Sridhar 等人的 Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000)。病毒感染及其相關(guān)癥狀也已證實與蛋白激酶的調(diào)節(jié)有關(guān)。Park等人的Cell 101 (7)，777-787 (2000)。根據(jù)其靶向的氨基酸(絲氨酸/蘇氨酸、酪氨酸、賴氨酸和組氨酸)，蛋白激酶可以分成多組。例如，酪氨酸激酶包括受體酪氨酸激酶(RTK)如生長因子，和非-受體酪氨酸激酶如src激酶家族。也存在靶向酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸的雙重特異性蛋白激酶，如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)。一些特定的細(xì)胞含有許多蛋白激酶，其中的一些激酶磷酸化另一些蛋白激酶。一些蛋白激酶磷酸化許多不同的蛋白質(zhì)，另一些激酶僅僅磷酸化一種蛋白質(zhì)。不用驚訝，存在許多種蛋白激酶。當(dāng)接收到信號時，一些蛋白質(zhì)還可以進行自動磷酸化。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)包括一個大的激酶家族，其調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞間的信號，涉及細(xì)胞生長、分化、粘附、運動和死亡。參考Robinson等人的Oncogene19:5548-5557(2000)。酪氨酸激酶包括但不限于 Yes、BMX、Syk、EphAl、FGFR3、RYK、MUSK、JAKl和EGFR。酪氨酸激酶分為兩類，即受體型酪氨酸激酶和非受體型酪氨酸激酶。有趣的是，整個酪氨酸激酶家族都相當(dāng)大一至少由90個得到表征的激酶組成，包括至少58個受體型激酶和32個非受體型激酶，包含至少30個完整亞科。參考Robinson等人的Oncogene19:5548-5557(2000)。酪氨酸激酶暗含著許多人類疾病信號，包括糖尿病和癌癥。參考Robinson等人的第5548頁。通常，酪氨酸激酶參與大多數(shù)形式的人惡性腫瘤，并和多種先天性癥候群相關(guān)。參考 Robertson 等人的 Trends Genet.16:265-271 (2000)。非受體型酪氨酸激酶為一組細(xì)胞內(nèi)的酶，其缺少細(xì)胞外和橫跨膜序列。目前，已經(jīng)確定了超過32個家族的非受體酪氨酸激酶。參考Robinson等人的Oncogene19:5548-5557(2000)。例子有Src、Btk、Csk、ZAP70、Kak族。具體地，非受體型酪氨酸激酶的Src家族是最大的,其由Src、Yes、Fyn、Lyn> Lck、Bik、Hck、Fgr和Yrk蛋白質(zhì)酪氨酸激酶組成。Src家族的激酶與瘤形成、細(xì)胞增殖、腫瘤進展相關(guān)。非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的詳細(xì)討論可以參考Oncogene 8:2025-2031 (1993)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多這種蛋白激酶參與與各種病理性疾病有關(guān)的細(xì)胞信號傳遞，該病理性疾病包括但不限于癌癥、過度增生性疾病和免疫性障礙。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK代表了一組通過細(xì)胞周期控制進程的胞內(nèi)酶，這些酶對細(xì)胞增殖起著主要的作用。參考Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)。CDK的實例包括但不限于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶7 (CDK7)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6(CDK6)和細(xì)胞分裂控制蛋白質(zhì)2 (CDC2)。CDK與細(xì)胞周期不同階段間過渡的調(diào)節(jié)有關(guān)，例如從G1 (從有絲分裂到新的細(xì)胞分裂周期的DNA復(fù)制起始之間的間隙)的靜止?fàn)顟B(tài)到S(活躍的DNA合成期間)的進程，或從G2到M階段的進程，其中發(fā)生活躍的有絲分裂和細(xì)胞分裂。參考下列文章:Science, vol.274 (1996)，第1643-1677頁；以及Ann.Rev.Cell Dev Biol, vol.13(1997),第261-291頁。CDK復(fù)合體通過將細(xì)胞周期蛋白亞單位(如細(xì)胞周期蛋白A、B1、B2、Dl、D2、D3和E)與催化激酶亞單位(如cdc2 (CDKl)、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)相結(jié)合而形成。如其名稱所示，CDK顯示出對細(xì)胞周期蛋白亞單位的絕對依賴性從而將其靶向的基質(zhì)磷酸化， 和對不同的激酶/細(xì)胞周期蛋白對的功能的絕對依賴性從而通過細(xì)胞周期的特定部分而調(diào)節(jié)進程。CDK與不同的疾病狀態(tài)有關(guān)，包括但不限于顯示出癌癥表型的疾病、不同的瘤性疾病和神經(jīng)性疾病。參考Hunter，Cell 100:113-127 (2000)。分裂素活化蛋白(MAP)激酶參與將響應(yīng)細(xì)胞外刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核。MAP的實例包括但不限于絲裂素活化蛋白激酶3 (MAPK3)、絲裂素活化蛋白激酶I (ERK2)、絲裂素活化蛋白激酶7(MAPK7)、絲裂素活化蛋白激酶S(JNKl)、絲裂素活化蛋白激酶14(ρ38α)、絲裂素活化蛋白激酶10 (ΜΑΡΚ10)、JNK3 α蛋白激酶、應(yīng)激活化蛋白激酶JNK2和絲裂素活化蛋白激酶14(ΜΑΡΚ14)。MAP激酶是脯氨酸定向的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，介導(dǎo)細(xì)胞外受體或熱休克(heath shock)、或UV福射的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。參考Sridhar等人的Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000) qMAP 激酶通過由雙重特異性蛋白激酶包括酪氨酸激酶如生長因子對蘇氨酸和酪氨酸的磷酸化而活化。已經(jīng)證明細(xì)胞增殖和分化受多種MAP激酶級聯(lián)的調(diào)節(jié)控制。參考Sridhar等人的Pharmaceutical Research, 17:111345-1353(2000)。因此，MAP激酶途徑在許多疾病狀態(tài)中起著重要作用。例如，已經(jīng)表明MAP激酶的活性缺陷將會引起異常的細(xì)胞增殖和癌變。參考Hu等人的Ce I IGrowthDiffer.11:191-200(2000);以及 Das 等人的 Breast Cancer Res.Treat.40:141 (1996)。而且，MAP激酶活性還與II型糖尿病相關(guān)性胰島素抗性有關(guān)。參考Virkamaki等人的J.Clin.1nvest.103:931-943(1999)。P90核糖體S6激酶(Rsk)為絲氨酸/蘇氨酸激酶。Rsk家族的成員在絲裂素活化的細(xì)胞生長和增殖、分化和細(xì)胞存活中起作用。Rsk家族的成員包括但不限于:核糖體蛋白S6激酶、90kDa、多肽2(Rsk3)，核糖體蛋白S6激酶、90kDa、多肽6 (Rsk4)，核糖體蛋白S6激酶、90kDa、多肽3(Rsk2)和核糖體蛋白S6激酶、90kDa、多肽I (Rskl/p90Rsk)。Rsk家族的成員由細(xì)胞外信號相關(guān)性激酶1/2和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶I激活。參考Frodin和 Gammeltoft, Mol.Cell.Endocrinol.151:65-77(1999)。在基本條件下，RSK 激酶位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)受到絲裂素刺激時，激活的RSK (被細(xì)胞外相關(guān)的激酶磷酸化)瞬時進入到質(zhì)膜中并在此完全激活。完全活化的RSK使得參與細(xì)胞生長、增殖、分化和細(xì)胞存活的基質(zhì)磷酸化。參考 Richards 等人的 Curr.Biol.9:810-820 (1999) ;Richards 等人的 Mol.Cell.Biol.21:7470-7480(2001)。RSK信號途徑還與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)有關(guān)。參考Gross等人的J.Biol.Chem.276(49):46099-46103(2001)。目前的資料表明抑制Rsk的小分子在預(yù)防和治療癌癥及炎性疾病中是有效的治療劑。限制點蛋白激酶(checkpoint protein kinase)家族的成員為在細(xì)胞進程中起重要作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶。限制點家族成員的例子包括但不限于CHKl和CHK2。限制點是控制系統(tǒng)，通過影響細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的形成、活化和隨后的鈍化而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進程。限制點在不合適的時間點阻止細(xì)胞周期進程，保持細(xì)胞在滯留時的代謝平衡，并在某些情況下，當(dāng)限制點的需求沒有得到滿足時誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(程序性細(xì)胞死亡)。參考O' Connor, Cancer Surveys, 29:151-182(1997) ；Nurse, Cell, 91:865-867(1997) ；Hartwell等人的 Science, 266:1821-1828(1994) ;Hartwell 等人的 Science, 246:629-634(1989)。限制點蛋白激酶家族的成員與細(xì)胞增殖性疾病、癌癥表型和其它與DNA損傷和修復(fù)相關(guān)的疾病有關(guān)。參考 Kohn, Mol.Biol.CelllO:2703-2734(1999) ；0hi 和 Gould, Curr.0pin.CellBiol 11:267-273(1999) ;Peng 等人，Science 277:1501-1505(1997)。極光激酶是多基因有絲分裂絲`氨酸-蘇氨酸激酶家族，起著新型致癌基因的作用。這些激酶包括極光-A和極光-B成員。極光激酶在幾種實體瘤中高度活化和/或過表達，所述實體瘤包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和結(jié)腸直腸癌。具體地，極光-A是在細(xì)胞周期進程和細(xì)胞增殖中起著重要作用的中心體激酶。極光-A位于20ql3中心體區(qū)域，通常在幾種不同類型的惡性腫瘤中擴增，如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和膀胱癌。極光-A和高組織學(xué)預(yù)后等級異倍性之間關(guān)系密切，這使得該激酶成為潛在的預(yù)后載體。抑制極光激酶活性有助于降低細(xì)胞增殖、腫瘤生長和潛在的腫瘤發(fā)生。關(guān)于極光激酶功能的詳細(xì)描述參考 Oncogene 21:6175-6183 (2002)。與Rho相關(guān)的卷曲螺旋蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶ROCK-1和ROCK-1I作為細(xì)胞因子-和生長因子-活化的小GTPases的Rho/Rac家族的下游效應(yīng)物，被認(rèn)為在細(xì)胞骨架動力學(xué)中起主要作用。ROCK磷酸化各種基質(zhì)，包括但不限于肌球蛋白輕鏈磷酸酶、肌球蛋白輕鏈、埃茲蛋白-根蛋白-膜突蛋白和LM (針對LinlUIsll和Mec3)激酶。ROCK也介導(dǎo)各種細(xì)胞類型中的肌動蛋白應(yīng)力纖維和粘著斑的形成。ROCK通過提高細(xì)胞的收縮性對細(xì)胞遷移起著重要作用。這對于癌細(xì)胞和單核細(xì)胞的尾部收縮(tail retraction)是必需的；R0CK抑制劑過去常用于降低體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的擴散。最近的試驗發(fā)現(xiàn)了 ROCK在細(xì)胞中的新功能，包括中心體定位和細(xì)胞大小調(diào)節(jié)，這可能對不同生理學(xué)和病理學(xué)狀態(tài)有作用。參考NatureReviews Mol.Cell Biol.4，446-456 (2003)。ROCK家族成員對于許多病理是有吸引力的干涉靶，包括癌癥和心血管疾病。例如，Rho激酶抑制劑可以用作高血壓、心絞痛和哮喘的治療劑。而且，預(yù)期Rho在外周循環(huán)性疾病、動脈硬化、炎癥和自體免疫性疾病等具有作用，可以用作治療靶。70kDa核糖體S6激酶(p70S6K)被許多分裂素、生長因子和激素活化。p70S6K的活化通過許多位點處的磷酸化進行，活化了的激酶的主要靶為40S核糖體蛋白S6，即哺乳動物細(xì)胞中參與蛋白質(zhì)合成的主要組分。除了參與調(diào)節(jié)翻譯外，P70S6K的活化還與細(xì)胞周期控制、神經(jīng)細(xì)胞分化、細(xì)胞運動的調(diào)節(jié)和對腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫和組織修復(fù)重要的細(xì)胞響應(yīng)有關(guān)。對p70S6激酶活性的介導(dǎo)可能對一些疾病如癌癥、炎性疾病和多種神經(jīng)病有治療作用。對于 P70S6K 激酶的詳細(xì)討論參見 Prog Cell Cycle Res.1:21-32 (1995)和 Immunol CellBiol.78(4):447-51(2000)。糖原合成酶激酶-3(GSK_3)是一種普遍表達的、磷酸化基質(zhì)的結(jié)構(gòu)性活性絲氨酸/蘇氨酸激酶，因而可以調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，包括發(fā)育、代謝、轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、細(xì)胞骨骼組織、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡。最初，GSK-3被認(rèn)為是糖原代謝的關(guān)鍵酶，但是現(xiàn)在認(rèn)識到GSK-3調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能。之前已鑒定出了該酶的兩種形式，即GSK-3ci和GSK-3 0。GSK-3 0的活性通過蛋白激酶B/Akt和Wnt信號途徑進行負(fù)調(diào)節(jié)。因此，GSK-3的小分子抑制劑有幾種治療用途，包括治療神經(jīng)變性疾病、II型糖尿病、雙極性障礙、中風(fēng)、癌癥和慢性炎性疾病。糖原合成酶激酶-3在癌癥中的作用的綜述有:通過Wnts和其它信號途徑調(diào)節(jié)(Adv Cancer Res ;84:203-29，2002);糖原合成酶激酶_3 (GSK-3)抑制劑是糖尿病、神經(jīng)變性、癌癥和炎性疾病的潛在藥物(Med Res Rev.; 22 (4): 373-84，2002)；糖原合成酶激酶-3在磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt細(xì)胞存活途徑中的作用(J.BiolChem.，273(32):19929-32，1998)。由于蛋白激酶調(diào)節(jié)幾乎每個細(xì)胞過程，包括代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞存活，因此是治療性干涉不同 疾病狀態(tài)的有吸引力的靶。例如，其中蛋白激酶起著關(guān)鍵作用的細(xì)胞周期控制和血管發(fā)生是與許多疾病狀態(tài)相關(guān)的細(xì)胞過程，這些疾病狀態(tài)包括但不限于癌癥、炎性疾病、異常血管生成和與其相關(guān)的疾病、動脈硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖和疼痛。蛋白激酶已經(jīng)成為治療癌癥的有吸引力的靶。參考FabbiO等人的Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)。人們認(rèn)為，蛋白激酶通過如下途徑參與人類疾病的發(fā)展:(I)基因重組(如慢性髓性白血病中的BCR-ABL ; (2)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性活性激酶活性的突變，如急性髓性白血病和腸胃腫瘤；(3)通過致癌基因的活化或腫瘤抑制劑功能的缺失對激酶活性去調(diào)節(jié)化，如在瘤原性RAS的癌癥中；(4)通過過表達對激酶活性去調(diào)節(jié)化，如在EGFR中；以及(5)對腫瘤表型的發(fā)展和維持有作用的生長因子的異常表達。參考Fabbro 等人的 Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)。一些癌癥與血管發(fā)生相關(guān)。血管發(fā)生指的是從原來存在的脈管系統(tǒng)中生成新的毛細(xì)血管。參考Risau，W.,Nature 386:671-674(1997)。已經(jīng)證明，蛋白激酶對腫瘤表型的發(fā)展和維持有作用。參考 Fabbro 等人的 Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)。例如，VEGF A-D以及其四個受體與涉及心血管形成和血管滲透性提高的表型有關(guān)，如腫瘤血管發(fā)生和淋巴血管發(fā)生。參考 Matter, A.，Drug Discov.Today 6:1005-1023(2001)。心血管疾病(“CVD”)每年占全世界死亡的四分之一。心血管疾病如動脈硬化和再狹窄是因為血管壁異常生長和血流流向重要器官受到限制。各種激酶途徑，如JNK，由導(dǎo)致動脈粥樣化的刺激物活化，并通過血管細(xì)胞中生成的局部細(xì)胞因子和生長因子進行調(diào)節(jié)。參考Yang等人的Immunity9:575 (1998)。心臟、腎或腦的缺血和伴有再灌注的缺血導(dǎo)致細(xì)胞死亡和疤痕形成，這能導(dǎo)致永久性的充血性心臟衰竭、腎臟衰竭或腦功能喪失。在器官移植中，之前缺血的供體器官的再灌注導(dǎo)致急性白細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷和移植物發(fā)揮功能的遲延。缺血和再灌注途徑由各種激酶調(diào)節(jié)。例如，JNK途徑和白細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷相關(guān)。參考Li等人的Mol.Cell.Biol.16:5947-5954 (1996)。最后，心臟組織中的細(xì)胞凋亡增加也和激酶活性相關(guān)。參考 Pombo 等人的 J.Biol.Chem.269:26546-26551 (1994)。對蛋白激酶途徑的復(fù)雜性和各種蛋白激酶和激酶途徑之間關(guān)系及相互作用的復(fù)雜性的闡明表明了開發(fā)能夠作為蛋白激酶調(diào)制劑、調(diào)節(jié)劑或抑制劑的藥物制劑的重要性，這些藥物制劑對多種激酶或多種激酶途徑有活性。由于蛋白激酶途徑細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)的復(fù)雜性，因此為了產(chǎn)生有意義的臨床活性，試劑需要能同時影響多種途徑。事實上，有些公知的激酶藥物，如Gleevec ，能夠一次靶向幾種激酶。Gleevec 主要革巴向含有abl激酶的突變?nèi)诤系鞍?，該融合蛋白?:22染色體易位形成。Gleevec 也祀向C-盒,一種與腸胃間質(zhì)瘤(gist)有關(guān)的酪氨酸激酶。不過，在最近的臨床試驗中，病人對Gleevee 廣生了抗性，或者對治療顯不出不完全反應(yīng)。因此，現(xiàn)在仍需要一種新的激酶調(diào)制劑。本申請第二部分引用的任何參考文獻并不能解釋為承認(rèn)其構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
3.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了具有下式(I)的化合物，:
權(quán)利要求
1.有式(I)的化合物:
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為取代或未取代的芳基。
3.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為取代或未取代的Cu烷基。
4.據(jù)權(quán)利要求1所述的化 合物，其中R1為取代或未取代的C3_1(l環(huán)烷基。
5.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為取代或未取代的C3_1(l雜環(huán)基。
6.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為取代或未取代的C3_1(l雜芳基。
7.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為取代的C3_1(l環(huán)烷基。
8.據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1為被一個或多個CV6烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、氨基、烷氨基、羧基、氨基羰基、氰基、酰氨基、鏈烷磺酰氨基、四唑基、三唑基或咪唑基取代的C3,環(huán)烷基。
9.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為取代或未取代的芳基。
10.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為取代或未取代的Cu烷基。
11.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為取代或未取代的C3_1(l環(huán)烷基。
12.據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2為被一個或多個C^6烷基羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、氨基、烷氨基、羧基、氨基羰基、氰基、酰氨基、鏈烷磺酰氨基、四唑基、三唑基或咪唑基取代的環(huán)己基。
13.據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R2為被一個或多個C^6烷基羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、氨基、烷氨基、羧基、氨基羰基、氰基、酰氨基、鏈烷磺酰氨基、四唑基、三唑基或咪唑基取代的環(huán)戊基。
14.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為取代或未取代的C3_1(l雜環(huán)基。
15.據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R2為取代或未取代的3-氧雜環(huán)丁基、3-四氫呋喃基、4-四氫吡喃基、4-哌啶基、4- (1-?；?-哌啶基、4- (1-鏈烷磺酰基)哌啶基、3-吡咯烷基、3-(1-?；?吡咯烷基和3-(1-鏈烷磺酰基)吡咯烷基。
16.據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R2為取代或未取代的含有硫的C3_1(l雜環(huán)基。
17.據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述含硫的C3,雜環(huán)基為4-(1，1-二氧)硫代吡喃基或3-(1，1- 二氧)硫代呋喃基。
18.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為取代或未取代的C3_1(l雜芳基。
19.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為鹵素取代的芳基。
20.據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R3為氟取代的芳基。
21.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為鹵素取代的雜芳基。
22.據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3為氟取代的雜芳基。
23.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R3為:
24.據(jù)權(quán)利要求23所述 的化合物，其中X為F、Cl或Br。
25.據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中m為1、2或3，乂為？或(:1。
26.據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中m為2或3，至少有一個X為F，以及至少有一個X為Cl。
27.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自:
28.合物，其含有如權(quán)利要求1所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
29.合物，其含有如權(quán)利要求1所述化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯或鹽、碳酸酯或鹽、酰脲或磷酸酯或鹽前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體。
30.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防對JNK的抑制有響應(yīng)的疾病或病癥的藥物中的用途。
31.據(jù)權(quán)利要求30所述的用途，其中的疾病為炎性疾病、代謝性疾病、癌癥、心血管疾病、腎病、自體免疫性疾病、黃斑變性、缺血再灌注損傷、疼痛及疼痛相關(guān)綜合征、與疾病相關(guān)的消瘦、與石棉相關(guān)的疾病或肺動脈高血壓。
32.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防炎性疾病的藥物中的用途。
33.據(jù)權(quán)利要求32所述的用途，其中所述炎性疾病為哮喘、過敏性鼻炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、炎性腸病、腸易激綜合征、克隆氏癥(Crohn’s disease)、粘液性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或肥胖。
34.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防代謝性疾病的藥物中的用途。
35.據(jù)權(quán)利要求34所述的用途，其中所述代謝性疾病為肥胖或糖尿病。
36.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
37.據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其中所述癌癥為頭、頸、眼、嘴、咽喉、食道、支氣管、喉、咽、胸、骨骼、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳腺、卵巢、睪丸或其它生殖性器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結(jié)、腎、肝、胰腺和腦或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥。
38.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防心血管疾病的藥物中的用途。
39.據(jù)權(quán)利要求38所述的用途，其中所述心血管疾病為中風(fēng)，心肌梗塞或心臟、肺、內(nèi)臟、腎、肝、胰腺、脾或腦的缺血性損傷。
40.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防腎病的藥物中的用途。
41.據(jù)權(quán)利要求40所述的用途，其中所述腎病為動脈硬化癥或血管介入后再狹窄。
42.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防自體免疫性疾病的藥物中的用途。
43.據(jù)權(quán)利要求42所述的用途，其中所述自體免疫性疾病為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、狼瘡、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏癥、重癥肌無力、葛瑞夫氏病(Grave，s disease)或糖尿病。
44.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防黃斑變性的藥物中的用途。
45.據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其中所述黃斑變性為貝斯特氏病(Best’sdisease)、卵黃狀黃斑變性、Stargardt’s病、青少年黃斑營養(yǎng)不良、眼底黃色斑點病、Behr’ s病、Sorsby's病、Doyne’ s病、蜂巢狀萎縮或與年齡相關(guān)的黃斑變性。
46.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防缺血再灌注損傷的藥物中的用途。
47.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防疼痛或疼痛相關(guān)綜合征的藥物中的用途。
48.據(jù)權(quán)利要求47所述的 用途，其中的疼痛為傷害性疼痛、肌筋膜疼痛、神經(jīng)性疼痛、疼痛性神經(jīng)病變或混合疼痛。
49.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防與疾病相關(guān)的消瘦的藥物中的用途。
50.據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中與疾病相關(guān)的消瘦為HIV、AIDS、癌癥、末期腎病、腎衰竭、慢性心臟病、阻塞性肺病、結(jié)核、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎性疾病或慢性傳染病。
51.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防與石棉相關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
52.據(jù)權(quán)利要求50所述的用途，其中與石棉相關(guān)的癥狀為惡性間皮瘤、石棉沉滯癥、惡性胸腔積液、良性胸腔積液、胸膜斑、胸膜鈣化、彌散性胸膜增厚、圓形肺不張或支氣管癌。
53.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防肺動脈高血壓的藥物中的用途。
54.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷/損害的藥物中的用途。
55.據(jù)權(quán)利要求54所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷/損害為原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、局灶性腦損傷、彌散性軸突損傷、頭部損傷、腦震蕩、腦震蕩后綜合征、大腦挫傷和裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷后癲癇、慢性植物狀態(tài)、完全的SC1、不完全的SC1、急性SC1、亞急性SC1、慢性SC1、中央脊髓綜合征、Brown-Sequard綜合征、脊髓前角綜合征、錐狀脊髓綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)性休克、脊髓休克、意識變化、頭痛、反胃、嘔吐、記憶喪失、頭暈、復(fù)視、視力下降、情緒不穩(wěn)、睡眠障礙、易怒、精力不集中、神經(jīng)過敏、行為障礙、認(rèn)知障礙或癲癇發(fā)作。
56.于治療或預(yù)防心血管疾病或腎病的支架(stent),該支架含有有效量的如權(quán)利要求I所述的化合物。
57.據(jù)權(quán)利要求 56所述的支架，其中該支架為支架移植物(Stent-graft)。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有下述結(jié)構(gòu)(I)的氨基嘌呤化合物其中定義了R1、R2和R3；本發(fā)明還公開了含有有效量的氨基嘌呤化合物的組合物；以及包括給所需的病人服用有效量的氨基嘌呤化合物進行治療或預(yù)防癌癥、心血管疾病、腎病、自體免疫性疾病、炎性疾病、黃斑變性、缺血再灌注損傷、疼痛及相關(guān)綜合征、與疾病相關(guān)的消瘦、與石棉相關(guān)的疾病、肺動脈高血壓或可通過抑制JNK途徑治療或預(yù)防的病癥的方法。
文檔編號A61P1/08GK103087066SQ201210551660
公開日2013年5月8日 申請日期2006年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月13日
發(fā)明者羅納德·艾爾伯斯, 萊蒂西亞·阿亞拉, 史蒂文·S·克萊林, 瑪麗亞·M·德爾加多·米堤若斯, 羅伯特·希爾格拉夫, 賽伊·海德格, 凱文·休斯, 亞當(dāng)·考伊斯, 薇羅尼卡·普朗特維-克拉尼斯基, 梅格·麥卡里克, 利薩·納多爾尼, 摩爾西·帕蘭克, 基蘭·薩哈斯亞布赫, 約翰·塞派澤, 佐藤喜孝, 瑪麗亞·斯洛斯, 伊莉斯·薩德貝克, 喬納森·賴特, 安德魯·G·科爾, 伊恩·亨德森 申請人:西格諾藥品有限公司, 法馬科皮亞公司