專利名稱：2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽或其水合物的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及副作用少、具有優(yōu)異的免疫抑制作用的2-氨基2- [2- [4- (3-芐氧基苯 硫基)-2_氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽(以下簡稱為“化合物I”)的制備方法及其 新型的制備中間體。
背景技術(shù)：
[化1] 上述化合物I是具有優(yōu)異的免疫抑制作用、具有取代二芳硫結(jié)構(gòu)的2-氨基-1， 3-丙二醇衍生物，已知在各種病態(tài)(慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎、變形性膝關(guān)節(jié)炎、全身性 紅斑狼瘡等自身免疫疾病，炎癥性腸病等慢性炎癥性疾病以及哮喘、皮膚炎等變應(yīng)性疾病 等)的治療等醫(yī)藥用途中有用(專利文獻1中實施例46的化合物)。對于化合物I的制備 方法，在專利文獻1國際公開小冊子中有具體記載。但是，專利文獻1所示的制備方法難以 以工業(yè)化規(guī)模實施，在制備的操作性、純化效率以及收率等方面需要進一步的改善，必須發(fā) 明適合實際生產(chǎn)的制備方法。專利文獻1 :W003/029205小冊子

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題為了工業(yè)化生產(chǎn)高品質(zhì)的化合物I作為藥物，除了要開發(fā)適合實際生產(chǎn)水平的新 型制備中間體之外，還必須解決減少柱層析純化步驟、改善制備步驟的操作性或收率、提高 純度或減少有害溶劑等課題。解決課題的方法本發(fā)明人等為解決上述課題進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過將新型化合物 3- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯、1-芐氧基-3- [3-氯-4- (3-硝基丙基)苯硫基]苯以及2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇用 作制備中間體，可以以簡便的操作制備適合實際生產(chǎn)水平的化合物I，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及1)2-氨基-2- [2- [4- (3_芐氧基苯硫基)_2_氯苯基]乙基]_1，3_丙二醇鹽酸鹽或 其水合物的制備方法，其特征在于在溶劑中、在堿存在下，使4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯 苯甲醛與二乙基膦?；宜嵋阴シ磻?yīng)，制成3-[4-(3_芐氧基苯硫基)-2_氯苯基]丙烯酸 乙酯，將所得的3-[4-(3_芐氧基苯硫基)-2_氯苯基]丙烯酸乙酯還原，進行甲磺?；?， 然后進行碘化，接著進行硝基化，制成1-芐氧基-3_[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基] 苯，使用甲醛，將所得的1-芐氧基-3_[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯進行羥甲基 化，制成2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇，將所得 2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇還原。2)2-氨基-2-[2-[4-(3_芐氧基苯硫基)-2_氯苯基]乙基]_1，3丙二醇鹽酸 鹽或其水合物的制備中間體，其特征在于該制備中間體是新型的3-[4-(3_芐氧基苯硫 基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯或其水合物。3)2-氨基-2-[2-[4-(3_芐氧基苯硫基)_2_氯苯基]乙基]_1，3_丙二 醇鹽酸鹽或其水合物的制備中間體，其特征在于該制備中間體是新型的1-芐氧 基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯或其水合物。4) 2-氨基-2- [2- [4- (3_芐氧基苯硫基)_2_氯苯基]乙基]_1，3_丙二醇鹽酸鹽 或其水合物的制備中間體，其特征在于該制備中間體是新型的2-[2-[4-(3_芐氧基苯硫 基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇或其水合物。發(fā)明效果本發(fā)明的原料化合物3-[4-(3_芐氧基苯硫基)-2_氯苯基]丙烯酸乙酯、1-芐 氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯、2-[2-[4-(3_芐氧基苯硫基)-2_氯苯 基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇或其水合物均是未具體公開的新型化合物，且其有用 性尚未為人所知。使用這些3-[4-(3_芐氧基苯硫基)-2_氯苯基]丙烯酸乙酯、1-芐氧 基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯、2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙 基]-2-硝基-1，3-丙二醇作為制備中間體，可以改善適合實際生產(chǎn)水平的穩(wěn)定的收率，實 現(xiàn)簡便的純化等，從而可提供化合物I的工業(yè)化制備方法。實施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明是化合物I的工業(yè)化方案的制備方法(參照方案I)，其特征在于使用三 氯化鉍和硼氫化鈉還原3-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯，再使用硼氫化 鉀和氯化鋰進行還原，使甲磺酰氯與所得的醇衍生物作用，進行甲磺?；?，然后將其通過碘 化鈉進行碘化，再使用亞硝酸鈉制成1-芐氧基-3_[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯。 在堿存在下。使甲醛與其反應(yīng)，制成2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯丙基]乙基]-2-硝 基-1，3-丙二醇，再使用氫氧化鈀_碳進行還原。[化2] (方案I)本發(fā)明的新型原料化合物3-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯(3)、 1-芐氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯(8)、2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯 苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇(9)或它們的水合物如下獲得。S卩，在二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等有機溶劑中，在碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、 碳酸鈉等堿存在下，將4-(3_芐氧基苯硫基)-2_氯苯甲醛(1)和二乙基膦?；宜嵋阴?br> (2)加熱至50 80°C，攪拌3 8小時，然后用冰水冷卻反應(yīng)混合物，在攪拌下加入水，過濾 析出的晶體，用2-丙醇-水洗滌，得到3-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯
(3)的粗結(jié)晶。將粗結(jié)晶溶解于乙酸乙酯中，進行水洗，減壓濃縮有機層，得到淡黃色油狀 物。加入丙酮，冷卻攪拌下加入水(根據(jù)需要添加晶種)，使其結(jié)晶。再加入水，冷卻攪拌，然 后過濾晶體，用丙酮水洗滌，在40°C以下進行干燥，可得到3-[4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯 苯基]丙烯酸乙酯(3)或其水合物。接著將3-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯(3)溶解于四氫呋喃、 甲醇或乙醇等醇或者它們的混合溶劑中，在30 40°C攪拌下加入三氯化鉍和硼氫化鈉，再 加入三氯化鉍和硼氫化鈉，使還原終止，然后進行處理，得到淡黃色油狀物。將其溶解于四 氫呋喃等有機溶劑中，在25°C以下的溫度下加入硼氫化鉀、氯化鋰、再加入甲醇、乙醇等醇， 在30 50°C的溫度下攪拌1 3小時，然后進行處理。將所得微黃色油狀物溶解于乙酸 乙酯等有機溶劑中，在三乙胺、吡啶等堿存在下、在20°C以下的溫度下加入甲磺酰氯，攪拌1 3小時，然后進行處理，得到淡黃色油狀物。將其溶解于乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等混合 溶劑中，在攪拌下加入碘化鈉，在50 80°C的溫度下加熱攪拌3 5小時，然后處理，得到 黃色油狀物。將該油狀物溶解于二甲基甲酰胺等有機溶劑中，在攪拌下加入間苯三酚、亞硝 酸鈉，在20 35°C下攪拌4 6小時。向反應(yīng)液中加入硫代硫酸鈉五水合物等食鹽水溶 液，進行處理、純化，可得到為淡黃色油狀物的1-芐氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫 基]苯⑶或其水合物。將1-芐氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯(8)溶解于乙腈、四氫呋喃 等有機溶劑，在冰冷卻下加入甲醛液體，在1，8- 二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0]十一碳-7-烯、1，5- 二 氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]酮-5-烯、二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷、三烷胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿 的存在下，在反應(yīng)溫度0 60°C、反應(yīng)時間1 3小時下進行反應(yīng)，然后進行處理，可得到 2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇(9)或其水合物。在乙醇等有機溶劑中、氫氧化鈀_碳等催化劑存在下、反應(yīng)溫度室溫 60°C、氫壓 常壓 507kPa下還原2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙 二醇(9)，制成2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]_1，3-丙二醇，接 著將2-氨基-2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解于乙醇、 2-丙醇、乙酸乙酯等有機溶劑或其混合溶劑中，通過與鹽酸作用，以簡便的操作即可以獲得 收率良好且高純度的化合物I的原藥(2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2氯苯基] 乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽)。這里，用作起始原料的4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛(1)可以通過硫代氨基 甲酸二甲酯法(J. Org. Chem.，31，3980 (1966))將市售的3-芐氧基苯酚(10)制成苯硫酚衍 生物，與市售的2-氯-4-氟苯甲醛反應(yīng)，從而容易地獲得(參照方案II)。[化3] (方案II)
由以上的本發(fā)明，可提供化合物I的優(yōu)異的工業(yè)化生產(chǎn)方法。下面通過具體例子說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些例子的限定。[參考例1]0-(3_芐氧,某)苯某硫代t[某甲酸二甲酯(11)在水冷攪拌下，向83. 0g(415mmol)3-芐氧基苯酚(10)的415mL脫水二甲基亞砜(DMSO)溶液中緩慢加入19. 9g(498mmOl)60%氫化鈉，攪拌30分鐘。接著，在水冷攪拌下緩 慢加入61. 5g(498mmol) 二甲基硫代氨基甲酰氯，在室溫下攪拌1. 5小時。將反應(yīng)液緩慢地 注入到2L冰水中，用1. 5L和500mL乙酸乙酯萃取兩次，合并有機層，用2L水和IL 28%食 鹽水依次洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將殘余物進行硅膠柱層析(硅膠 60，3L，己烷乙酸乙酯=10 1 — 5 1)，得到107g(90% )為淡黃色油狀物的0-(3_芐 氧基)苯基硫代氨基甲酸二甲酯(2)。^OMHz1H-WR (CDCl3) δ ；3. 32 (3Η, s)，3. 45 (3H, s)，5. 04 (2H,s) ,6. 68-6. 73 (2H, m),6. 86-6. 89 (1H, m)，7. 25-7. 44 (6H, m) ·EI-MS m/z ；287 (M+).[參考例2]S-(3_芐氧,某)苯某硫代M某甲酸二甲酯(12)在減壓下(4.53kPa)、在內(nèi)部溫度 270 285°C下，將 100g(348mmol)0-(3-芐氧 基)苯基硫代氨基甲酸二甲酯(11)攪拌1小時。在室溫下放置冷卻，然后在內(nèi)部溫度50°c 下加入200mL 二異丙醚，在室溫下攪拌，使其結(jié)晶，再加入IOOmL 二異丙醚，然后在冰水冷 卻下攪拌1小時，濾取析出的晶體，用50mL用冰水冷卻的二異丙醚洗滌，然后減壓干燥3小 時，得到79. 3g(79%)為白色粉末晶體的S-(3-芐氧基)苯基硫代氨基甲酸二甲酯(3)。熔點68 69 °CAooMHz1H-WR (CDCl3) δ ；3. 04 (3Η, br s)，3. 09 (3H, br s)，5. 05 (2H, s)，6. 99-7. 16 (3H, m)，7. 27-7. 44 (6H, m) ·EI-MS m/z ；287 (M+).[參考例3]3-芐氧基苯硫醇(13)向40.(^(139匪01)5-(3-芐氧基)苯基硫代氨基甲酸二甲酯(12)中加入160mL 2-丙醇、22. 2g(556mmol)氫氧化鈉和80mL純凈水，在氬氣氛下加熱回流6小時。然后在冰 水冷卻攪拌下滴加120mL 6mol/L鹽酸，加入300mL純凈水，濾取析出的晶體。用300mL 20% 2_丙醇水洗滌，然后在室溫下風(fēng)干兩天，得到30. lg(100% )為淡黃色粉末晶體的3-芐氧 基苯硫醇⑷。熔點49 50°CAoomhz1H-WR(CI6-Dmso) δ ；5. 06 (2Η, s)，5. 41 (1H, s)，6. 74-6. 97 (3H, m)，7. 14 (1H, t, J = 7. 8Hz)，7. 30-7. 44 (5H, m) ·EI-MS m/z ；216 (M+).[參考例4]4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛(1)在攪拌下向350mL 二甲基甲酰胺(DMF)中加入75. Og (347mmol) 3-芐氧基 苯硫醇(13)和55. Og (347mmol) 2-氯-4-氟苯甲醛，使其溶解，在30°C的水浴上加入 62. 3g(451mmol)碳酸鉀和25mL 二甲基甲酰胺。接著在內(nèi)部溫度40 42°C下攪拌30分 鐘，然后加入125mL自來水，用冰水冷卻，滴加625mL自來水，使其晶析。攪拌30分鐘后濾 取析出的晶體，用188mL 10% 2-丙醇水洗滌，然后將濕潤的晶體溶解于750mL乙酸乙酯，用(375mLX2次)自來水洗滌。減壓濃縮有機層，向殘余物中加入900mL丙酮，使其溶解，在內(nèi) 部溫度23°C下少量多次滴加386mL純凈水。攪拌30分鐘，然后濾取析出的晶體，用400mL 50%丙酮水洗滌，然后風(fēng)干過夜。在45°C下送風(fēng)干燥1小時，得到115g(94%)為無色棱晶 的4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛(1)。熔點58 59 °C^OMHz1H-WR (CDCl3) δ ；5. 07 (2Η, s)，7. 04-7. 14 (5H, m)，7. 31-7. 43 (6H, m)，7. 75 (1H, d, J = 8. 3Hz)，10. 35 (1H, d, J = 0. 7Hz) ·EI-MS m/z ；354 (M+) ·實施例13-「4-(3-芐氧,某苯硫某)-2-氯,苯某1丙烯酸乙酯(3)向518mL 二甲基甲酰胺(DMF)中力卩入115g(325mmol)4-(3-芐氧基苯硫 基)-2_氯苯甲醛(1)和94.6g(422mmol) 二乙基膦?；宜嵋阴?2)，攪拌下溶解。加入 58. 3g(422mmol)碳酸鉀，在內(nèi)部溫度70 73°C下攪拌5. 5小時。在水冷卻攪拌下、在內(nèi)部溫度40°C下加入95mL自來水，進行冷卻攪拌，在內(nèi)部溫 度10°C下加入5mL水和晶種進行晶析確認。接著緩慢滴加936mL自來水，在內(nèi)部溫度3 10°C下攪拌30分鐘。濾取析出的固體，用518mL 10% 2-丙醇水洗滌，得到濕潤粗結(jié)晶。將 濕潤粗結(jié)晶溶解于806mL乙酸乙酯，用403mL水洗滌兩次。減壓濃縮有機層，在外部溫度50°C下進行30分鐘減壓干燥，得到淡黃色油狀物。 將淡黃色油狀物溶解于69ImL丙酮中，冷卻攪拌下、在內(nèi)部溫度5 10°C下加入95mL純凈 水和晶種，進行晶析，冷卻攪拌5分鐘。接著滴加366mL純凈水，在內(nèi)部溫度5 10°C下攪 拌30分鐘。濾取析出的固體，用461mL 40%丙酮水(內(nèi)部溫度4°C )洗滌。進行50分鐘通氣 干燥，在室溫下風(fēng)干。接著在38°C進行8小時的送風(fēng)干燥，得到136g(320mmol、收率98%) 微黃色顆粒狀晶體(3)。mp 45 47°C (熱板法)EI-MS m/z 424 (M+).1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ :1· 34 (3Η、t、J = 7. 1Ηζ)、4· 27 (2Η、q、J = 7· 1Hz)、 5. 05(2H、s)、6. 38(lH、d、J = 16. 1Hz)、6. 92-7. ll(4H、m)、7. 23-7. 49(8H、m)、8. 02(lH、d、J =15. 9Hz).實施例21-芐氧基-3-「3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基1苯(8)向135g(318mmol)3-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2_氯苯基]丙烯酸乙酯(3)中加 入405mL四氫呋喃(THF)和405mL乙醇，進行溶解，在內(nèi)部溫度35 °C下進行攪拌，加入 25. Og(79. 4mmol)三氯化鉍，接著緩慢加入15. 0g(397mmol)硼氫化鈉，冷卻攪拌。再緩慢加 入15. 0g(397mmol)硼氫化鈉，冷卻攪拌。在內(nèi)部溫度40°C下加入5. 01g(15. 9mmol)三氯化 鉍，加入6. 01g(159mmol)硼氫化鈉，在內(nèi)部溫度40 46°C下攪拌55分鐘。將反應(yīng)液冷卻攪拌，在內(nèi)部溫度10°C下加入41mL丙酮，攪拌5分鐘，接著加入 8IOmL lmol/L鹽酸(pH 1)。接著加入675mL乙酸乙酯攪拌30分鐘。濾取反應(yīng)液的黑色固體，用135mL乙酸乙酯洗滌。分取有機層，將有機層依次用405mL 0. lmol/L鹽酸、405mL 5%碳酸氫鈉水溶液和405mL 28%食鹽水洗滌。減壓濃縮有機層，在外部溫度50°C下減壓干燥30分鐘，得到132g(相當于 318mmol)為淡黃色油狀物的3_[4_(3_芐氧基苯硫基)_2_氯苯基]丙酸乙酯(4)。所 得⑷無需純化，溶解于949mL四氫呋喃(THF)，在攪拌下、在內(nèi)部溫度20°C下加入 22. 3g(413mmol)硼氫化鉀，接著加入17. 5g(413mmol)氯化鋰，攪拌20分鐘。接著加入47. 5mL乙醇，在內(nèi)部溫度30 33°C下攪拌1小時，在內(nèi)部溫度44 45°C下攪拌40分鐘，再加入23. 7mL乙醇，在內(nèi)部溫度43 45°C下攪拌30分鐘，終止反應(yīng)。 在冷卻攪拌下向反應(yīng)液中加入71. 2mL丙酮，接著加入475mL水，冷卻攪拌1小時。在內(nèi)部 溫度26°CTWA217mL(434mm0l)2m0l/L鹽酸，接著加入475mL乙酸乙酯，進行攪拌。分取有機層，將有機層用475mL 5 %碳酸氫鈉水溶液和475mL28 %食鹽水依次洗 滌。減壓濃縮有機層，在外部溫度50°C下減壓干燥1小時，得到124g(相當于318mmol)為 微黃色油狀物的3-[4-(3_芐氧基苯硫基)-2_氯苯基]丙醇(5)。所得(5)無需純化，溶解于1.22L乙酸乙酯，加入64. 3g(635mmol)三乙胺， 在冰冷卻攪拌下，在內(nèi)部溫度6 15°C下緩慢滴加54.6g(477mmol)甲磺酰氯，在內(nèi) 部溫度5 15°C下攪拌1小時。向反應(yīng)液中加入1.22L自來水，攪拌20分鐘，加入 26. 3mL(158mmol)6mol/L 鹽酸，分取有機層。將有機層按照1.22L 2%硫酸鈉水溶液和612mL 30 %硫酸鈉水溶液的順序依 次洗滌。接著減壓濃縮有機層，在外部溫度50°C下減壓干燥1小時，得到150g(相當于 318mmol)為淡黃色油狀物的甲磺酸3-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙酯(6)。所得 (6)無需純化，溶解于441mL乙酸乙酯和441mL DMF中，在攪拌下加入61. 9g (413mmol)碘化 鈉，在內(nèi)部溫度62 65°C下攪拌3小時。冷卻攪拌下、在內(nèi)部溫度30°C下加入1.32L 8% 硫酸鈉水溶液和882mL乙酸乙酯，分取有機層。向有機層中加入1. 32L 8%硫酸鈉水溶液和7. 35g硫代硫酸鈉五水合物的溶液進 行洗滌，接著用662mL 30%硫酸鈉水溶液洗滌有機層，分取有機層。將有機層減壓濃縮，在 外部溫度50°C下減壓干燥1小時。得到160g(相當于318mmol)為黃色油狀物的1_芐氧 基-3-[3-氯-4-(3-碘丙基)苯硫基]苯(7)。所得(7)無需純化，溶解于472mL DMF中， 在攪拌下加入12. 9g(79. 4mmol)間苯三酚二水合物，接著加入28. 5g(413mol)亞硝酸鈉，在 內(nèi)部溫度29 32°C下攪拌4小時。冷卻攪拌后，向反應(yīng)液中加入78. 9g(318mmol)硫代硫酸鈉五水合物和2. 36L 5% 食鹽水的溶液以及1. 57L乙酸乙酯，進行萃取，分取有機層。將有機層用1. 57L 5%食鹽水 洗滌，接著用1. 57L 5%碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用786mL 28%食鹽水洗滌。減壓濃縮有 機層，在外部溫度50°C下減壓干燥15分鐘。向所得殘余油狀物中加入157mL甲苯進行溶 解，減壓濃縮。再加入157mL甲苯進行減壓濃縮，在外部溫度50°C下減壓干燥30分鐘，得到134g 褐色油狀物。將其溶解于236mL甲苯中，進行硅膠柱層析(393g硅膠)，用甲苯洗脫，將目標 組份合并減壓濃縮，在外部溫度50°C下減壓干燥15分鐘。向殘余油狀物中加入157mL乙酸 乙酯，溶解、減壓濃縮。再加入157mL乙酸乙酯，再次減壓濃縮，在外部溫度50°C下減壓干燥 30分鐘，得到72. 4g (175_ο1、收率55 % )為淡黃色油狀物的1_芐氧基_3_ [3-氯-4- (3-硝 基丙基)苯硫基]苯(8)。
EI-MS m/z :413 (M+).1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ :2· 32 (2H、quint.、J = 7. 1Hz)、2· 81 (2H、t、J = 7. 3Hz)、 4. 40(2H、t、J = 7. 1Ηζ)、5· 03 (2H、s)、6. 89-6. 98(3H、m)、7. 11-7. 41 (9H、m).實施例32-「2- Γ4- (3-芐氧基苯硫基)_2_氯苯基1乙基1 _2_硝基, 3~丙二醇(9)將72.38(17511111101)1-芐氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯(8)溶解于 217mL乙腈中，冷卻攪拌下加入14. 5mL(179mmol) 37%甲醛溶液，接著在內(nèi)部溫度0 8°C下 緩慢滴加2.66g(17. 5mmol)l，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] i^一碳_7_烯(DBU)，攪拌10分鐘。 再在內(nèi)部溫度10°C以下加入14. 6mL(180mmol) 37 %甲醛溶液，在內(nèi)部溫度2 3°C下攪拌
1.5小時。在內(nèi)部溫度3°C下向反應(yīng)溶液中加入17. 5mL lmol/L鹽酸(pH3 4)，攪拌15分 鐘，然后將反應(yīng)溶液減壓濃縮。將殘余油狀物溶解于217mL乙醇和108mL 2mol/L鹽酸中， 在內(nèi)部溫度45°C下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，向殘余油狀物中加入723mL乙酸乙酯和 36 ImL 2%食鹽水進行萃取，分取有機層。將有機層用361mL 5%碳酸氫鈉水溶液和361mL 2%食鹽水依次洗滌，減壓濃縮 有機層。再在外部溫度50°C下減壓干燥15分鐘，向殘余油狀物中加入72mL甲醇，減壓濃 縮。再加入72mL甲醇，減壓濃縮，然后在外部溫度50°C下減壓干燥30分鐘，得到83. 8g淡 黃色油狀物。將其溶解于723mL甲醇中，在冷卻攪拌下、內(nèi)部溫度5 10°C下加入130mL自來 水，產(chǎn)生白濁，加入晶種。確認出現(xiàn)晶析，然后攪拌約15分鐘，接著在攪拌下滴加593mL自 來水。直接冷卻攪拌，在內(nèi)部溫度5 10°C下攪拌1小時，在室溫下放置過夜。濾取析出的 固體，用145mL 50%甲醇水洗滌。在室溫下將所得濕潤晶體進行送風(fēng)干燥，接著在30°C下 送風(fēng)干燥16小時，得到80. 7g(170mmOl、收率98% )微黃色粉末晶體(9)mp 69 70°C (熱板法)FAB-MS (positive)m/z :473[M-H]+.1H-NMR (CDC13>400MHz) δ 2· 12_2· 17 (2H、m)、2· 54 (2H、t、J = 6· 8Ηζ)、
2.65-2. 69(2H、m)、4· 08(2H、dd、J = 6. 3、12. 2Ηζ)、4· 28(2H、dd、J = 7. 1,12. 5Ηζ)、5· 02 (2Η、 s)、6· 88-6. 96 (3Η、m)、7· 08-7. 41 (9Η、m) ·實施例42-氨基-2-「2-「4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基1乙基1 _1，3_丙二醇鹽酸鹽(化 合物I)將80.28(169讓01)2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]_2_硝基_1， 3_丙二醇(9)溶解于802mL乙醇中，用惰性氣體(氬氣)置換，然后加入61. 5g (換算成干 燥物為32. Ig) 20%氫氧化鈀-碳，進行氫置換。加入氫氣球，在外部溫度50°C下劇烈攪拌 24小時。用惰性氣體(氬)置換，然后在內(nèi)部溫度30°C下濾除催化劑，用401mL 90%乙醇 水洗滌。減壓濃縮濾液，在外部溫度50°C下減壓干燥15分鐘，然后加入SOmL乙腈，減壓濃 縮，再加入SOmL乙腈，減壓濃縮，然后在外部溫度50°C下減壓干燥30分鐘。向殘余物中加入401mL乙腈，在內(nèi)部溫度65 70°C下攪拌30分鐘。冷卻攪拌后再冷卻攪拌，在內(nèi)部溫度5 10°C下攪拌30分鐘，濾取析出的固體，用160mL(內(nèi)部溫度為 I0C )乙腈洗滌，然后在室溫下干燥，得到44. 9g粗結(jié)晶。向粗結(jié)晶中加入201mL乙腈，在內(nèi) 部溫度65 70°C下攪拌30分鐘，接著放置冷卻、攪拌，然后在內(nèi)部溫度3 10°C下攪拌1 小時，濾取析出的固體，用120mL(內(nèi)部溫度2V )乙腈洗滌。通氣干燥后，在50°C下進行3小時的送風(fēng)干燥，得到42. 4g白色粉末。向其中加 入170mL乙腈和170mL純凈水，加熱攪拌下溶解，放置冷卻、攪拌，在內(nèi)部溫度40 °C下開始晶 析。再冷卻攪拌，在內(nèi)部溫度3 10°C下攪拌1小時，然后濾取析出的固體，用127mL(內(nèi) 部溫度2°C ) 50%乙腈水洗滌，然后通氣干燥1小時。再在50°C下送風(fēng)干燥14小時，得到 38. 4g白色粉末晶體。向38. 2g所得白色粉末晶體中加入229mL乙醇，加熱攪拌下進行溶 解、過濾，用38mL乙醇洗滌。將濾液加熱攪拌，在內(nèi)部溫度60°C下加入15.8mL(94.8mm0l)6m0l/L鹽酸(確認 晶析)。接著加入535mL乙酸乙酯，在內(nèi)部溫度50 58°C下攪拌10分鐘。冷卻攪拌，在 內(nèi)部溫度1 10°C下攪拌1小時。濾取析出的固體，用57mL乙醇和57mL乙酸乙酯的混合 溶液洗滌，然后通氣干燥1小時，得到濕潤晶體。在60°C下送風(fēng)干燥15小時，粉碎，得到 38. 3g(79. 7mmol、收率47% )白色粉末晶體的(化合物I)。mp 158 160°C (熱板法)FAB-MS (positive)m/z :444[C24H26C1N03S+H]+.元素分析C24H26C1N03S· HCl i L· 、計算值C，60. 00 ；H, 5. 66 ；N, 2. 92實測值:C,59. 83 ；H, 5. 51 ；N, 2. 85.1H-NMR(DMS0-d6、400MHz) δ :1· 75-1. 79 (2Η、m)、2. 71-2. 75 (2Η、m)、3. 54(4H、d、 J = 5. 1Hz)、5. 08 (2H、s)、5. 42 (2H、t、J = 4. 9Hz)、6. 88-7. 00 (3H、m)、7. 23-7. 41 (9H、m)、 7. 93(3H、brs).產(chǎn)業(yè)實用性在制備有望作為具有免疫抑制作用藥物的化合物I時，通過將新型化合物 3- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯、1-芐氧基-3- [3-氯-4- (3-硝基丙基) 苯硫基]苯以及2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇用 作制備中間體，可通過簡便操作，以純度良好、穩(wěn)定的收率進行適合實際生產(chǎn)水平的制備。 由此可收率良好地提供高品質(zhì)的化合物I。本發(fā)明確立了適合工業(yè)化制備具有免疫抑制作用藥物的化合物I的方法，可以提 供高純度、高品質(zhì)的藥物。
權(quán)利要求
2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于在有機溶劑中、在鈀催化劑的存在下，利用氫將2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇進行還原，接著使所得還原產(chǎn)物與鹽酸作用。
2.權(quán)利要求1所述的2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2_氯苯基]乙基]-1， 3-丙二醇鹽酸鹽的制備方法，其中，鈀催化劑為氫氧化鈀_碳。
3.權(quán)利要求1所述的2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2_氯苯基]乙基]_1，3_丙 二醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于通過在有機溶劑中、在氫氧化鈀-碳的存在下、反應(yīng) 溫度為室溫 60°C、氫壓為常壓 507kPa下，將2-[2-[4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基] 乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇進行還原，制成2-氨基-2- [2- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯 苯基]乙基]-1，3-丙二醇，接著將2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2_氯苯基]乙 基]-1，3-丙二醇溶解于有機溶劑中，接著使其與鹽酸作用。
4.權(quán)利要求1 3中任-項所述的2-氨基-2-[2- [4- (3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基] 乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽的制備方法，其中，有機溶劑為乙醇。全文摘要
本發(fā)明提供用于工業(yè)化生產(chǎn)具有優(yōu)異的免疫抑制作用的化合物的2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽(化合物I)的制備方法。[解決方法]該2-氨基-2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽的制備方法的特征在于在溶劑中、在堿存在下，使4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛與二乙基膦?；宜嵋阴シ磻?yīng)，得到3-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯，將所得的3-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙烯酸乙酯還原，進行甲磺?；?、碘化，接著進行硝基化，制成1-芐氧基-3-[3-氯-4-(3-硝基丙基)苯硫基]苯，然后用甲醛液制成2-[2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇，將其還原。
文檔編號C07C323/32GK101880250SQ20101019752
公開日2010年11月10日 申請日期2005年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月12日
發(fā)明者小松秀孝, 小林健一, 津吹猛 申請人:杏林制藥株式會社